Hatóanyagok: Ezetimibe, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tabletta
Indikációk Miért használják az Inegy -t? Mire való?
Az INEGY hatóanyaga az ezetemib és a szimvasztatin. Az INEGY egy gyógyszer, amelyet az összes koleszterin, a „rossz” koleszterin (LDL -koleszterin) és a triglicerideknek nevezett zsíros anyagok szintjének csökkentésére használnak. Ezenkívül az INEGY növeli a „jó” koleszterin (HDL -koleszterin) szintjét.
Az INEGY kétféle módon csökkenti a koleszterinszintet. Az ezetimib hatóanyag csökkenti az emésztőrendszerben felszívódó koleszterint. A "sztatinok" osztályába tartozó szimvasztatin hatóanyag gátolja a szervezet által szintetizált koleszterin termelését.
A koleszterin a véráramban található számos zsíros anyag egyike. A teljes koleszterin főleg LDL- és HDL -koleszterinből áll.
Az LDL -koleszterint gyakran "rossz" koleszterinnek nevezik, mert felhalmozódhat az artériák falában és plakkokat képezhet. Idővel ez a lepedéklerakódás az artériák szűkületéhez vezethet. Ez a szűkület lelassíthatja vagy blokkolhatja a létfontosságú szervek, például a szív és az agy véráramlását. Ez a véráramlás elzáródása szívrohamot vagy stroke -ot okozhat.
A HDL -koleszterint gyakran "jó" koleszterinnek nevezik, mert segít megelőzni a rossz koleszterin felhalmozódását az artériákban és véd a szívbetegségekkel szemben.
A trigliceridek egy másik vérzsírforma, amely növelheti a szívbetegségek kockázatát.
Az INEGY -t olyan betegeknél alkalmazzák, akik önmagukkal étrenddel nem tudják szabályozni koleszterinszintjüket. A gyógyszer szedése alatt továbbra is követnie kell a diétát a koleszterinszint csökkentésére
. Az INEGY-t étrend-kiegészítőként alkalmazzák a koleszterinszint csökkentésére, ha:
- emelkedett vér koleszterinszint (primer hiperkoleszterinémia) [családi és nem családi heterozigóta] vagy emelkedett vérzsírszint (vegyes hiperlipidémia):
- akiket csak egy sztatin nem tud jól kontrollálni;
- amelyre sztatint és ezetimibet külön tablettaként szedett;
- örökletes betegség (homozigóta családi hiperkoleszterinémia), amely növeli a vér koleszterinszintjét. Lehetséges, hogy más kezelésekkel is kezelik.
Az INEGY nem segít a fogyásban.
Ellenjavallatok Amikor az Inegy -t nem szabad használni
Ne szedje az INEGY -t, ha:
- - ha allergiás (túlérzékeny) az ezetimibre, a szimvasztatinra vagy a gyógyszer (6. pont: A csomagolás tartalma és egyéb információk) egyéb összetevőjére.
- jelenleg májproblémái vannak
- terhes vagy szoptat
- ha az alábbi hatóanyagok közül egyet vagy többet tartalmazó gyógyszert szed:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használják)
-eritromicin, klaritromicin vagy telitromicin (fertőzések kezelésére használják)
- HIV proteáz inhibitorok, például indinavir, nelfinavir, ritonavir és sakvinavir (a HIV proteáz inhibitorokat HIV fertőzések kezelésére használják)
- boceprevir vagy telaprevir (hepatitisz C vírusfertőzések kezelésére használják)
- nefazodon (depresszió kezelésére használják)
- kobicisztát
- gemfibrozil (a koleszterinszint csökkentésére használják)
- ciklosporin (gyakran szervátültetett betegeknél alkalmazzák)
- danazol (az ember által termelt hormon, amelyet az endometriózis kezelésére használnak. Ez az állapot, amikor a méhnyálkahártya a méhen kívül nő).
- ha fuzidinsav nevű gyógyszert szed (vagy az elmúlt 7 napban szedett vagy kapott) (bakteriális fertőzés kezelésére használják).
Ne vegyen be több mint 10 mg / 40 mg INEGY -t, ha lomitapidot szed (súlyos és ritka genetikai koleszterin állapot kezelésére használják).
Kérje orvosa tanácsát, ha nem biztos abban, hogy az Ön által használt gyógyszer a fent felsoroltak közé tartozik -e.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Inegy szedése előtt?
Mondja el orvosának:
- minden egészségügyi állapota, beleértve az allergiát is.
- ha nagy mennyiségű alkoholt fogyaszt, vagy ha valaha májbetegsége volt. Ebben az esetben előfordulhat, hogy az INEGY nem megfelelő az Ön számára.
- ha műtétre van szüksége. Előfordulhat, hogy rövid időre abba kell hagynia az INEGY szedését.
- ha ázsiai, mivel más adag is megfelelő lehet az Ön számára.
Orvosának vérvizsgálatot kell végeznie az INEGY szedése előtt, és ha májproblémái vannak az INEGY szedése alatt. Ez az elemzés azért történik, hogy megtudja, a máj megfelelően működik -e.
Orvosa vérvizsgálatokat is rendelhet a májfunkció ellenőrzésére az INEGY -kezelés megkezdése után.
Amíg ezzel a gyógyszerrel kezelik, kezelőorvosa gondosan ellenőrizni fogja, hogy nincs -e cukorbetegsége, vagy nem áll fenn a cukorbetegség kialakulásának veszélye.Fennáll a cukorbetegség kialakulásának kockázata, ha magas a vércukorszintje és a zsírszintje, túlsúlyos és magas a vérnyomása.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha súlyos tüdőbetegsége van.
Kerülni kell az INEGY együtt adását fibrátokkal (bizonyos típusú koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek), mivel az INEGY fibrátokkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták.
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha izomfájdalmai, izomérzékenysége és izomgyengesége ismeretlen okok miatt jelentkezik, mivel az izomproblémák ritkán súlyosak lehetnek, és izomszöveti sérüléshez vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat, és nagyon ritkán halnak meg.
Az izomsérülés kockázata nagyobb az INEGY nagyobb dózisa esetén, különösen a 10 mg / 80 mg -os adag esetén. Az izomsérülés kockázata is nagyobb egyes betegeknél. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyike érvényes Önre:
- veseproblémái vannak
- pajzsmirigy -problémái vannak
- 65 éves vagy idősebb
- nő
- -valaha is izomproblémái voltak a „sztatinoknak” nevezett koleszterincsökkentő gyógyszerek (például szimvasztatin, atorvasztatin és rozuvasztatin) vagy fibrátok (például gemfibrozil és bezafibrát) szedése közben
- Ön vagy közvetlen családja örökletes izombetegségben szenved.
Ezenkívül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha állandó izomgyengesége van. További vizsgálatokra és gyógyszerekre lehet szükség ennek az állapotnak a diagnosztizálásához és kezeléséhez.
Gyermekek és serdülők
Az INEGY alkalmazása 10 év alatti gyermekeknél nem javasolt.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek változtathatják meg az Inegy hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről az alábbi hatóanyagok bármelyikével együtt. Az INEGY együttes alkalmazása az alábbi gyógyszerek bármelyikével növelheti az izomproblémák kockázatát (néhányat már említettünk a "Ne szedje az INEGY -t" részben):
- ciklosporin (gyakran szervátültetett betegeknél alkalmazzák)
- danazol (egy mesterséges hormon, amelyet az endometriózis kezelésére használnak, olyan állapot, amelyben a méhnyálkahártya a méhen kívül nő)
- - hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek, például itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használják)
- fibrátok hatóanyagokkal, például gemfibrozil és bezafibrát (koleszterinszint csökkentésére használják)
- eritromicin, klaritromicin, telitromicin vagy fuzidinsav (bakteriális fertőzések kezelésére használják). Ne szedje a fuzidinsavat a gyógyszer alkalmazása közben. Lásd még e betegtájékoztató 4. bekezdését.
- HIV proteáz inhibitorok, például indinavir, nelfinavir, ritonavir és sakvinavir (AIDS kezelésére használják)
- boceprevir vagy telaprevir (hepatitisz C vírusfertőzések kezelésére használják)
- nefazodon (depresszió kezelésére használják)
- kobicisztát hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek
- amiodaron (szabálytalan szívverés kezelésére használják)
- verapamil, diltiazem vagy amlodipin (magas vérnyomás, szívbetegséggel vagy más szívbetegséggel kapcsolatos mellkasi fájdalom kezelésére használják)
- lomitapid (súlyos és ritka genetikai koleszterin állapot kezelésére alkalmazzák)
- nagy dózisok (napi 1 g vagy több) niacin vagy nikotinsav (koleszterinszint csökkentésére is használják)
- kolhicin (köszvény kezelésére használják).
A fent felsorolt gyógyszereken kívül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Különösen tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyikét szedi:
- olyan gyógyszerek, amelyek hatóanyaggal megakadályozzák a vérrögképződést, például warfarin, fluindion, fenprokumon vagy acenokumarol (antikoagulánsok)
- kolesztiramin (koleszterinszint csökkentésére is használják), mivel befolyásolja az INEGY hatását
- fenofibrát (koleszterinszint csökkentésére is használják)
- rifampicin (tuberkulózis kezelésére alkalmazzák).
Azt is el kell mondania minden orvosnak, aki új gyógyszert ír fel, hogy Ön INEGY -t szed.
Az INEGY egyidejű bevétele étellel és itallal
A grapefruitlé egy vagy több olyan anyagot tartalmaz, amelyek megváltoztatják egyes gyógyszerek, köztük az INEGY anyagcseréjét. Kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását, mivel növelheti az izomproblémák kockázatát.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ne használja az INEGY -t, ha terhes, teherbe kíván esni vagy terhességre gyanakszik. Ha teherbe esik az INEGY szedése alatt, azonnal hagyja abba a szedését, és forduljon orvosához. Az INEGY nem alkalmazható szoptatás alatt, mivel nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik -e az anyatejbe.
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától vagy gyógyszerészétől.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az INEGY várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal szem előtt kell tartani, hogy egyesek szédülést éreztek az INEGY bevétele után.
Az INEGY laktózt tartalmaz
Az INEGY tabletta cukrot, laktózt tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás és az alkalmazás módja Az Inegy használata: Adagolás
Kezelőorvosa az Ön jelenlegi kezelése és kockázati profilja alapján határozza meg, hogy melyik tablettaszilárdság az Önnek megfelelő.
A tabletták nem törtek, és nem szabad felosztani.
Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez
- Mielőtt elkezdené szedni az INEGY -t, már követnie kell egy étrendet a koleszterinszint csökkentésére.
- Az INEGY -kezelés alatt továbbra is követnie kell ezt az étrendet a koleszterinszint csökkentése érdekében.
Felnőttek: az adag 1 INEGY tabletta orálisan naponta egyszer.
Alkalmazása serdülőknél (10-17 éves korban): Az adag 1 INEGY tabletta orálisan naponta egyszer (a napi egyszeri 10 mg / 40 mg -os maximális dózist nem szabad túllépni). Az INEGY 10 mg / 80 mg -os dózisa csak nagyon magas koleszterinszintű és magas szívbetegség -kockázatú felnőtt betegeknek ajánlott, akik a legalacsonyabb dózisokkal nem érték el az ideális koleszterinszintet.
Vegye be az INEGY -t este. Beveheti étellel vagy anélkül.
Ha kezelőorvosa az INEGY-t más koleszterincsökkentő gyógyszerrel írta fel, amely kolesztiramin hatóanyagot vagy bármely más epesav-megkötő szert tartalmaz, akkor az INEGY-t legalább 2 órával az epesav-megkötő szer bevétele előtt vagy után 4 órával kell bevennie.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Inegy -t vett be?
Ha az előírtnál több INEGY -t vett be:
- forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Ha elfelejtette bevenni az INEGY -t:
- ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására, csak vegye be a szokásos INEGY adagját másnap a szokásos időben.
