Hatóanyagok: Doxorubicin
Caelyx 2 mg / ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Indikációk Miért alkalmazzák a Caelyx -et? Mire való?
A Caelyx rákellenes szer.
A Caelyxet emlőrák kezelésére alkalmazzák olyan betegeknél, akiknél fennáll a szívproblémák kockázata. A Caelyx -et petefészekrák kezelésére is használják. A rákos sejtek elpusztítására, a tumor méretének csökkentésére, a tumor növekedésének késleltetésére és a túlélés meghosszabbítására szolgál.
A Caelyx -et egy másik gyógyszerrel, a bortezomibbal kombinálva, myeloma multiplex, a vérrák kezelésére is alkalmazzák olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak.
A Caelyx -et a Kaposi -szarkóma javítására is használják, beleértve a laposodást, a sápadtságot és még a tumor méretének csökkentését is. A Kaposi -szarkóma egyéb tünetei, például a daganat körüli duzzanat is javulhatnak vagy eltűnhetnek.
A Caelyx olyan anyagot tartalmaz, amely képes kölcsönhatásba lépni a sejtekkel a rákos sejtek szelektív elpusztítása érdekében. A Caelyxben található doxorubicin -hidroklorid nagyon kicsi gömbökbe, pegilált liposzómákba van zárva, amelyek megkönnyítik a gyógyszer szállítását a vérből a daganatszövetbe, elkerülve annak egészséges szövetekben való eloszlását.
Ellenjavallatok Amikor a Caelyx -et nem szabad alkalmazni
Ne szedje a Caelyx -et
- ha allergiás a doxorubicin -hidrokloridra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
Tudnivalók a Caelyx szedése előtt
Tájékoztassa orvosát a következő állapotokról:
- ha szív- vagy májproblémái miatt kezelik;
- ha cukorbeteg, mivel a Caelyx cukrot tartalmaz, és a cukorbetegség kezelését ennek megfelelően módosítani kell;
- ha Kaposi -szarkómája van, és a lépét eltávolították;
- ha fekélyeket, elszíneződést vagy bármilyen kellemetlen érzést észlel a szájában.
Gyermekek és serdülők
A Caelyx nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel nem ismert, hogy a gyógyszer hogyan hat rájuk.
Kölcsönhatások Milyen gyógyszerek vagy ételek módosíthatják a Caelyx hatását
Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét
- ha jelenleg vagy nemrégiben szedett más gyógyszereket, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is,
- az általa követett vagy korábban alkalmazott rák minden kezeléséről, mivel "különös figyelmet kell fordítani azokra a kezelésekre, amelyek csökkentik a fehérvérsejtek számát, mivel ez a" vérsejtek számának további csökkenéséhez vezethet " fehérek. Ha nem biztos abban, hogy milyen kezeléseket kapott, vagy milyen betegségei voltak, forduljon orvosához
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától vagy gyógyszerészétől.
Mivel a Caelyx hatóanyaga, a doxorubicin -hidroklorid változásokat okozhat a magzatban, ezért fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, ha úgy gondolja, hogy terhes. A nőknek kerülniük kell a teherbe esést, ha őket vagy társukat Caelyx -szel kezelik, és hat hónapig a kezelés abbahagyása után.
Mivel a doxorubicin-hidroklorid káros lehet a csecsemőkre, a nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást, mielőtt elkezdik a Caelyx-kezelést.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Ne vezessen gépjárművet, és ne használjon gépeket, ha fáradtnak vagy álmosnak érzi magát a Caelyx -kezelés után.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Caelyx alkalmazása: Adagolás
A Caelyx egyedülálló készítmény. Nem használható felcserélhetően más doxorubicin -hidroklorid készítményekkel.
Mennyi Caelyx -et adnak be
Ha emlő- vagy petefészekrák miatt kezelik, a Caelyx -et 50 mg -os adagban fogják kapni testfelületének minden négyzetméterére (magasságára és testsúlyára alapozva). Az adagot 4 hetente meg kell ismételni, amíg a betegség előrehalad, és nem tudja elviselni a kezelést.