Ha idő előtt abbahagyja az INEGY szedését:
- beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, mert koleszterinszintje ismét emelkedhet.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek az Inegy mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, az INEGY is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek (lásd Mit kell tudnia az INEGY szedése előtt).
A következő gyakori mellékhatásokat jelentették (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- izomfájdalom
- a máj (transzamináz) és / vagy az izom (CK) működésének vér laboratóriumi vizsgálati értékeinek emelkedése
A következő nem gyakori mellékhatásokat jelentették (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- a májfunkcióval kapcsolatos vérvizsgálati értékek emelkedése; a vér húgysavértékének emelkedése; a vér alvadásához szükséges idő megnövekedése; fehérje jelenléte a vizeletben; csökkent testtömeg
- szédülés fejfájás; bizsergető érzés
- hasi fájdalom; emésztési zavar; puffadás; hányinger; Visszahúzódott; haspuffadás; hasmenés; száraz száj; hasfájás
- kiütés; viszket; csalánkiütés
- ízületi fájdalom; izomfájdalom; érzékenység; gyengeség vagy görcsök; nyaki fájdalom; fájdalom a karokban vagy a lábakban; hátfájás
- szokatlan fáradtság vagy gyengeség; fáradtságérzés; mellkasi fájdalom; duzzanat, különösen a kézben és a lábban
- alvászavar; elalvási nehézség
Ezenkívül a következő mellékhatásokat jelentették az INEGY -t vagy az ezetimib vagy szimvasztatin hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek szedése során:
- alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység); a vérsejtek számának csökkenése, ami zúzódást / vérzést okozhat (trombocitopénia)
- a karok és a lábak érzékenységének vagy gyengeségének elvesztése; gyenge memória; emlékezet kiesés; zavar
- légzési problémák, beleértve a tartós köhögést és / vagy légszomjat vagy lázat
- székrekedés
- hasnyálmirigy -gyulladás, gyakran súlyos hasi fájdalommal
- májgyulladás a következő tünetekkel: a bőr és a szemek sárgulása; viszket; sötét színű vizelet vagy világos széklet; fáradtság vagy gyengeség érzése; étvágytalanság; májelégtelenség; epehólyag -kövek vagy epehólyag -gyulladás (ami hasi fájdalmat, hányingert és hányást okozhat)
- hajhullás; emelkedett vörös kiütés, néha célalakú elváltozásokkal (erythema multiforme)
- túlérzékenységi reakció, amely az alábbi jellemzők közül néhányat tartalmaz: túlérzékenység (allergiás reakciók, beleértve az arc, az ajkak, a nyelv és / vagy a torok duzzanatát, amely légzési vagy nyelési nehézséget okozhat, és azonnali kezelést igényel, fájdalom vagy ízületi gyulladás, vérgyulladás erek, rendellenes véraláfutások, kiütések és duzzanatok, csalánkiütés, bőrérzékenység a napra, láz, kipirulás, légszomj és rossz közérzet, lupus-szerű tünetek (beleértve a kiütéseket, bőrproblémákat) ízületek és a fehérvérsejtekre gyakorolt hatások).
- izomfájdalom; érzékenység; izomgyengeség vagy görcsök; izomsérülések; ínproblémák, amelyeket néha az ínszakadás bonyolít.
- csökkent étvágy
- hőhullámok; magas vérnyomás
- fájdalom
- merevedési zavar
- depresszió
- a májfunkcióval kapcsolatos egyes vérvizsgálati értékek megváltozása
További lehetséges mellékhatások, amelyeket néhány sztatinnal kapcsolatban jelentettek:
- alvászavarok, beleértve a rémálmokat is
- szexuális nehézségek
- cukorbetegség. Valószínűbb, ha magas a vércukorszintje és a zsírszintje, túlsúlyos és magas a vérnyomása.
- izomfájdalom, érzékenység vagy gyengeség, amely állandó, és nem szűnik meg az INEGY abbahagyása után (gyakorisága nem ismert).
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha izomfájdalmai, izomérzékenysége és izomgyengesége ismeretlen okok miatt jelentkezik, mivel az izomproblémák ritkán súlyosak lehetnek, és izomszöveti sérüléshez vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat, és nagyon ritkán halnak meg.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.
Lejárat és megőrzés
- A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
- A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert.
- Ne tárolja az INEGY tablettát 30 ° C feletti hőmérsékleten.
Hólyagok: Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Palackok: A palackokat szorosan lezárva kell tartani, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit jelent az INEGY
Az INEGY hatóanyagai az ezetimib és a szimvasztatin. Minden tabletta 10 mg ezetimibet és 10 mg, 20 mg, 40 mg vagy 80 mg szimvasztatint tartalmaz.
Egyéb összetevők: butilált hidroxi -anizol, citromsav -monohidrát, kroszkarmellóz -nátrium, hipromellóz, laktóz -monohidrát, magnézium -sztearát, mikrokristályos cellulóz, propil -gallát.
Az INEGY külleme és a csomagolás leírása
Az INEGY fehér vagy törtfehér kapszula alakú tabletta formájában kapható, egyik oldalán "311", "312", "313" vagy "315" kóddal. A tabletták nem törtek, és nem szabad felosztani.
Az INEGY 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98, 98 (2 csomag 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETTA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 10 mg ezetimibet és 10, 20, 40 vagy 80 mg szimvasztatint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag (ok):
Minden 10 mg / 10 mg -os tabletta 58,2 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 20 mg tabletta 126,5 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 40 mg -os tabletta 262,9 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 80 mg tabletta 535,8 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér vagy törtfehér kapszula alakú tabletta, egyik oldalán "311", "312", "313" vagy "315" kóddal.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Hiperkoleszterinémia
Az INEGY étrend-kiegészítőként javallott primer hiperkoleszterinémiában (heterozigóta familiáris és nem familiáris) vagy vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél, ha kombinált készítmény alkalmazása javasolt:
• csak sztatinnal nem megfelelően kontrollált betegek;
• már sztatinnal és ezetimibbal kezelt betegek.
Az INEGY ezetimibet és szimvasztatint tartalmaz. Kimutatták, hogy a szimvasztatin (20-40 mg) csökkenti a kardiovaszkuláris események gyakoriságát (lásd 5.1 pont). Az ezetimib jótékony hatása a szív- és érrendszeri megbetegedésekre és halálozásra még nem bizonyított.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (homozigóta IF)
Az INEGY étrend-kiegészítőként javallott homozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél. A betegek további terápiás intézkedéseken is részt vehetnek (például alacsony sűrűségű lipoprotein [LDL] aferezis).
04.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Hiperkoleszterinémia
A betegnek megfelelő alacsony zsírtartalmú étrendet kell követnie, és folytatnia kell az étrendet az INEGY-kezelés alatt.
A gyógyszert szájon át kell beadni. Az INEGY adagolási tartománya 10 mg / 10 mg / nap - 10 mg / 80 mg / nap este. Előfordulhat, hogy az adagok nem minden tagállamban állnak rendelkezésre. A szokásos adag 10 mg / 20 mg / nap. mg / 40 mg / nap este egyszeri adagként. A 10 mg / 80 mg -os dózis csak súlyos hiperkoleszterinémiás betegeknél és magas kardiovaszkuláris szövődmények kockázatának kitett betegeknél ajánlott, akik nem értek el terápiás célokat alacsonyabb adagokkal, és az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) szintjét, a szívkoszorúér-betegség kockázatát és a beteg válaszát a koleszterinszint-csökkentő kezelésre a kezelés kezdetekor vagy az adag módosítása során figyelembe kell venni.
Az INEGY adagját a különböző INEGY erősségek elismert hatékonysága (lásd 5.1 pont, 1. táblázat) és a folyamatban lévő koleszterincsökkentő kezelésre adott válasz alapján egyedileg kell meghatározni. Az adagot szükség esetén időközönként kell módosítani. több mint 4 hét Az INEGY étkezés közben vagy anélkül is beadható. A tablettát nem szabad kettéosztani.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia
Az ajánlott kezdő adag homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél az INEGY 10 mg / 40 mg / nap este. A 10 mg / 80 mg -os adag csak akkor ajánlott, ha az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd fent; 4.3 és 4.4 pont). Az INEGY ezeknél a betegeknél alkalmazható adjuvánsként más lipidcsökkentő kezelésekhez (pl. LDL aferezis), vagy ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre.
Azoknál a betegeknél, akik lomitapidot szednek egyidejűleg INEGY -vel, az INEGY adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 40 mg / nap értéket (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás
Az INEGY -t az epesav -megkötő szer beadása előtt vagy 2 órával vagy után 4 órával kell beadni.
Azoknál a betegeknél, akik amiodaront, amlodipint, verapamilt vagy diltiazemet szednek egyidejűleg az INEGY -vel, az INEGY adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 20 mg / nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Azoknál a betegeknél, akik lipidcsökkentő niacin-dózist (≥ 1 g / nap) kapnak egyidejűleg az INEGY-vel, az INEGY adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 20 mg / nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Idős államporgárok
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
A kezelés megkezdését szakember felügyelete mellett kell elvégezni.
10 évesnél fiatalabb serdülők (serdülőkori állapot: fiúk a Tanner II-es vagy annál magasabb stádiumban, és lányok, akik legalább egy éve menarchásak): A gyermek- és serdülőkorú (10-17 éves) betegek klinikai tapasztalatai korlátozottak. Az adag 10 mg / 10 mg naponta egyszer, este. Az ajánlott dózistartomány 10 mg / 10 mg, de legfeljebb 10 mg / 40 mg / nap (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek
Májkárosodásban szenvedő betegek
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5–6) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az INEGY-kezelés nem ajánlott mérsékelt (Child-Pugh pontszám 7-9) vagy súlyos (Child-Pugh pontszám> 9) májkárosodásban szenvedő betegeknél. (Lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vesekárosodásban (becsült glomeruláris szűrési sebesség ≥60 ml / perc / 1,73 m2) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Krónikus vesebetegségben és becsült glomeruláris szűrési sebességgel 2 rendelkező betegeknél az INEGY ajánlott adagja 10 mg / 20 mg naponta egyszer este (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). A nagyobb adagokat óvatosan kell alkalmazni.
Az alkalmazás módja
Az Inegy -t szájon át kell beadni. Az Inegy beadható egyetlen adagban este.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyag (ok) ra vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagra.
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok emelkedett, tartós és határozatlan értékei.
Erős CYP3A4-gátlók (olyan szerek, amelyek az AUC-t megközelítőleg ötszörösére növelik) (pl. Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz inhibitorok (pl. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon és gyógyszerek) egyidejű alkalmazása kobicisztátot tartalmazó készítmények) (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gemfibrozil, ciklosporin vagy danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Homozigóta IF -ben szenvedő betegeknél a lomitapid 10 mg / 40 mg INEGY dózisokkal történő egyidejű alkalmazása (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Miopátia / rabdomiolízis
A forgalomba hozatalt követően miheopátia és rabdomiolízis eseteiről számoltak be az ezetimib-kezelés során. A legtöbb betegnél, akiknél rabdomiolízis alakult ki, ezetimibet és egy sztatint egyidejűleg alkalmaztak. Ezetimibet és monoterápiát azonban nagyon ritkán jelentettek a rabdomiolízisről. az ezetimibet más szerekkel, amelyekről ismert, hogy fokozott a rabdomiolízis kockázata.
Az INEGY szimvasztatint tartalmaz.A szimvasztatin, más HMG-CoA-reduktáz inhibitorokhoz hasonlóan, időnként myopathiát okoz, ami izomfájdalomként, érzékenységként vagy gyengeségként nyilvánul meg, ami a kreatin-kináz (CK) szintjének a normál felső határának tízszerese feletti emelkedésével jár együtt. akut veseelégtelenség a myoglobinuria következtében, és nagyon ritkán halálos kimenetelűek. A myopathia kockázatát növeli a plazma magas HMG-CoA reduktáz gátló aktivitása.
A többi HMG-CoA reduktáz inhibitorhoz hasonlóan a myopathia / rabdomiolízis kockázata a szimvasztatin dózisától függ. Egy klinikai vizsgálati adatbázisban, amelyben 41 413 beteget kezeltek szimvasztatinnal, közülük 24 747 (kb. 60%) bekerült olyan vizsgálatokba, amelyek legalább 4 éves követés után a myopathia incidenciája körülbelül 0,03%, 0,08% és 0,61% volt napi 20, 40, illetve 80 mg-os adag esetén. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket szorosan figyelemmel kísérték, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszert kizártak.
Egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben myocardialis infarctusban szenvedő betegeket 80 mg / nap szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 6,7 év), a myopathia incidenciája körülbelül 1,0% volt, míg a betegeknél 0,02%. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő, a myopathia incidenciája a kezelés minden következő évében körülbelül 0,1% volt (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A myopathia kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiket 10 mg / 80 mg INEGY-vel kezeltek, mint más statin-alapú terápiákkal, amelyek hasonló hatékonysággal csökkentik az LDL-C szintet. Ezért az INEGY 10 mg / 80 mg dózist csak súlyos hiperkoleszterinémiás betegeknél és nagy szív- és érrendszeri szövődmények kockázatának kitett betegeknél szabad alkalmazni, akik nem teljesítették a kezelési célokat alacsonyabb dózissal, és ha az előnyök várhatóan nagyobbak lesznek. Az INEGY 10 mg / 80 mg-mal kezelt betegeknél, akiknél kölcsönhatásba lépő szerre van szükség, alacsonyabb INEGY-dózist vagy alternatív sztatinrendszert kell alkalmazni, amely alacsonyabb gyógyszer-kölcsönhatás lehetőséggel rendelkezik (lásd alább. Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére és 4.2, 4.3 és 4.5 bekezdés).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, hogy napi 10 mg / 20 mg INEGY-t (n = 4650) vagy placebót (n = 4620) (medián követési idő 4,9 év) kapjanak, a myopathia incidenciája 0,2% volt az INEGY és 0,1% a placebo esetében (lásd 4.8 pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatának kitett betegeket 40 mg / nap szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 3,9 év), a myopathia incidenciája körülbelül 0,05% volt a betegek körében. Nem kínai (n = 7367) szemben a kínai betegek 0,24% -ával (n = 5468). Bár ebben a klinikai vizsgálatban az egyetlen ázsiai populációt kínainak értékelték, óvatosan kell eljárni, amikor az INEGY -t ázsiai betegeknek írják fel, és feltétlenül a legalacsonyabb adagot kell alkalmazni.
A szállítófehérjék csökkent funkcionalitása
A máj transzportfehérjék csökkent működése Az OATP növelheti a szimvasztatin -sav szisztémás expozícióját, és növelheti a myopathia és a rabdomiolízis kockázatát. 521T> C.
A kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló SLCO1B1 gén allélt (c.521T> C) hordozó betegek fokozott szisztémás expozíciót és fokozott myopathia kockázatot jelentenek. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatinhoz kapcsolódó myopathia kockázata összességében megközelítőleg 1%, genetikai vizsgálatok nélkül. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a homozigóta C allél (más néven CC) hordozói 80 mg -mal kezeltek 15% a myopathia kialakulásának kockázata egy éven belül, míg a C allél (CT) heterozigóta hordozóinál a kockázat 1,5%. A relatív kockázat 0,3% a leggyakoribb genotípusú (TT) betegeknél (lásd 5.2 pont). Ahol rendelkezésre áll, a C allél jelenlétére vonatkozó genotipizálást az előny-kockázat értékelés részének kell tekinteni, mielőtt 80 mg szimvasztatint írnak fel egyéni betegeknek, és nagy dózisokat azoknál, ahol azt találják. Kerülni kell a CC genotípust. Ennek a génnek a hiánya a genotipizálás során azonban nem zárja ki a myopathia kialakulásának lehetőségét.
A kreatin -kináz szintjének mérése
A CK -szintet nem szabad megerőltető edzés után vagy a CK -emelkedés más alternatív oka jelenlétében mérni, mivel ez megnehezítheti az adatok értelmezését. Ha a CK szintje szignifikánsan megemelkedett a kiindulási értéknél (több mint a normál felső határ ötszöröse), akkor ezeket 5-7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése érdekében.
A kezelés előtt
Minden beteget, aki elkezdi az INEGY -kezelést vagy növeli az INEGY adagját, tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és utasítani kell, hogy haladéktalanul jelentsen minden megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, -érzékenységet és -gyengeséget.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik hajlamosak a rabdomiolízisre. Az alap referenciaérték megállapítása érdekében a CK szintet a kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a következő esetekben:
• idősek (≥ 65 év)
• női szex
• vesekárosodás
• ellenőrizetlen hypothyreosis
• örökletes izomzavarok személyes vagy családi kórtörténetében
• korábbi statin vagy fibrát izomtoxicitási epizódok
• alkohollal való visszaélés.
A fenti esetekben a kezeléssel járó kockázatokat mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben, és kezelés esetén ajánlott a beteg szorosabb megfigyelése. Ha a betegnek korábban már voltak izomzavarai fibrát- vagy sztatin-kezelés alatt, bármilyen sztatint tartalmazó készítménnyel (például INEGY-vel) történő kezelést csak óvatosan szabad elkezdeni. Ha a CK szintje szignifikánsan megemelkedett a kiinduláskor (több mint a normál felső határ ötszöröse), a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés alatt
Ha a beteg izomfájdalomról, gyengeségről vagy görcsökről számol be az INEGY -kezelés alatt, meg kell mérni a CK -szintet. Jelentősen megemelkedett CK -szint esetén (a normál felső határának több mint 5 -szöröse), megerőltető testmozgás hiányában a kezelést abba kell hagyni. A kezelés abbahagyását fontolóra lehet venni, ha súlyos izomtünetek jelentkeznek, amelyek napi kényelmetlenséget okoznak, még akkor is, ha a CK értékek a normál felső határ ötszöröse alatt maradnak.
Nagyon ritkán jelentettek immunmediált nekrotizáló myopathiát (IMNM) egyes sztatinokkal végzett kezelés alatt vagy után. Az IMNM -t klinikailag tartós proximális izomgyengeség és szérum kreatin -kináz szint emelkedése jellemzi, amelyek a sztatin -kezelés abbahagyása ellenére is fennállnak (lásd 4.8 pont).
Ha a tünetek enyhülnek, és a CK -szint visszatér a normális szintre, fontolóra lehet venni az INEGY vagy más, más sztatint tartalmazó készítmény újbóli bevezetését a legalacsonyabb dózisban és szoros ellenőrzés mellett.
A myopathia gyakoribb előfordulását 80 mg szimvasztatinra titrált betegeknél figyelték meg (lásd 5.1 pont). Javasoljuk, hogy rendszeresen mérje meg a CK -szintet, mivel ezek hasznosak lehetnek a myopathia szubklinikai eseteinek azonosításában. Azonban nem biztos, hogy az ilyen ellenőrzés megakadályozza a myopathiát.
Az INEGY terápiát ideiglenesen meg kell szakítani néhány nappal az elektív műtét előtt, és ha bármilyen súlyos orvosi vagy sebészeti állapot alakul ki.
Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére (lásd még a 4.5 pontot)
A myopathia és a rabdomiolízis kockázata jelentősen megnő, ha az INEGY -t erős CYP3A4 -gátlókkal (például itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, HIV -proteáz -gátlókkal (pl. Nelfinavir), nelfinavir nefazodon és kobicisztátot tartalmazó gyógyszerek), mint a ciklosporin, a danazol és a gemfibrozil esetében. Ezen gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A szimvasztatin INEGY-ben való jelenléte miatt a myopathia és a rabdomiolízis kockázata más fibrátok, a lipidcsökkentő dózisban (≥ 1 g / nap) niacin vagy az amiodaron, amlodipin, verapamil együttes alkalmazása esetén is fokozódik vagy diltiazem néhány INEGY adaggal (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia, beleértve a rabdomiolízist, kockázata fokozódhat, ha az INEGY-t fuzidinsavval együtt alkalmazzák. Homozigóta IF -ben szenvedő betegeknél ezt a kockázatot növelheti a lomitapid és az INEGY együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Következésképpen a CYP3A4 -gátlók tekintetében az INEGY egyidejű alkalmazása itrakonazollal, ketokonazollal, posakonazollal, vorikonazollal, HIV -proteáz -gátlókkal (pl. Nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telfitromicinnel és a nefitromicint tartalmazó kobicisztatissal (4.3. és 4.5). Ha nem lehet elkerülni a hatékony CYP3A4 inhibitorokkal (olyan szerekkel, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére vagy nagyobbra növelik) történő kezelést, az INEGY-kezelést abba kell hagyni (és meg kell fontolni egy másik sztatin alkalmazását) a kezelés alatt. Ezenkívül óvatosan kell eljárni, ha az INEGY kombinálása más, kevésbé erős CYP3A4 inhibitorokkal: flukonazol, verapamil, diltiazem (lásd 4.2 és 4.5 pont). Kerülni kell a grapefruitlé és az INEGY együttes fogyasztását.
A szimvasztatint nem szabad fuzidinsavval együtt adni. Jelentettek rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálesetet is) ezen kombinációt kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). Azon betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazását elengedhetetlennek tartják, a sztatin -kezelést a fuzidinsav -kezelés időtartamára fel kell függeszteni.
A statin -terápia hét nappal az utolsó fuzidinsav -adag beadása után újraindítható. Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav hosszú távú szisztémás alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelésére, csak az INEGY és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét kell értékelni eseti alapon szigorú orvosi felügyelet mellett.
Kerülni kell az INEGY napi 10 mg / 20 mg feletti dózisokban és a niacin együttes alkalmazását a lipidcsökkentő dózisokban (≥1 g / nap), kivéve, ha a klinikai előny valószínűleg meghaladja a myopathia fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pont) ).
Ritka myopathia / rabdomiolízis esetek társultak a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és a lipidet módosító niacin (nikotinsav) (≥ 1 g / nap) dózisok egyidejű alkalmazásához, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak.
Egy klinikai vizsgálatban (medián követési idő 3,9 év), akiknél magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, valamint jól kontrollált LDL-C-szintet mutató betegek, 40 mg / nap szimvasztatinnal, 10 mg ezetimibdel vagy anélkül, bevonva nem volt további előny. szív- és érrendszeri kimenetel, lipid-módosító niacin (nikotinsav) dózis hozzáadásával (≥1 g / nap). Ezért az orvosok, akik szimvasztatinnal és lipid-módosító niacinnal (nikotinsav) (≥ 1 g / nap) vagy niacinnal kombinált terápiát fontolgatnak -a készítményeket gondosan mérlegelni kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és alaposan figyelemmel kell kísérniük a betegeket az izomfájdalom, érzékenység vagy gyengeség jelei vagy tünetei tekintetében, különösen a kezelés első hónapjaiban és amikor az egyik vagy másik gyógyszer adagját megemelik.
Továbbá ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája körülbelül 0,24% volt a 40 mg szimvasztatinnal vagy ezetimib / szimvasztatin 10 mg / 40 mg -mal kezelt kínai betegeknél, szemben a 1,40% -kal azoknál a kínai betegeknél, akiket 40 mg szimvasztatinnal vagy ezetimib / szimvasztatinnal kezeltek. 40 mg nikotinsav / laropiprant 2000 mg / 40 mg módosított felszabadulással együtt. Bár ebben a klinikai vizsgálatban az egyetlen ázsiai populációt a kínai vizsgálták, mivel a myopathia gyakorisága magasabb a kínai betegeknél, mint a nem kínai betegeknél, az INEGY és a niacin (nikotinsav) dózisának egyidejű alkalmazása módosíthatja a lipidprofilt ( ≥ 1 g / nap) nem ajánlott ázsiai betegeknél.