Ha mielóma multiplex miatt kezelik, és már legalább egy korábbi kezelést kapott, a Caelyx -et testfelületének négyzetméterenként (magasságától és testsúlyától függően) 30 mg -os dózisban adják be Önnek intravénásan 1 órával a bortezomib infúzió beadása után, a 3 hetes bortezomib-kezelés 4. napján, az adagot addig kell ismételni, amíg kielégítő választ nem ad, és nem tolerálja a kezelést.
Ha Kaposi -szarkóma miatt kezelik, a Caelyx -et 20 mg -os dózisban kell beadni testfelületének minden négyzetméterére (a magasság és a súly alapján). Az adagot 2 vagy 3 hetente ismételjük 2 vagy 3 hónapig; ezt követően meg kell ismételni, amikor szükség van állapotának javulására.
Hogyan kell alkalmazni a Caelyx -et?
A Caelyx -et az orvos cseppként (infúzióban) fogja beadni a vénába. Az adagtól és az indikációtól függően ez 30 perctől több mint egy óráig (azaz 90 percig) tart.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Caelyx -et vett be?
Az akut túladagolás súlyosbítja a mellékhatásokat, például a szájfekélyeket vagy a fehérvérsejtek és a vérlemezkék csökkenését. A kezelés magában foglalja az antibiotikumok beadását, a vérlemezkék transzfúzióját, a fehérvérsejtek termelését stimuláló tényezők alkalmazását és a szájüregi tünetek tüneti kezelését.
Ha bármilyen további kérdése van a Caelyx alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek a Caelyx mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
A Caelyx infúzió során a következő reakciók fordulhatnak elő: arcpír, légszomj, fejfájás, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és / vagy a torokban, torokfájás, magas vagy alacsony vérnyomás, fokozott szívverés, szívbetegség az arc, láz, szédülés, hányinger, emésztési zavarok, viszketés, hirtelen bőrpír és izzadás.Nagyon ritka esetekben görcsök fordultak elő. Csípő fájdalom vagy duzzanat is előfordulhat az injekció beadásának helyén. Ha a csepegtetés kellemetlenné vagy fájdalmassá teszi Önt a Caelyx adag bevétele közben, azonnal szóljon orvosának.
Azonnal forduljon orvosához, ha:
- fájdalmas bőrpír alakul ki a kezeken és a lábakon,
- fájdalmas érzés alakul ki a bőrön és / vagy hólyagok a testen vagy a szájban,
- szívproblémái vannak,
- sebek vannak a szájában,
- a testhőmérséklet emelkedése vagy a fertőzés egyéb jelei vannak,
- - "hirtelen légszomja vagy éles mellkasi fájdalma van, amely rosszabb lehet mély légzés vagy köhögés esetén",
- duzzanata, melegsége vagy lágyrészérzékenysége van a lábában, néha olyan fájdalommal, amely rosszabbodik, ha áll vagy jár.
Egyéb mellékhatások
Az infúziók közötti időszakban a következő hatások jelentkezhetnek:
Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):
- bőrpír, duzzanat és sebek a tenyéren és a talpon. Ezeket a hatásokat gyakran észlelték, és néha súlyosak. Súlyos esetekben ezek a hatások zavarhatnak néhány napi tevékenységet, és akár 4 hétig vagy tovább is tarthatnak, mielőtt teljesen megszűnnek. Az orvos saját belátása szerint késleltetheti a kezelés megkezdését és / vagy csökkentheti az ezt követő kezelés dózisát (lásd alább a Kéz -láb szindróma megelőzésének és kezelésének technikái);
- fájdalom vagy sebek a szájban vagy a torokban, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, étvágytalanság, súlycsökkenés;
- a fehérvérsejtek számának csökkenése, ami növelheti a fertőzések esélyét. A vérszegénység (a vörösvérsejtek számának csökkenése) fáradtságérzetet okozhat, és a vérlemezkék számának csökkenése növelheti a vérzés kockázatát. Ritka esetekben a fehérvérsejtek alacsony száma súlyos fertőzésekhez vezethet. vérsejtek, rendszeres vérvizsgálat szükséges. AIDS-KS betegekben végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a Caelyx-et egy másik kezeléssel (bleomicin / vinkrisztin) hasonlították össze, azt találták, hogy a Caelyx egyes fertőzései fokozott esélyt mutathatnak. az AIDS-KS betegeknél szerzett tapasztalatok szerint, amikor a Caelyx-et az előrehaladott petefészekrák standard kezelésével (topotekán) hasonlították össze, a Caelyx-szel kezelt betegcsoportban lényegesen alacsonyabb volt a fertőzések kockázata. Az alacsony vérkép és a fertőzések kockázata hasonlóan alacsony volt az emlőrákos vizsgálatokban. Ezen hatások némelyike összefüggésben lehet a betegséggel, nem a Caelyx -szel;
- általános fáradtságérzet, gyengeség, szúró érzés és fájdalom a kezekben és lábakban;
- hajhullás.