Az Acipimox szerkezetileg rokon a niacinnal. Bár az acipimoxot nem vizsgálták, az izmokkal kapcsolatos toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinhoz.
Kerülni kell az INEGY napi 10 mg / 20 mg feletti adagokban és az amiodaron, az amlodipin, a verapamil vagy a diltiazem együttes alkalmazását. a lomitapidot kerülni kell. (Lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont)
Azoknál a betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy mérsékelten gátolják a CYP3A4 -et terápiás dózisokban, ha az INEGY -vel egyidejűleg alkalmazzák, különösen az INEGY magasabb dózisai esetén, fokozott lehet a myopathia kockázata. Ha az INEGY-t mérsékelt CYP3A4-gátlóval (az AUC-t körülbelül 2-5-szeresére növelő szerekkel) együtt adják, szükség lehet az adag módosítására. Néhány mérsékelt CYP3A4 -gátló, például diltiazem esetében az INEGY maximális dózisa 10 mg / 20 mg (lásd 4.2 pont).
Az INEGY biztonságosságát és hatékonyságát fibrátokkal együtt nem vizsgálták. A szimvasztatin és a fibrátok (különösen a gemfibrozil) egyidejű alkalmazása fokozza a myopathia kockázatát. Ezért az INEGY és a gemfibrozil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) és más fibrátokkal való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Májenzimek
Azokban az ellenőrzött kombinációs adagolási vizsgálatokban, amelyekben a betegeket ezetimibdel és szimvasztatinnal kezelték, a transzaminázok egymást követő emelkedését figyelték meg (a normál érték felső határának háromszorosa) (lásd 4.8 pont).
Egy kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, hogy naponta 10 mg / 20 mg INEGY-t (n = 4650) vagy placebót (n = 4620) kapjanak (átlagos követési idő 4,9 év) Az egymást követő transzaminázszint -emelkedés (> háromszorosa az ULN -nek) 0,7% volt az INEGY és 0,6% a placebo esetében (lásd 4.8 pont).
Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni az INEGY -kezelés megkezdése előtt, és ezt követően, ha klinikailag indokolt. A 10 mg / 80 mg -os dózisra titrált betegeket a titrálás előtt, 3 hónappal a 10 mg / 80 mg -os dózis titrálása után, majd ezt követően (pl. Hathavonta) a kezelés első évében további vizsgálatnak kell alávetni. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkedik a szérum transzamináz szint, és ezeknél a betegeknél a vérvizsgálatokat haladéktalanul meg kell ismételni, majd gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek progresszióra utalnak, különösen, ha az ULN háromszorosára emelkednek és tartósak, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni. Vegye figyelembe, hogy az ALT izomból származhat, ezért az ALT és a CK emelkedése myopathiára utalhat (lásd fent Miopátia / rabdomiolízis).
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget a sztatinokat, köztük a szimvasztatint szedő betegeknél. Ha klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és / vagy hyperbilirubinaemia vagy sárgaság jelentkezik az INEGY -kezelés alatt, azonnal hagyja abba a kezelést. Ha nem talál alternatív etiológiát, ne indítsa újra az INEGY -kezelést.
Az INEGY -t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak.
Májkárosodás
Az ezetimib fokozott expozíciójának ismeretlen hatásai miatt közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az INEGY alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Diabetes mellitus
Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatinok osztályhatásként növelik a vércukorszintet, és egyes betegeknél, akiknél nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, olyan mértékű hiperglikémiát indukálhatnak, amely megfelelővé teszi a cukorbetegség elleni terápiát.
Ezt a kockázatot azonban ellensúlyozza az érrendszeri kockázat sztatinok alkalmazásával történő csökkenése, ezért nem lehet indok a sztatin -kezelés abbahagyására.
A veszélyeztetett betegeket (éhgyomri glükóz 5,6-6,9 mmol / l, BMI> 30Kg / m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás) klinikai és biokémiai szempontból is ellenőrizni kell a nemzeti irányelveknek megfelelően.
Gyermekpopuláció
A szimvasztatinnal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatékonyságát 10–17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél egy kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték ki serdülő fiúkon (Tanner II vagy magasabb stádium) és lányokon. legalább egy év.
Ebben a korlátozottan kontrollált vizsgálatban általában nem volt hatása serdülő fiúknál vagy lányoknál a szexuális növekedésre vagy érésre, vagy lányoknál a menstruációs ciklus hosszára. Azonban az ezetimibnek a> 33 hetes kezelési időszakban a szexuális növekedésre és érésre gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát napi 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokkal együtt alkalmazva nem vizsgálták 10-17 éves gyermekeknél.
Az ezetimibet nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb betegeknél vagy a menstruáció előtti lányoknál (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib-kezelés hosszú távú hatékonyságát 17 évesnél fiatalabb betegeknél a felnőttek morbiditásának és mortalitásának csökkentésére nem vizsgálták.
Kötegek
A fibrátokkal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd fent, valamint a 4.3 és 4.5 pont).
Antikoagulánsok
Ha az INEGY -t warfarinhoz, más kumarin -véralvadásgátlóhoz vagy fluindionhoz adják, a nemzetközi normalizált arányt megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Intersticiális tüdőbetegség
Intersticiális tüdőbetegségről számoltak be néhány sztatinnal, beleértve a szimvasztatint is, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek közé tartozhat a dyspnoe, a nem produktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy egy betegnél intersticiális tüdőbetegség alakult ki, az INEGY -kezelést abba kell hagyni.
Segédanyag
Azok a betegek, akik ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Farmakodinamikai kölcsönhatások
Kölcsönhatások lipidcsökkentő gyógyszerekkel, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak
A myopathia, beleértve a rabdomiolízist, kockázata fokozódik, ha a szimvasztatint fibrátokkal együtt adják. Ezenkívül a "szimvasztatin és a gemfibrozil" farmakokinetikai kölcsönhatása a szimvasztatin plazmaszintjének növekedését okozza (lásd alább, Farmakokinetikai kölcsönhatások és 4.3 és 4.4 pont). Ritka myopathia / rabdomiolízis esetek léptek fel a szimvasztatin és a lipidet módosító niacin (≥ 1 g / nap) együttes alkalmazásával (lásd 4.4 pont).
A fibrátok fokozhatják a koleszterin kiválasztását az epében, ami epebetegséghez vezethet.Kutyákon végzett preklinikai vizsgálatban az ezetimib növelte az epehólyag epe koleszterinszintjét (lásd 5.3 pont). Bár ezeknek a preklinikai adatoknak az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert, az INEGY és fibrátok egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Az interakciós szerekre vonatkozó előírásokat az alábbi táblázat foglalja össze (további részleteket a szöveg tartalmaz; lásd még a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot).
Interaktív gyógyszerek, amelyek fokozott myopathia / rabdomiolízis kockázatával járnak
myopathia / rabdomiolízis
Más gyógyszerek hatása az INEGY -re
INEGY
Niacin: egy 15 egészséges felnőtt bevonásával végzett vizsgálatban az INEGY (napi 10 mg / 20 mg naponta 7 napon keresztül) egyidejű alkalmazása kismértékben növelte a niacin (22%) és a nikotinursav (19%) átlagos AUC -értékét.), NIASPAN retard tabletta formájában (1000 mg 2 napig és 2000 mg 5 napig alacsony zsírtartalmú reggeli után). Ugyanebben a vizsgálatban a NIASPAN egyidejű alkalmazása kismértékben növelte az ezetimib (9%), a teljes ezetimib (26%), a szimvasztatin (20%) és a szimvasztatinsav (35%) átlagos AUC értékeit. (Lásd: 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek nagyobb dózisú szimvasztatinnal.
Ezetimibe
Antacidok: Az antacidok egyidejű alkalmazása csökkentette az ezetimib felszívódását, de nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását. Ez a felszívódási sebesség csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
Kolesztiramin: a kolesztiramin egyidejű alkalmazása körülbelül 55%-kal csökkentette a teljes ezetimib (ezetimib + ezetimib-glükuronid) görbe alatti átlagos területét (AUC). Ez a kölcsönhatás csökkentheti az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) további csökkenését az INEGY kolesztiraminhoz történő hozzáadása miatt (lásd 4.2 pont).
Ciklosporin: Egy nyolc, vesetranszplantációt követő betegnél, akik kreatinin-clearance-e> 50 ml / perc, stabil ciklosporin-adagok mellett, egyetlen 10 mg-os ezetimib-adag beadása 3,4-szeresére (2,3-7,9-szeres tartomány) vezetett. a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke egy egészséges kontroll populációhoz képest, amelyet egy másik, csak ezetimibbal kezelt vizsgálatból kaptak (n = 17). Egy másik vizsgálatban a ciklosporint és számos más gyógyszert szedő, súlyos vesekárosodásban szenvedő transzplantált beteg 12-szer magasabb volt "teljes expozíció" az ezetimibhez képest a rokon kontrollokhoz, amelyeket csak ezetimibbal kezeltek. Két periódusú keresztező vizsgálatban tizenkét egészséges alany közül 20 mg ezetimib napi 8 mg-os, napi egyszeri 100 mg ciklosporin adaggal történő beadása a 7. napon a ciklosporin AUC átlagosan 15% -os növekedése (a csökkenés közötti tartomány 10% -kal és 51% -os növekedéssel), szemben a 100 mg ciklosporin egyszeri adagjával. Ellenőrzött vizsgálatokat nem végeztek az ezetimib egyidejű alkalmazásának a ciklosporin expozícióra gyakorolt hatásáról vesetranszplantált betegeknél. Az INEGY és a ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Kötegek: A fenofibrát vagy a gemfibrozil egyidejű alkalmazása körülbelül 1,5, illetve 1,7-szeresére növelte az ezetimib teljes koncentrációját. Bár ezek a növekedések nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, az INEGY és a gemfibrozil együttadása ellenjavallt, és más fibrátokkal együtt nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 hatékony inhibitorai növelik a myopathia és a rabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy növelik a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás koncentrációját a plazmában a szimvasztatin-kezelés alatt. Ilyen inhibitorok az itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV proteáz inhibitorok (pl. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon és a kobicisztátot tartalmazó gyógyszerek. A szimvasztatin-sav (hatóanyag) béta-hidroxisav metabolit). A telitromicin 11-szeresére növelte a szimvasztatin-sav expozícióját.
Ellenjavallt az itrakonazollal, ketokonazollal, posakonazollal, vorikonazollal, HIV -proteáz -gátlókkal (pl. Nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal és a kobicisztátot tartalmazó gyógyszerekkel való kombináció, valamint a ciklospibroz danazollal együtt (lásd 4.3 pont). . Ha az erős CYP3A4 inhibitorokkal (olyan szerekkel, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére vagy nagyobbra növelik) történő kezelés elkerülhetetlen, az INEGY-kezelést abba kell hagyni (és meg kell fontolni egy másik sztatin alkalmazását) a kezelés során Az INEGY kombinációjával óvatosan kell eljárni. néhány más, kevésbé erős CYP3A4 -gátlóval: flukonazol, verapamil vagy diltiazem (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Flukonazol: A szimvasztatin és a flukonazol egyidejű alkalmazásával összefüggő ritka rabdomiolízis eseteket jelentettek. (lásd 4.4 pont).
Ciklosporin: a myopathia / rabdomiolízis kockázata fokozódik a ciklosporin és az INEGY együttes alkalmazása mellett; ezért a ciklosporinnal történő alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, a ciklosporin bizonyítottan növeli a HMG-CoA reduktáz inhibitorok AUC-jét. A szimvasztatin-sav feltehetően részben a CYP3A4 és / vagy OATP1B1.