Gyakori (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- gyomorfájdalom;
- szájpenész (a száj gombás fertőzése), orrfekélyek, orrvérzés, ajakherpesz és nyelvgyulladás;
- a Caelyx -kezelés során a májfunkciós tesztek értékei növekedhetnek vagy csökkenhetnek;
- álmosság, szédülés, ájulás, csontfájdalom, mellkasi fájdalom, rendellenes izomfeszülés, izomfájdalom, görcsök vagy duzzanat az alsó végtagokban, általános duzzanat, a retina (a szem fényének stimulált membránja) gyulladása, fokozott könnyezés, homályos látás , tűszúrás vagy fájdalomérzet a kezekben és lábakban;
- a szőrtüszők gyulladása, a bőr hámlása, gyulladás vagy kiütés, a bőr kóros pigmentációja (elszíneződése) és a körömproblémák;
- szívproblémák, pl. szabálytalan szívverés, kitágult erek;
- láz, emelkedett hőmérséklet vagy a fertőzés egyéb jelei, amelyek összefüggésben lehetnek a betegséggel;
- légzési problémák, azaz légzési nehézség vagy köhögés, amelyek összefüggésben lehetnek a betegség következtében kialakult fertőzésekkel;
- nem elegendő víz a szervezetben (dehidratáció), súlyos fogyás és izomsorvadás, alacsony kalcium-, magnézium-, kálium- vagy nátriumszint a vérben, magas káliumszint a vérben;
- nyelőcsőgyulladás (nyelőcsőgyulladás), gyomornyálkahártya -gyulladás, nyelési nehézség, szájszárazság, puffadás, ínygyulladás (ínygyulladás), ízérzékelés megváltozása;
- a hüvely gyulladása;
- fájdalom vizeléskor;
- ha korábban bőrreakciói alakultak ki Önnél, azaz fájdalom, bőrpír és szárazság a sugárkezelés során, ezek még mindig előfordulhatnak a Caelyx -kezelés alatt;
- ízületi fájdalom, csökkent vagy kóros stimulációs érzés, szaruhártya -gyulladás, vörös szem, vörös herezacskó fordulhat elő a Caelyx és a bortezomib kombinációjával. összes.
Nem gyakori (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érint)
- zavar;
- a vénák gyulladása és vérrögök képződése a vénákban, amelyek gátolhatják a vér áramlását a tüdőbe, és légzési nehézséget, mellkasi fájdalmat és szívdobogást okozhatnak.
Nagyon ritka (10 000 betegből legfeljebb 1 beteget érint)
- súlyos bőrreakció, mint például a bőr széles körű hámlása, hólyagosodás és a nyálkahártya eróziója (fekélyek) (Stevens-Johnson-szindróma / toxikus epidermális nekrolízis);
- Szájrák fordulhat elő, ha a Caelyx -et hosszú ideig (több mint egy évig) szedik.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. további információkkal szolgál a gyógyszer biztonságosságáról.