Danazol: a miopátia és a rabdomiolízis kockázatát növeli a danazol és az INEGY együttes alkalmazása; ezért a danazollal történő alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gemfibrozil: A gemfibrozil 1,9-szeresére növeli a szimvasztatin savas metabolitjának AUC-jét, valószínűleg a glükuronidáció és / vagy az OATP1B1 gátlása miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A gemfibrozil egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Fuzidinsav: szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rabdomiolízist is. E kombináció egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag plazmakoncentrációját okozhatja. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (akár farmakodinamikai, akár farmakokinetikai, akár mindkettő) még nem ismert. Jelentést kaptak rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálesetet is) ezen kombinációt kapó betegeknél. Ha fuzidinsav -kezelésre van szükség, az INEGY -kezelést a fuzidinsav -kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Amiodarone: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha az amiodaront szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban myopathiát jelentettek 80% szimvasztatinnal és amiodaronnal kezelt betegek 6% -ánál. Ezért az INEGY adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kezelik az amiodaront.
Kalciumcsatorna -blokkolók
•Verapamil: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a verapamilt 40 mg vagy 80 mg szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont).
Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása 2,3-szorosára növelte a szimvasztatin-expozíciót, feltehetően részben a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért az INEGY adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik verapamilt kapnak.
• Diltiazem: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a diltiazemet 80 mg szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása 2,7-szeresére növelte a szimvasztatin-expozíciót, valószínűleg a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért az INEGY dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg diltiazem -kezelést kapó betegeknél.
• Amlodipin: az amlodipinnel és szimvasztatinnal egyidejűleg kezelt betegeknél fokozott a myopathia kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálatban az amlodipin egyidejű alkalmazása 1,6-szorosára növelte a szimvasztatin-sav expozícióját, ezért az INEGY adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amlodipint kapnak.
Lomitapid: a myopathia és a rabdomyolysis kockázata fokozódhat, ha lomitapidot és szimvasztatint adnak együtt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezért homozigóta IF -ben szenvedő betegeknél az INEGY adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 40 mg -ot azoknál a betegeknél, akik lomitapiddal egyidejűleg részesülnek.
Mérsékelt CYP3A4 inhibitorok: Azoknál a betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy mérsékelten gátolják a CYP3A4 -et, ha az INEGY -vel egyidejűleg alkalmazzák, különösen nagyobb INEGY -dózisok esetén, fokozott lehet a myopathia kockázata (lásd 4.4 pont).
Az OATP1B1 transzportfehérje inhibitorai: A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása a szimvasztatin -sav plazmakoncentrációjának növekedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Grapefruitlé: A grapefruitlé gátolja a citokróm P450 3A4 -et. A szimvasztatin és nagy mennyiségű (napi több mint egy liter) grapefruitlé egyidejű bevétele 7-szeresére növelte a szimvasztatin-sav expozícióját. A 240 ml grapefruitlé reggel és a szimvasztatin este bevétele szintén 1,9-szeres növekedést eredményezett, ezért kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását az INEGY-kezelés alatt.
Kolchicin: beszámoltak myopathiáról és rabdomiolízisről kolhicin és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A kombinációt szedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.
Rifampicin: mivel a rifampicin erős CYP3A4 induktor, a hosszú távú rifampicin-terápiát (pl. tuberkulózis kezelését) végző betegeknél a szimvasztatin hatékonysága csökkenhet. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációs görbéje alatti terület (AUC) 93% -kal csökkent rifampicin egyidejű alkalmazásakor.
Niacin: Myopathia / rabdomiolízis eseteit figyelték meg, amikor a szimvasztatint lipid módosító dózisokkal (≥ 1 g / nap) együtt adták (lásd 4.4 pont).
Az INEGY hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Ezetimibe
A preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a gyógyszerek metabolizmusában részt vevő citokróm P450 enzimeket. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást az ezetimib és a P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 és 3A4, vagy N- acetiltranszferáz.
Antikoagulánsok: egy tizenkét egészséges felnőtt férfit vizsgáló vizsgálatban az ezetimib (10 mg naponta egyszer) együttes alkalmazása nem volt szignifikáns hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin idejére. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány növekedéséről azoknál a betegeknél, akik ezetimibet adtak a warfarinhoz vagy a fluindionhoz. Ha az INEGY-t warfarinhoz vagy más kumarin-véralvadásgátlóhoz vagy fluindionhoz adják, az INR-t megfelelően ellenőrizni kell ( lásd 4.4 pont).
Szimvasztatin: a szimvasztatinnak nincs gátló hatása a citokróm P450 3A4 -re. Ezért a szimvasztatin hatása a citokróm P450 3A4 -en keresztül metabolizált anyagok plazmakoncentrációjára nem várható.
Orális antikoagulánsok: két klinikai vizsgálatban, az egyik normál önkénteseknél, a másik hiperkoleszterinémiás betegeknél, a napi 20-40 mg szimvasztatin mérsékelten fokozta a kumarin antikoagulánsok hatását; az International Normalized Ratio (INR) értékként jelentett protrombin idő az önkénteseknél és a vizsgált betegeknél 1,7 -ről 1,8 -ra, a kiindulási értékről 2,6 -ról 3,4 -re emelkedett.Nagyon ritka esetekben emelkedett INR értékeket jelentettek. Kumarin -antikoagulánsokkal kezelt betegeknél a protrombinidőt meg kell határozni az INEGY -kezelés megkezdése előtt, és elég gyakran a kezelés korai szakaszában annak biztosítására, hogy ne történjen jelentős változás a protrombin -időben. A stabil protrombin idő dokumentálása után a protrombin időket a kumarin antikoagulánsokat szedő betegek számára rutinszerűen javasolt időközönként ellenőrizni lehet. Ha megváltoztatja az INEGY adagját vagy megszakítja az adagolást, akkor ugyanezt az eljárást meg kell ismételni. A szimvasztatin -terápia nem járt vérzéssel vagy a protrombin idő változásával azoknál a betegeknél, akik nem kapnak antikoaguláns terápiát.
Gyermekpopuláció
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Az érelmeszesedés krónikus folyamat, és a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti rutinszerű abbahagyásának elhanyagolható hatással kell lennie az elsődleges hiperkoleszterinémia hosszú távú kockázatára.
INEGY
Az INEGY ellenjavallt terhesség alatt. Az INEGY terhesség alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok Az állatkísérletek kombinált terápiában reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatin biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat a szimvasztatinnal. Ritkán jelentettek veleszületett rendellenességeket a HMG-CoA reduktáz inhibitorok méhen belüli expozíciója után. Azonban az első trimeszterben körülbelül 200 terhesség prospektív elemzésében, amelyet szimvasztatinnal vagy más, közeli rokon HMG-CoA reduktáz gátlóval érintettek, a veleszületett rendellenességek incidenciája hasonló volt az általános populációhoz. Ez a terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy kizárja a veleszületett rendellenességek 2,5 -szeresét vagy nagyobb növekedését, mint a kiindulási incidencia.
Bár nincs bizonyíték arra, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága a szimvasztatinnal vagy más, azzal szorosan összefüggő HMG-CoA-reduktáz inhibitorokkal kezelt betegek utódaiban eltér az általános populációban tapasztaltól, az anyák szimvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzat mevalonát szintjét, a koleszterin -bioszintézis előfutára. Ezért az INEGY -t nem szabad terhes, teherbe esni vagy terhességre gyanakodni kívánó nőknél alkalmazni. Az INEGY -kezelést fel kell függeszteni a terhesség idejére, vagy amíg ezt nem határozták meg. hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).
Ezetimibe
Nincsenek klinikai vizsgálatok adatai az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról.
Etetési idő
Az INEGY ellenjavallt szoptatás alatt Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az INEGY aktív összetevői kiválasztódnak -e az anyatejbe (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Ezetimibe
Nincs klinikai vizsgálati adat az ezetimib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról Az ezetimib nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).
Szimvasztatin
Nincsenek klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin emberi termékenységre gyakorolt hatásáról A patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a szimvasztatin nem volt hatással (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokról, azonban gépjárművezetés vagy gépek kezelése során szem előtt kell tartani, hogy szédülést jelentettek.
04.8 Nemkívánatos hatások
Mellékhatások táblázata (klinikai vizsgálatok)
Az INEGY (vagy az ezetimib és az INEGY -vel egyenértékű szimvasztatin együttes alkalmazása) biztonságosságát klinikai vizsgálatokban körülbelül 12 000 betegnél értékelték.
A nemkívánatos hatások gyakorisága az alábbiak szerint oszlik meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100,
Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg az INEGY -vel kezelt betegeknél (N = 2 404) és nagyobb gyakorisággal, mint a placebó (N = 1340).
Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg az INEGY -vel kezelt betegeknél (N = 9595), és nagyobb gyakorisággal, mint az egyszer beadott sztatinok (N = 8883).
Gyermekpopuláció
Egy serdülőkorú (10-17 éves), heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (n = 248) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az ALT és / vagy AST emelkedését (≥ 3 X ULN, egymást követő) figyelték meg a betegek 3% -ánál (4 beteg). az ezetimib / szimvasztatin csoportba tartozó betegek, szemben a szimvasztatin monoterápiás csoportba tartozó betegek 2% -ával (2 beteg); a CPK -értékek emelkedésének százalékos aránya (≥10 X ULN) 2% (2 beteg) és 0% volt. Miopátiás eseteket nem jelentettek.
Ez a vizsgálat nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.
Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek
A Szív- és Vesevédelem Tanulmányában (SHARP) (lásd 5.1 pont) több mint 9000, napi 10 mg / 20 mg INEGY (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kezelt beteg bevonásával a biztonsági profilok összehasonlíthatóak voltak átlagos követési idő 4,9 év. Ebben a vizsgálatban csak súlyos mellékhatásokat és bármilyen mellékhatás miatti abbahagyásokat rögzítettek. A mellékhatások miatti abbahagyás aránya hasonló volt (10,4% az INEGY -vel kezelt betegeknél, 9,8% a placebóval kezelt betegeknél). A myopathia / rabdomiolízis incidenciája 0,2% volt az INEGY -vel kezelt betegeknél és 0,1% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázok emelkedése (> 3x ULN) az INEGY -vel kezelt betegek 0,7% -ánál fordult elő, szemben a 0,6% -kal kezelt betegeknél Ebben a vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns növekedés az előre meghatározott nemkívánatos események, köztük a rák (9,4% az INEGY, 9,5% a placebo), a hepatitis, a kolecisztektómia vagy az epekő vagy hasnyálmirigy-gyulladás szövődményeiben.
Laboratóriumi értékek
A kombinált adagolási vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT és / vagy AST ≥ 3 X ULN, egymást követő értékek) klinikailag jelentős emelkedéseinek előfordulási gyakorisága 1,7% volt az INEGY -vel kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak, nem társultak kolesztázishoz, és visszatértek a kezelés befejezése után vagy a kezelés során a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
Az INEGY -vel kezelt betegek 0,2% -ánál klinikailag releváns CK -emelkedést (≥10 X ULN) figyeltek meg.
Marketing utáni tapasztalat
A következő további nemkívánatos hatásokat jelentették az INEGY-vel történő forgalomba hozatalt követően, vagy klinikai vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatalt követően az egyes összetevők egyikénél.
A vér és a nyirokrendszer zavarai: trombocitopénia; anémia
Idegrendszeri betegségek és tünetek: perifériás neuropátia; memóriazavar
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: köhögés; nehézlégzés; intersticiális tüdőbetegség (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: székrekedés; hasnyálmirigy -gyulladás; gyomorhurut
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia; erythema multiforme; túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, csalánkiütést, anafilaxiát, angioödémát
A mozgásszervi és kötőszöveti betegségek és tünetek: izomgörcsök; myopathia * (beleértve a myositist is); rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont); tendinopátia, amelyet néha szakítás bonyolít; immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) (gyakorisága nem ismert) **
* Egy klinikai vizsgálatban a myopathia gyakran előfordult 80 mg / nap szimvasztatinnal kezelt betegeknél, összehasonlítva a 20 mg / nap -mal kezelt betegekkel (1,0% vs 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont).
** Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM), autoimmun myopathiáról, néhány statin kezelés alatt vagy után. Az IMNM -et a következők jellemzik: tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin -kináz, amelyek a sztatin -kezelés abbahagyása ellenére is fennállnak; izombiopszia, amely nekrotizáló myopathiát mutat jelentős gyulladás nélkül; javulás immunszuppresszív szerekkel (lásd 4.4 pont).
Anyagcsere- és táplálkozási zavarok: csökkent étvágy
Érrendszeri betegségek és tünetek: hőhullámok; magas vérnyomás
Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok: fájdalom
Máj- és epebetegségek: hepatitis / sárgaság; halálos és nem halálos májelégtelenség; cholelithiasis; epehólyag -gyulladás
A reproduktív rendszer és az emlő betegségei: merevedési zavar
Pszichiátriai rendellenességek: depresszió, álmatlanság
Ritkán számoltak be nyilvánvaló túlérzékenységi szindrómáról, beleértve az alábbiak közül néhányat: angioödéma, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eozinofília, fokozott eritrocita-ülepedési sebesség, ízületi gyulladás és ízületi gyulladás, csalánkiütés, fényérzékenység, láz, hőhullámok, zihálás és rossz közérzet.
Laboratóriumi értékek: emelkedett alkalikus foszfatáz; kóros májfunkciós teszt.
A HbA1c és az éhomi szérum glükózszint emelkedéséről számoltak be sztatinok, beleértve a szimvasztatint is.
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. Memóriavesztés, feledékenység, amnézia, memóriazavar, zavartság) a sztatinok, beleértve a szimvasztatint is. A jelentések általában nem voltak súlyosak és visszafordíthatók a sztatin-kezelés abbahagyása után, a tünetek megjelenésének (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnéséig (medián 3 hét) eltérő időtartammal.
A következő további mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnal:
• Alvászavarok, beleértve a rémálmokat
• Szexuális diszfunkció
• Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül. "Cím: www .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Túladagolás
INEGY
Túladagolás esetén tüneti és támogató intézkedéseket kell alkalmazni. Az ezetimib (1000 mg / kg) és a szimvasztatin (1000 mg / kg) egyidejű adását jól tolerálták az egereken és patkányokon végzett akut orális toxicitási vizsgálatokban. Ezeken az állatokon nem észleltek toxicitás klinikai tüneteket. Az orális LD50 becslés mindkét faj esetében az ezetimib ≥ 1000 mg / kg / szimvasztatin ≥ 1000 mg / kg volt.
Ezetimibe
A klinikai vizsgálatok során az ezetimib 50 mg / nap adagját 15 egészséges alanynak legfeljebb 14 napig, vagy 40 mg / nap adagolását 18 primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegnek legfeljebb 56 napig általában jól tolerálták. Kevés túladagolási esetet jelentettek; legtöbbjük nem kapcsolódott mellékhatásokhoz. A bejelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatokban nem észleltek toxicitást patkányoknál és egereknél, valamint az ezetimib 5000 mg / kg egyszeri, és kutyáknál 3000 mg / kg egyszeri szájon át történő beadását követően.
Szimvasztatin
Kevés túladagolási esetet jelentettek; a maximális adag 3,6 g volt. Minden beteg felépült következmények nélkül.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA reduktáz inhibitorok más, a lipidprofilt módosító farmakológiai szerekkel kombinálva, ATC kód: C10BA02
Az INEGY (ezetimib / szimvasztatin) egy lipidcsökkentő termék, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a kapcsolódó növényi szterinek bélben történő felszívódását, és gátolja a koleszterin endogén szintézisét.
A cselekvés mechanizmusa
INEGY
A plazma koleszterin a bélben történő felszívódásból és az endogén szintézisből származik. Az INEGY csökkenti az összkoleszterin (össz-C), az LDL-C, az apolipoprotein B (Apo B), a trigliceridek (TG), a nem nagy sűrűségű lipoprotein (C-nem-HDL) koleszterinszint emelkedett szintjét, és növeli a magas koleszterinszintet sűrűségű lipoprotein (HDL-C) a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlása révén.
Ezetimibe
Az ezetimib gátolja a koleszterin bélben történő felszívódását. Az ezetimib orálisan aktív, és hatásmechanizmusa különbözik a többi koleszterincsökkentő anyag osztályától (pl. Sztatinok, epesav-lekötő anyagok [gyanták], rost-sav-származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib molekuláris célpontja a szterin transzporter , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), a koleszterin és a fitoszterolok bélfelvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefe szegélyének szintjén helyezkedik el, és gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bél koleszterin májba jutásának csökkenését okozza; A sztatinok csökkentik a koleszterin szintézisét a májban, és ez a két különböző mechanizmus a koleszterin kiegészítő csökkenését eredményezi. Egy 18 hetes hiperkoleszterinémiás betegen végzett 2 hetes klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% -kal gátolta a koleszterin bélben történő felszívódását.
Preklinikai vizsgálatok sorozatát végezték el, hogy meghatározzák az ezetimib szelektivitását a koleszterin felszívódásának gátlásában. Az ezetimib gátolta a [14C] -koleszterin felszívódását, és nincs hatással a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinil -ösztradiol felszívódására, vagy zsírban oldódó A- és D-vitamin.
Szimvasztatin
Orális lenyelés után a szimvasztatint, amely egy inaktív lakton, a májban hidrolizálja a megfelelő aktív béta-hidroxi-sav formává, amely erősen gátolja a HMG-CoA reduktázt (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-reduktáz). Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA átalakítását mevalonáttá, ami a koleszterin bioszintézisének korai és korlátozó lépése.
A szimvasztatinról kimutatták, hogy csökkenti mind a normál, mind az emelkedett LDL-C koncentrációt. Az LDL nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinből (VLDL) képződik, és főként a nagy affinitású LDL-receptor. C-VLDL) és az LDL-receptor indukciója katabolizálja, ami a termelés csökkenéséhez és az LDL-C katabolizmus növekedéséhez vezet. Az apolipoprotein B szintén jelentősen csökken a szimvasztatin-kezelés alatt. A szimvasztatin mérsékelten növeli a HDL-C-t és csökkenti a plazma TG-jét is. Ezen változások eredményeként csökken az összkoleszterin / HDL-C és az LDL-C / C-HDL közötti arány.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Kontrollált klinikai vizsgálatokban az INEGY szignifikánsan csökkentette az összes C-, LDL-C-, Apo B-, TG- és nem HDL-C-szintet, és növelte a HDL-C szintet hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.
Elsődleges hiperkoleszterinémia
Egy 8 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 240 hiperkoleszterinémiás beteg, akik már szimvasztatin-monoterápiát kaptak, és akik nem érték el az LDL-C-célt a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP) szerint (2, 6 és 4,1 között) mmol / l [100-160 mg / dl, a kiindulási jellemzőktől függően) randomizálták, hogy 10 mg ezetimibet vagy placebót kapjanak a már meglévő szimvasztatin-terápiájukon kívül. a szimvasztatinnal egyidejűleg az ezetimibbe randomizált betegek közül 76%, illetve 21,5% érte el az LDL-C-célt a vizsgálat végpontjában, összehasonlítva a placebóval randomizált betegekkel.
Az ezetimib vagy a szimvasztatinnal egyidejűleg adott placebo LDL-koleszterinszintjének megfelelő csökkenése szignifikánsan különbözött (27%, illetve 3%).
Ezenkívül az ezetimib, amelyet szimvasztatin-terápiával egyidejűleg adtak be, jelentősen csökkentette az össz-C, Apo B, TG értéket a szimvasztatinnal egyidejűleg adott placebóhoz képest.
Egy 24 hetes kettős-vak multicentrikus vizsgálatban 214 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek tiazolidindionokkal (roziglitazon és pioglitazon) legalább 3 hónapig és 20 mg szimvasztatinnal legalább 6 hétig, átlagos LDL-C-érték 2,4 mmol / l (93 mg / dl), véletlenszerűen 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg / 20 mg INEGY -nek megfelelő hatóanyagokat adtak együtt. Az INEGY 10 mg / 20 mg szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a szimvasztatin dózisának megduplázása 40 mg-ra az LDL-C (-21% és 0%), az összes-C (-14% és -1%) további csökkentésében, ApoB (-14% és -2%) és C-nem-HDL (-20%, illetve -2%) a 20 mg szimvasztatinnal megfigyelt csökkenésekhez képest. A HDL-C és a TG eredményei a kettő között a kezelési csoportok nem különböztek szignifikánsan, és az eredményeket nem befolyásolta a tiazolidindionokkal végzett kezelés típusa.
Az INEGY különböző erősségeinek (10 mg / 10 mg-10 mg / 80 mg / nap) hatékonyságát egy 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos, többközpontú vizsgálat bizonyította, amely tartalmazza az INEGY és minden kapcsolódó szimvasztatin erőssége.
Ha összehasonlítjuk az összes INEGY-dózissal kezelt betegeket a szimvasztatin minden dózisával kezelt betegekkel, az INEGY szignifikánsan csökkentette az összes C-, LDL-C- és TG-szintet (lásd 1. táblázat), valamint az Apo B-t (-42% és -29%) , nem HDL-C (-49% és -34%) és C-reaktív fehérje (-33% és -9%). Az INEGY HDL-C-re gyakorolt hatása hasonló volt a szimvasztatinnal tapasztalt hatásokhoz. További elemzések azt mutatták, hogy az INEGY szignifikánsan növelte a HDL-C-t a placebóhoz képest.
Asztal 1
Válasz az INEGY -re primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél (kezelés hiányában átlagos változás% a kiindulási értékhez képest)
a Trigliceridek esetén a kiindulási értékhez képest átlagosan% -os eltérés
b Basal - nem a lipidcsökkentő gyógyszeres kezelésben
c Az INEGY kombinált dózisa (10 / 10-10 / 80) szignifikánsan csökkentette a teljes C-, LDL-C- és TG-szintet a szimvasztatinhoz képest, és jelentősen növelte a HDL-C-t a placebóhoz képest.
Egy hasonló tervezésű vizsgálatban az összes lipidparaméterre vonatkozó eredmények általában konzisztensek voltak. E két vizsgálat együttes elemzésében az INEGY -re adott lipidválasz hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél a TG -szintek meghaladták vagy kevesebb, mint 200 mg / dl.
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollált klinikai vizsgálatban (ENHANCE) 720 heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő beteget randomizáltak, hogy 10 mg ezetimibet kapjanak 80 mg szimvasztatinnal (n = 357) vagy 80 mg szimvasztatinnal (n = 363) kombinációban. évek. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy megvizsgálja az ezetimib / szimvasztatin kombinációs terápia hatását a nyaki artéria tunika intimájának és közegének vastagságára, összehasonlítva önmagában a szimvasztatinnal. Ennek a markernek a hatása még nem bizonyított. a szív- és érrendszeri megbetegedések és halálozások tekintetében.
Az elsődleges végpont, az összes IMT változás mind a hat carotis szegmensben nem volt szignifikáns különbség (p = 0,29) a két kezelési csoport között a B-módú ultrahang mérések alapján.10 mg ezetimib kombinációban 80 mg szimvasztatinnal vagy 80 mg szimvasztatinnal kombinálva az intima és a mediális tunikák vastagsága 0,0111 mm-rel, illetve 0,0058 mm-rel nőtt a 2 éves vizsgálat időtartama alatt (kiinduláskor az átlagos carotis IMT-mérés 0,68 mm, illetve 0,69 mm).