A kéz és láb szindróma megelőzésére és kezelésére szolgáló technikák a következők:
- lehetőség szerint merítse a kezét és / vagy lábát egy hideg vízbe (pl. tévénézés, olvasás vagy rádióhallgatás közben);
- tartsa kezeit és lábait fedetlen (kesztyű, zokni stb. nélkül)
- maradjon hűvös helyen;
- vegyen hideg fürdőt a forró időszakokban;
- kerülje az erőteljes testmozgást, amely lábsérülést okozhat (pl. kocogás);
- kerülje a bőr nagyon forró vízzel való érintkezését (pl. hidromasszázs, szauna);
- kerülje a szűk vagy magas sarkú cipőt.
Piridoxin (B6 -vitamin):
- a B6 -vitamin recept nélkül megvásárolható;
- vegyen be napi 50-150 mg-ot, kezdve a bőrpír vagy bizsergés első jeleivel.
Lejárat és megőrzés
A Caelyx gyermekektől elzárva tartandó!
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó. Nem fagyasztható.
Hígítás után:
- A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán keresztül bizonyították 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten.
- Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a hígított oldat tárolási ideje és módszerei a felhasználás előtt a felhasználó felelőssége, és nem haladhatják meg a 24 órát, ha 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten tárolják. A részben felhasznált injekciós üvegeket törölni kell.
A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert.
Ne használja ezt a gyógyszert, ha csapadékot vagy egyéb részecskéket észlel.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Egyéb információk
Mit tartalmaz a Caelyx?
- A készítmény hatóanyaga a doxorubicin -hidroklorid. 1 ml Caelyx 2 mg doxorubicin -hidrokloridot tartalmaz pegilált liposzóma készítményben.
- -Egyéb összetevők:-(2- [1,2-distearoil-sn-glicerofoszfoxi] etil-karbamoil)-omega-metoxi-poli (oxietilén) -40 nátriumsó (MPEG-DSPE), teljesen hidrogénezett szója-foszfatidil-kolin (HSPC), koleszterin, ammónium -szulfát, szacharóz, hisztidin, injekcióhoz való víz, sósav és nátrium -hidroxid.
Caelyx 2 mg / ml koncentrátum oldatos infúzióhoz: 10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) térfogatú injekciós üveg.
Milyen a Caelyx külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
Az infúziós oldat steril, áttetsző és piros. A Caelyx üveg ampullákban, egyedi csomagolásban vagy 10 injekciós üveget tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az alábbi információk kizárólag egészségügyi és egészségügyi szakembereknek szólnak:
A Caelyx oldatot óvatosan kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. Ha a Caelyx bőrre vagy nyálkahártyára kerül, azonnal alaposan mossa le szappannal és vízzel. A Caelyx -et a többi rákellenes gyógyszerre vonatkozó óvintézkedéseknek megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni.
Határozza meg a beadandó Caelyx adagját (az ajánlott adagtól és a beteg testfelületétől függően). Vegye ki a megfelelő mennyiségű Caelyx -et steril fecskendővel. Szükséges szigorúan aszeptikus körülmények között működni, mivel a Caelyx nem tartalmaz tartósítószereket vagy bakteriosztatikus szereket. Az alkalmazás előtt a megfelelő Caelyx adagot 5% -os glükózoldatban (50 mg / ml) kell hígítani az intravénás infúzióhoz. 90 mg -nál kisebb dózisok esetén a Caelyx -et 250 ml -ben kell hígítani, és adagok esetén? 90 mg hígított Caelyx 500 ml -ben.
Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg / perc sebességgel kell beadni.
Az emlőrák klinikai vizsgálati programjában az infúzió módosítása megengedett azoknál a betegeknél, akiknél az alkalmazás után reakciót észleltek, például a következőket: a teljes adag 5% -át lassan adták be az első 15 percben. Ha ezt tolerálják, az infúziót a következő egy órában fejezték be, összesen 90 perces injekciózási idővel.
Ha a betegnél az infúziós reakció korai tünetei vagy jelei jelentkeznek, azonnal hagyja abba az infúziót, adjon megfelelő premedikációt (antihisztaminok és / vagy rövid hatású kortikoszteroidok), és folytassa az infúziót lassabban.