A 10 mg ezetimib 80 mg szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette az LDL-C, az összes C, az Apo B és a TG értékét, mint a 80 mg szimvasztatin .. A két kezelési csoportban a C-HDL százalékos növekedése hasonló volt. A 10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin kombinációban jelentett mellékhatások összhangban voltak ismert biztonságossági profiljával.
Az INEGY szimvasztatint tartalmaz. Két nagy, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, Skandináv szimvasztatin túlélési tanulmány (20-40 mg n = 4444 beteg) e Szívvédelmi tanulmány (40 mg; N = 20 536 beteg), a szimvasztatin -terápia hatását olyan betegeknél értékelték, akiknél magas a koszorúér -események kockázata a folyamatos koszorúér -betegség, cukorbetegség, perifériás érbetegség, szélütés vagy más agyi érbetegség miatt. bizonyítottan csökkenti: a teljes halálozás kockázatát a CHD miatti halálozások számának csökkentése révén; a nem halálos szívinfarktus és a stroke kockázata; valamint a műtét szükségességét koszorúér és nem koronária revaszkularizációs eljárásokkal.
A koleszterin- és homocisztein-kiegészítő csökkentés hatékonyságának vizsgálata (SEARCH) értékelte a 80 mg szimvasztatin-kezelés és a 20 mg-os (medián 6,7 éves követés) hatását a fő érrendszeri eseményekre (MVE-k; halálos ischaemiás szív betegség, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, koszorúér-revaszkularizációs eljárás, nem halálos vagy halálos stroke vagy perifériás revaszkularizációs eljárás) 12 064 betegnél, akiknek kórtörténetében miokardiális infarktus volt. Nem volt szignifikáns különbség az MVE-k incidenciájában a két csoport között; szimvasztatin 20 mg (n = 1 553; 25,7%), szemben a 80 mg szimvasztatinnal (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88–1, 01. Az LDL-C szint abszolút különbsége a két csoport között a vizsgálat menete 0,35 ± 0,01 mmol / l volt. A biztonsági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoport között, kivéve a "myopathia incidenciáját, amely körülbelül 1,0% volt a szimvasztatin 80 mg, szemben a 20 mg -mal kezelt betegek 0,02% -ával. Ezeknek a myopathiás eseteknek a fele a kezelés első évében következett be. A myopathia incidenciája a kezelés minden következő évében körülbelül 0,1%volt.
Kimutatták, hogy az INEGY csökkenti a fő kardiovaszkuláris eseményeket krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél; mindazonáltal az INEGY által a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt előny növekedése a szimvasztatinhoz képest nem volt véglegesen megállapítva.
Gyermekpopuláció
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollált vizsgálatban 142 fiú (II. Tanner stádium és magasabb) és 106 postmenarche lány, 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozigóta családi hypercholesterolemia (IF heterozigóta), kiindulási LDL-C a 4,1 és 10,4 mmol / l közötti értékeket randomizálták 10 mg ezetimibre, amelyet szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) vagy szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) adtak együtt 6 hétig, ezetimibdel és 40 mg szimvasztatinnal egyidejűleg vagy 40 mg szimvasztatinnal együtt adva a következő 27 hétben, majd ezetimibet és szimvasztatint (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) 20 hétig együtt.
A 6. héten az ezetimib és a szimvasztatin együttes alkalmazása (minden dózis) szignifikánsan csökkentette az összes C-értéket (38% vs 26%), az LDL-C-t (49% vs 34%), az Apo B-t (39% vs 27%) és a HDL-C (47% vs 33%), összehasonlítva önmagában a szimvasztatinnal (minden dózis). Az eredmények hasonlóak voltak a két kezelési csoport között a TG és a HDL-C esetében (-17% vs -12% és +7% vs +6%, A 33. héten az eredmények megegyeztek a 6. hét eredményeivel, és szignifikánsan több ezetimibet és 40 mg szimvasztatint szedő beteg (62%) érte el az "ideális terápiás célt az NCEP AAP (
Az ezetimib biztonságosságát és hatékonyságát napi 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokkal együtt adva 10-17 éves gyermekeknél nem vizsgálták. A hatékonyságot 17 év alatti betegeknél nem vizsgálták. Hosszú távú ezetimib-kezelés a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésében.
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett az INEGY -vel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettségétől a gyermekpopuláció hiperkoleszterinémia minden alcsoportjánál (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (homozigóta IF)
12 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél klinikai és / vagy genotípusos diagnózis volt a homozigóta IF. A kiinduláskor 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegek egy alcsoportjának (n = 14) adatait elemezték. A szimvasztatin dózisának 40-ről 80 mg-ra emelése (n = 5) az LDL-koleszterin 13% -os csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest a 40 mg szimvasztatinhoz képest. mg / 80 mg együtt, n = 9) az LDL-C 23% -os csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest a 40 mg szimvasztatinhoz képest. Ábra), az LDL-C-szint 29% -kal csökkent a kiindulási értékhez képest, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatinnal.
A súlyos érrendszeri események megelőzése krónikus vesebetegségben (CKD)
A tanulmány a szív- és vesevédelemről (SHARP) egy multinacionális, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő betegen, akiknek egyharmada dialízisben volt a kiinduláskor. Összesen 4650 beteget rendeltek az INEGY 10/20 -hoz és 4620 beteget placebóhoz, és 4,9 év mediánban követték őket. A betegek átlagos életkora 62 év volt, és 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% cukorbeteg volt, és a dialízisben nem részesülők esetében az átlagos becsült glomeruláris szűrési arány (eGFR) 26,5 ml / perc / 1,73 m2 volt. nincs lipid-alapú vizsgálat bevonási kritérium. Az átlagos kiindulási LDL-C 108 mg / dl volt. Egy év elteltével, beleértve azokat a betegeket is, akik már nem szedik a vizsgálati gyógyszert, az LDL-C 26% -kal csökkent a placebóhoz képest, 20 mg szimvasztatinnal önmagában és 38% INEGY 10 mg / 20 mg.
A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a "fő vaszkuláris események" (MVE; nem halálos szívinfarktus vagy szívhalál, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) "kezelés szándékának elemzése" volt, csak azoknál a betegeknél, akiket eredetileg randomizáltak az INEGY (n = 4193) vagy a placebo (n = 4191) csoportokba. A másodlagos elemzések ugyanazt az összetett elemzést tartalmazták, amelyet a teljes randomizált kohorszra (a vizsgálat kiindulópontja vagy 1 év) az INEGY (n = 4650) vagy a placebo (n = 4,620) elemzés szerint vizsgáltak. valamint ennek a kompozitnak az összetevői.
Az elsődleges végpont -elemzés azt mutatta, hogy az INEGY szignifikánsan csökkentette a súlyos érrendszeri események kockázatát (749 beteg a placebo csoportban, míg 639 az INEGY csoportban), 16% -os relatív kockázatcsökkenéssel (p = 0,001).
Ennek a tanulmánynak a tervezése azonban nem tette lehetővé, hogy a monokomponensű ezetimib külön hozzájáruljon a hatékonysághoz, hogy jelentősen csökkentse a CKD -ben szenvedő betegek súlyos érrendszeri eseményeinek kockázatát.
Az MVE-k egyes összetevőit minden randomizált betegnél a 2. táblázat tartalmazza. Az INEGY szignifikánsan csökkentette az agyvérzés és az esetleges revaszkularizáció kockázatát, anélkül, hogy jelentős számbeli különbségek előnyben részesítették volna az INEGY-t nem halálos szívinfarktus és szívhalál esetén.
2. táblázat
Főbb érrendszeri események kezelési csoportonként, minden randomizált SHARPa -s betegben
egy elemzés, amelynek célja az összes SHARP -beteg kezelése, akik INEGY -be vagy placebóba voltak randomizálva a kiinduláskor vagy 1 év múlva
b MAE; nem halálos szívinfarktus, koszorúér-halál, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revaszkularizáció
Az INEGY-vel elért LDL-koleszterin abszolút csökkenése alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél alacsonyabb volt a kiindulási LDL-C (
Aorta stenosis
A szimvasztatin és az ezetimib az aorta szűkület kezelésére (SEAS) multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, átlagos időtartama 4,4 év, 1873 aszimptomatikus aorta-stenosisban (AS) szenvedő betegben, amelyet a Doppler 2,5 és 4,0 m / s között. Csak olyan betegeket vontak be, akiknél a sztatin kezelést nem tartották szükségesnek az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentése érdekében. A betegeket 1: 1 arányban randomizálták, hogy placebót vagy 10 mg ezetimibet és napi 40 mg szimvasztatint kapjanak egyidejűleg.
Az elsődleges végpont a fő kardiovaszkuláris események (MCE) összessége volt, amelyek a következők voltak: kardiovaszkuláris halál, sebészeti aortabillentyű-csere (AVR), az AS progressziójából eredő pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, koszorúér bypass graft (CABG) )), perkután koszorúér-beavatkozás (PCI), kórházi kezelés instabil anginában és nem haemorrhagiás stroke A kulcsfontosságú másodlagos végpontok az elsődleges végpont eseménykategóriáinak összetett részhalmazai voltak.
A placebóhoz képest az ezetimib / szimvasztatin 10 mg / 40 mg nem csökkentette szignifikánsan az MCE kockázatát. Az elsődleges eredmény 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 355 betegben (38,2%) a placebo csoportban (veszélyességi arány az ezetimib / szimvasztatin csoportban 0,96; konfidencia intervallum 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) Aortabillentyű -cserét végeztek 267 betegnél (28,3%) az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebo csoportban (veszélyességi arány 1,00; 95%CI, 0,84-1,18; p = Kevesebb betegnél fordult elő ischaemiás kardiovaszkuláris esemény az ezetimib / szimvasztatin csoportban (n = 148), mint a placebo csoportban (n = 187) (veszélyességi arány, 0,78; 95% CI, 0,63–0,97; p = 0,02), elsősorban a kisebb számú betegnek koszorúér bypass oltáson estek át.
A rák gyakrabban fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban (105 versus 70, p = 0,01). Ennek a megfigyelésnek a klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a rákos megbetegedésekben szenvedő betegek teljes száma (438 az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 439 a placebo csoportban) nem különbözött, és ezért a SEAS eredménye tanulmány szerint a SHARP nem tudta megerősíteni.
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása során nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat.
Abszorpció
INEGY
Az INEGY bioekvivalens az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásával.
Ezetimibe
Orális adagolást követően az ezetimib gyorsan és nagymértékben felszívódik a farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddal (ezetimib-glükuroniddal) konjugálva. Az átlagos csúcskoncentráció (C az ezetimib abszolút biohasznosulása nem határozható meg, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan egy injekcióhoz alkalmas vizes közegben.
Az egyidejű táplálékbevitel (magas zsírtartalmú vagy nem zsíros ételek) nem volt hatással a 10 mg-os tabletta formájában adott ezetimib orális biohasznosulására.
Szimvasztatin
Az aktív β-hidroxisav hozzáférhetőségét a szisztémás keringésbe a szimvasztatin szájon át történő beadását követően a dózis 5% -ánál kisebbnek találták, ami összhangban van az extenzív első májban történő extrakcióval. A szimvasztatin fő metabolitjai a β-hidroxisav és négy másik aktív metabolit.
Mind a teljes, mind az aktív inhibitorok plazmaprofilja nem változott, ha a szimvasztatint közvetlenül a szokásos étkezés előtt adták be az éhezéshez képest.
terjesztés
Ezetimibe
Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid 99,7% -ban, illetve 88-92% -ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Szimvasztatin
Mind a szimvasztatin, mind a β-hidroxisav kötődik a humán plazmafehérjékhez (95%).