Az 5% -os glükózoldattól (50 mg / ml) eltérő hígítószerek alkalmazása intravénás infúzióhoz, vagy bármilyen bakteriosztatikus szer, például benzil -alkohol jelenléte a Caelyx kicsapódását okozhatja.
Javasoljuk, hogy a Caelyxet tartalmazó infúziós vezetéket csatlakoztassa az 5% -os glükóz (50 mg / ml) intravénás infúzió oldalsó bemenetéhez. Az infúziót perifériás vénán keresztül lehet bevinni, ne használja inline szűrővel.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
CAELYX 2 MG / ML KONCENTRÁT infúziós oldathoz
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml Caelyx 2 mg doxorubicin -hidrokloridot tartalmaz pegilált liposzóma készítményben.
A Caelyx egy liposzómás készítményből áll, amelyben a doxorubicin -hidrokloridot olyan liposzómákba zárják, amelyek felületén metoxi -polietilénglikol (MPEG) kötődik. Ez a pegiláció néven ismert eljárás megvédi a liposzómákat a fagocita mononukleáris rendszer (MPS) felismerésétől, növelve a vérkeringési idejüket.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz
A szuszpenzió steril, áttetsző és vörös.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A Caelyx javallt:
- Monoterápiaként áttétes emlőrákos betegeknél, ahol fokozott a szívkockázat.
-Előrehaladott petefészekrák kezelésére olyan nőknél, akiknél az elsővonalbeli platina-alapú kemoterápia nem sikerült.
- Bortezomibbal kombinálva progresszív myeloma multiplex kezelésére azoknál a betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, és akik már átestek vagy nem eshetnek át csontvelő -transzplantáción.
-AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-szarkóma (KS-AIDS) kezelésére alacsony CD4-számmal (CD4 3 limfociták) és diffúz nyálkahártya-vagy zsigeri betegségben szenvedő betegeknél.
A Caelyx első vonalbeli vagy második vonalbeli szisztémás kemoterápiaként alkalmazható előrehaladott betegségben szenvedő AIDS-KS betegeknél, vagy olyan betegeknél, akik nem tolerálják a korábbi szisztémás kombinált kemoterápiás kezelést, legalább két anyaggal: vinca alkaloid, bleomicin és standard doxorubicin ( vagy "más antraciklin").
04.2 Adagolás és alkalmazás
A Caelyx -et csak a citotoxikus szerek beadására szakosodott onkológus felügyelete mellett szabad beadni.
A Caelyx egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik; ezért nem használható felcserélhetően más doxorubicin -hidroklorid készítményekkel.
Mellrák / petefészekrák :
A Caelyx -et 50 mg / m2 dózisban, intravénásan kell beadni 4 hetente egyszer a betegség progressziójáig, és a beteg tolerálja a kezelést.
Myeloma multiplex : A Caelyx-et 30 mg / m2 dózisban adják be a 3 hetes bortezomib-kezelés 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban közvetlenül a bortezomib-infúziót követően. A bortezomib-kezelés 1,3 mg / m2-es adagból áll 1, 4, 8 és 11, 3 hetente. A terápiát addig kell ismételni, amíg a beteg kielégítő választ mutat, és képes tolerálni a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi adagja, ha orvosilag szükséges, akár 48 órával is elhalasztható .A bortezomib adagjait legalább 72 órával kell elválasztani.
Intravénás adagok esetén.
≥ 90 mg -os adagok esetén: hígítsa a Caelyx -et 500 ml 5% -os glükózoldatban (50 mg / ml) intravénás infúzióhoz.
Az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázatának minimalizálása érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg / perc sebességgel kell beadni.
Azoknál a betegeknél, akiknél az alkalmazás után reakció lépett fel, az infúzió módosítása megengedett, például:
A teljes adag 5% -át lassan kell beadni az első 15 percben. Ha reakció nélkül tolerálják, az infúziós sebesség megduplázható a következő 15 percben. Ha tolerálják, az infúziót a következő egy órában be lehet fejezni, a teljes injekciós idő 90 perc.
AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkóma :
A Caelyxet intravénásan adják be 20 mg / m2 dózisban két -három hetente. Kerülje a 10 napnál rövidebb időközöket, mivel nem zárható ki a termék felhalmozódása és a toxicitás növekedése. A terápiás válasz elérése érdekében a betegeket két -három hónapig kell kezelni. A terápiás válasz fenntartásához szükség szerint folytassa a kezelést.
A Caelyx adagját 250 ml 5% -os glükózoldatban (50 mg / ml) hígítjuk intravénás infúzióhoz, és intravénás infúzióban adjuk be 30 perc alatt.
Minden beteg számára :
Ha a beteg infúziós reakció korai jeleit vagy tüneteit tapasztalja (lásd 4.4 és 4.8 pont), azonnal hagyja abba az infúziót, adjon megfelelő premedikációt (antihisztaminok és / vagy rövid hatású kortikoszteroidok), és folytassa az infúziót később, lassabban.
Ne alkalmazza a Caelyxet bólus vagy hígítatlan oldat formájában. Javasoljuk, hogy a Caelyx -et tartalmazó infúziós vezetéket csatlakoztassa az 5% -os glükóz (50 mg / ml) intravénás infúzió oldalsó bemenetéhez, hogy tovább hígítsa az oldatot, és minimalizálja a trombózis és az extravazáció kockázatát. Az infúziót perifériás vénán keresztül lehet beadni. Ne használja in-line szűrőkkel. A Caelyx-et nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután beadni (lásd 6.6 pont).
A nemkívánatos események, például a tenyér-talp erythrodysaesthesia (PPE), a szájgyulladás vagy a hematológiai toxicitás kezelése érdekében az adag csökkenthető, vagy elhalasztható. A Caelyx dózisának ezen mellékhatásokat követő módosítására vonatkozó irányelveket az alábbi táblázatok tartalmazzák: A táblázatokban található toxicitási besorolás a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) alapján történik.
Az egyéni védőeszközökre (1. táblázat) és a szájgyulladásra (2. táblázat) vonatkozó táblázatok bemutatják az emlő- vagy petefészekrák kezelésében végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítás során követett sémát (az ajánlott 4 hetes kezelési eljárás módosítása): ha ezek a toxicitások betegeknél jelentkeznek KS-AIDS esetén az ajánlott 2-3 hetes kúra hasonlóan módosítható.
A hematológiai toxicitásra vonatkozó táblázat (3. táblázat) a dózismódosítás során követett sémát tartalmazza, kizárólag klinikai vizsgálatok során, amelyeket csak emlő- vagy petefészekrákos betegeknél végeztek. Az AIDS-KS betegek dózisának módosítását lásd a 4.8 pontban.
A Caelyx dózisbeállítási irányelvei
A Caelyx -szel bortezomibbal kombinált kezelésben részesülő, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél PPE vagy szájgyulladás alakul ki, a Caelyx adagját a fenti 1. és 2. táblázatban leírtak szerint kell módosítani. Az alábbi 4. táblázat bemutatja a dózismódosítás során követett sémát a klinikai vizsgálat során olyan myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésében, akik Caelyx -et és bortezomibot kaptak kombinációs terápiában. A bortezomib adagolásával és az adagolás módosításával kapcsolatos további információkért lásd még a bortezomib alkalmazási előírását (SPPC).
* A bortezomib adagolásával és az adagolás módosításával kapcsolatos további információkért lásd a bortezomib alkalmazási előírását
Májelégtelenségben szenvedő betegek : a Caelyx farmakokinetikája, amelyet kis számú, emelkedett összbilirubinszintű betegnél határoztak meg, nem tér el a normál teljes bilirubinszintű betegekétől; mindaddig azonban, amíg további információ nem áll rendelkezésre, a Caelyx adagját májelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenteni kell az emlő- és petefészekrákos klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján, az alábbiak szerint: a kezelés megkezdésekor, ha a bilirubin 1,2 és 3,0 mg / dl között van , az első adag 25%-kal csökken. Ha a bilirubin> 3,0 mg / dl, az első adag 50%-kal csökken. Ha a beteg tolerálja az első adagot anélkül, hogy megnövekedne a szérum bilirubin- vagy májenzim szintje, akkor a második ciklus dózisa a következő szintre emelhető, vagyis ha az első adagot 25%-kal csökkentették, akkor a teljes adagot a második ciklus; ha az első adagot 50% -kal csökkentették, akkor a második ciklusban növelje a teljes adag 75% -ára. Ha tolerálják, az adagot a következő ciklusokban a teljes adagra lehet emelni. A Caelyx alkalmazható olyan betegeknél, akiknek májmetasztázisai vannak, és a bilirubin és a májenzimek egyidejű emelkedése a normál tartomány felső határának négyszerese. A Caelyx beadása előtt értékelje a májműködést hagyományos klinikai laboratóriumi vizsgálatokkal, például ALT / AST, alkalikus foszfatáz és bilirubin.