A szimvasztatin egyszeri és többszöri dózisú farmakokinetikája nem mutatott kumulatív gyógyszert többszöri adagolás után. A fenti farmakokinetikai vizsgálatok mindegyikében az inhibitorok maximális koncentrációja 1,3-2,4 órával a beadás után következett be.
Biotranszformáció
Ezetimibe
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban metabolizálódik glükuronid konjugáción keresztül (II. Fázisú reakció), majd epével kiválasztódik. Minimális oxidatív anyagcserét (I. fázisú reakció) figyeltek meg minden értékelt állatfajnál. Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid a plazmában található fő hatóanyag-származékok, amelyek a plazmában jelen lévő összes gyógyszer körülbelül 10-20% -át, illetve 80-90% -át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassan eliminálódik a plazmából, bizonyítékokkal Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Szimvasztatin
A szimvasztatin egy inaktív lakton, amely gyorsan hidrolizálódik in vivo a megfelelő β-hidroxi-savban, a HMG-CoA reduktáz hatékony inhibitora A hidrolízis főként a májban megy végbe; a hidrolízis sebessége az emberi plazmában nagyon lassú.
Emberben a szimvasztatin jól felszívódik, és a májban azonnali első extraháláson megy keresztül, a májban történő kivonás a máj véráramlásától függ. A máj az elsődleges hatásmechanizmusa, ezt követően az egyenértékű anyagok kiválasztódnak az epével. Az aktív gyógyszer szisztémás keringésben való rendelkezésre állása ezért alacsony.
A β-hidroxisav metabolit intravénás beadása után átlagos felezési ideje 1,9 óra volt.
Kiküszöbölés
Ezetimibe
14C ezetimib (20 mg) emberben történő orális beadását követően a teljes ezetimib a teljes plazma radioaktivitás körülbelül 93% -át tette ki. A beadott radioaktivitás megközelítőleg 78% -a és 11% -a a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtési periódus alatt, 48 óra elteltével nem volt kimutatható radioaktivitási szint a plazmában.
Szimvasztatin
A szimvasztatinsavat aktívan szállítják a hepatocitákba az OATP1B1 hordozón keresztül.
A szimvasztatin orális adagjának humán beadása után a radioaktivitás 13% -a kiválasztódott a vizelettel és 60% -a a széklettel 96 órán belül. A székletben található mennyiség az epével kiválasztott egyenértékű anyagokat, valamint a nem felszívódott gyógyszert jelenti A β-hidroxisav metabolit intravénás beadása után az intravénás adagnak csak átlagosan 0,3% -a ürült ki a vizeletben gátlóként.
Különleges populációk
Gyermekpopuláció
Az ezetimib felszívódása és metabolizmusa gyermekeknél és serdülőknél (10-18 év) és felnőtteknél hasonló. A teljes ezetimib alapján nincsenek farmakokinetikai különbségek serdülők és felnőttek között Farmakokinetikai adatok a gyermekpopuláció szitoszterolemiájában (lásd 4.2 pont).
Idős államporgárok
Az összes ezetimib plazmakoncentrációja időseknél (≥ 65 év) körülbelül kétszer magasabb, mint fiataloknál (18-45 év). Az LDL-koleszterin-csökkenés és a biztonságossági profil összehasonlítható az ezetimib-kezelésben részesülő idős és fiatalabb személyek között (lásd 4.2 pont) ).
Májkárosodás
Egyszeri 10 mg-os ezetimib-adag beadását követően a teljes ezetimib görbe alatti átlagos területe (AUC) körülbelül 1,7-szeresére nőtt enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh pontszám 5 vagy 6), összehasonlítva egészséges alanyokkal. Egy 14 napos, többszörös dózisú (10 mg / nap) vizsgálatban közepes fokú májkárosodásban (Child Pugh-pontszám 7–9) szenvedő betegeknél a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke naponta körülbelül 4-szer növekedett 1 és a 14. napon az egészséges alanyokhoz képest. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az ezetimib fokozott expozíciójának ismeretlen hatásai miatt közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child Pugh pontszám> 9) az ezetimib nem ajánlott ezeknek a betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
Ezetimibe
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (n = 8; átlagos CrCl ≤30 ml / perc) egyszeri 10 mg-os ezetimib-adag után a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke körülbelül 1,5-szeresére nőtt az egészséges alanyokhoz képest. (N = 9), (lásd 4.2 pont).
Ebben a vizsgálatban egy további beteg (veseátültetés után, és több gyógyszeres kezeléssel, beleértve a ciklosporint is) 12-szeres "expozíciót" mutatott a teljes ezetimibnek.
Szimvasztatin
Egy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban
Szex
A teljes ezetimib plazmakoncentrációja valamivel magasabb (kb. 20%) a nőknél, mint a férfiaknál Az LDL-C csökkentése és a biztonságossági profil összehasonlítható az ezetimibbal kezelt férfiak és nők között.
SLCO1B1 polimorfizmus
Az SLCO1B1 gén c.521T> C alléljának hordozói csökkentették az OATP1B1 aktivitást. A fő aktív metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) 120% a C allél (CT) heterozigóta hordozóiban és 221% homozigóták (CC) a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez képest. A C allél gyakorisága 18% az európai populációban. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a szimvasztatin -sav fokozott expozíciójának kockázata, ami a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
INEGY
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatokban a megfigyelt toxikus hatások lényegében a sztatinokkal általában összefüggő hatások voltak. A toxikus hatások némelyike kifejezettebb volt, mint azoké, amelyeket csak sztatin -kezeléssel tapasztaltak. Ez a farmakokinetikai és / vagy farmakodinámiás kölcsönhatásoknak tulajdonítható egyidejű alkalmazás esetén. Ilyen kölcsönhatások nem fordultak elő klinikai vizsgálatok során. A myopathia epizódjai patkányokban csak akkor fordultak elő, ha az embereknél a terápiás dózisnál többször (a szimvasztatin AUC -szintjének körülbelül 20 -szorosa és az aktív metabolit AUC -szintjének 1800 -szorosa) tették ki. Nem volt bizonyíték arra, hogy az ezetimib egyidejű alkalmazása bármilyen hatással lenne a szimvasztatin myotoxikus potenciáljára.
Kutyáknál ezetimibdel és sztatinokkal együtt, alacsony expozíció esetén (epevezeték-hiperplázia, pigmentfelhalmozódás, mononukleáris sejtek beszűrődése és kis hepatociták). Ezek az elváltozások nem alakultak ki hosszabb, akár 14 hónapos dózisnak való kitettség esetén. Az expozíció abbahagyása után a májvizsgálati eredmények általános helyreállítását figyelték meg. Ezek az adatok összhangban vannak a HMG-CoA inhibitorokkal leírtakkal, vagy a vizsgált kutyákban elért nagyon alacsony koleszterinszintnek tulajdoníthatók.
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása patkányokban nem volt teratogén. A vázlatos nőstény nyulaknál korlátozott számú csontváz -deformációt (a farkcsigolyák összeolvadása, a farokcsigolyák számának csökkenése) figyeltek meg.
Esszék sorozatában in vivo És in vitro Az ezetimib önmagában vagy szimvasztatinnal együtt adva nem mutatott genotoxikus potenciált.
Ezetimibe
Az ezetimibdel végzett krónikus toxicitási állatkísérletek nem azonosították a célszerveket toxikus hatások szempontjából. Az ezetimibdel (≥ 0,03 mg / kg / nap) 4 hétig kezelt kutyákban az epe koleszterin -koncentrációja 2,5-3,5 -szeresére nőtt. Mindazonáltal nem észlelték a cholelithiasis vagy más máj- és epehólyag-megbetegedések gyakoriságának növekedését egy egyéves kutyás vizsgálatban, amelyet legfeljebb 300 mg / kg / nap dózisokkal kezeltek. Ezeknek az adatoknak az emberekre vonatkozó klinikai értéke nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő lithogenezis kockázata nem zárható ki.
Az ezetimib hosszú távú karcinogenitási tesztje negatív volt.
Az ezetimib nem befolyásolta a patkányok egyik nemének termékenységét, patkányokban vagy nyulakban nem észleltek teratogenitást, és nem változott a pre- vagy postnatális fejlődés sem. kg / nap.
Szimvasztatin
A farmakodinamika, az ismételt dózisú toxicitás, a genotoxicitás és a karcinogenezis hagyományos állatkísérletei alapján a betegre nézve nincs más kockázat, mint a farmakológiai mechanizmus alapján várható. Maximálisan tolerált dózisokban patkányokban és nyulakban a szimvasztatin nem okozott magzati rendellenességeket, és nem volt hatással a termékenységre, a reproduktív funkcióra vagy az újszülött fejlődésére.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Butil -hidroxi -anizol
Citromsav -monohidrát
Kroskarmellóz -nátrium
Hipromellóz
Laktóz -monohidrát
Magnézium-sztearát
Mikrokristályos cellulóz
Propil -gallát
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
2 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.
Hólyagok: Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Palackok: Az üveget tartsa szorosan lezárva, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg és 10 mg / 40 mg
Fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack gyermekbiztos polipropilén záróval és szárító szilikon géllel, speciális füllel lezárva, 100 tablettát tartalmaz.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / alumínium poliamid buborékfólia, hegesztve alumínium fóliához vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, csomagolás 98 (2 doboz 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmaz.
Egyadagos buborékfólia PVC / alumínium poliamidból, hegesztve alufóliába vinil gyantával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia, alumínium fóliával lezárva, vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb megnyomásával lehet kivonni.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg és 10 mg / 80 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia buborékcsomagolásban, alumínium fóliával, vinilgyanta használatával. A tabletták kinyomhatók a műanyag zseb nyomásával 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Egyadagos poliklór-trifluor-etilén / PVC buborékcsomagolás, alumínium fóliával lezárva vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
INEGY 10 mg / 40 mg és 10 mg / 80 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia, alumínium fóliával lezárva, vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, csomagolás 98 (2 doboz 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmaz.
Egyadagos poliklór-trifluor-etilén / PVC buborékcsomagolás, alumínium fóliával lezárva vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek speciális utasítások.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
100 tabletta 10 mg / 10 mg -os palackban AIC n. 036679013
7 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679025
10 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679037
14 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679049
28 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679052
30 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679064
50 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679076
56 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679088
84 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679607
98 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679090
2 x 49 tabletta 10 mg / 10 mg AIC buborékcsomagolásban. n. 036679645
100 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679102
300 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679114
30 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679126
50 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679138 100 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679140
300 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679153
100 tabletta 10 mg / 20 mg -os palackban AIC n. 036679165
7 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679177
10 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679189
14 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679191
28 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679203
30 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679215
50 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679227
56 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679239
84 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679619
98 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679241
100 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679254
300 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679266
30 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679278
50 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679280
100 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679292
300 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679304
100 tabletta 10 mg / 40 mg -os palackban AIC n. 036679316
7 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679328
10 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679330
14 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679342
28 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679355
30 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679367
50 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679379
56 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679381
84 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679621
98 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679658
2x49 tabletta 10 mg / 40 mg AIC buborékcsomagolásban. n. 036679393
100 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679405
300 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679417
30 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679429
50 tabletta 10 mg / 40 mg egyszeri dózisú buborékcsomagolásban AIC n. 036679431
100 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679443
300 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679456
7 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679468
10 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679470
14 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679482
28 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679494
30 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679506
50 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679518
56 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679520
84 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679633
98 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679660
2 x 49 tabletta 10 mg / 80 mg AIC buborékcsomagolásban. n. 036679532
100 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679544
300 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036679557
30 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679569
50 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679571
100 tabletta 10 mg / 80 mg egyszeri adagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679583
300 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036679595
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély engedélyezésének vagy megújításának dátuma
Az első engedélyezés időpontja: 2005. augusztus
Utolsó megújítás dátuma: 2010 február
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2015. december
.jpg)