Veseelégtelenségben szenvedő betegek : Mivel a doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével választódik ki, nincs szükség az adag módosítására. A populáció farmakokinetikai adatai (a kreatinin clearance 30-156 ml / perc vizsgált tartományában) azt mutatják, hogy a Caelyx eliminációját nem befolyásolja a vesefunkció.
Splenektomizált KS-AIDS betegek : Mivel nincs tapasztalat a Caelyx alkalmazásával splenectomián átesett betegeknél, alkalmazása nem ajánlott.
Gyermekgyógyászati betegek : A gyermekeknél szerzett tapasztalatok korlátozottak. A Caelyx nem ajánlott 18 év alatti betegeknél.
Idős betegek : Egy populációs elemzés azt mutatja, hogy a vizsgált tartományban az életkor (21-75 év) nem változtatja meg jelentősen a Caelyx farmakokinetikáját.
04.3 Ellenjavallatok
• A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A Caelyx nem alkalmazható olyan AIDS-KS kezelésére, amely hatékonyan kezelhető helyi terápiával vagy szisztémás alfa-interferonnal.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Szívtoxicitás : Javasoljuk, hogy minden Caelyx -szel kezelt beteget rendszeresen végezzen gyakori elektrokardiogramon (EKG). Az EKG-mintázat átmeneti változásai, például a T-hullám ellaposodása, az ST-szegmens alszinterezése és a jóindulatú aritmiák nem tekinthetők kötelező jelnek a Caelyx-kezelés abbahagyására. A QRS-komplex csökkenése azonban a szívbetegség legjellemzőbb jele Ez a változás bekövetkezik, figyelembe kell venni a döntő antraciklin miokardiális toxicitási tesztet, azaz az endomiokardiális biopsziát.
Az elektrokardiogram specifikusabb módszerei a szívműködés értékelésére és ellenőrzésére a bal kamra ejekciós frakciójának mérése echokardiográfiával vagy lehetőleg többszörös port arteriográfiával (MUGA). Ezeket a módszereket rutinszerűen kell alkalmazni, mielőtt a Caelyx -kezelés megkezdéséig, és rendszeresen meg kell ismételni a kezelés során. A bal kamra funkciójának értékelését elengedhetetlennek kell tekinteni a Caelyx minden olyan további alkalmazása előtt, amely meghaladja az antraciklin megengedett összesített dózisát 450 mg / m2 élettartam alatt.
A fent leírt értékelési teszteket és módszereket az antraciklin -terápia során végzett szívmonitorozásra vonatkozóan a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG -monitorozás, bal kamrai ejekciós frakció mérése, endomiokardiális biopszia. Ha a vizsgálati eredmény a Caelyx -terápiával kapcsolatos lehetséges sérülést jelzi, a folytatás előnye a terápiát gondosan mérlegelni kell a szívizom sérülésének kockázatával szemben.
Csak akkor kezelje a szívbetegségben szenvedő betegeket, akik Caelyx -kezelésre szorulnak, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.
Óvatosan kell eljárni a Caelyx -szel kezelt, károsodott szívműködésű betegeknél.
Amikor kardiomiopátia gyanúja merül fel, azaz amikor a bal kamra ejekciós frakciója lényegesen csökkent a kezelés előtti értékekhez képest, és / vagy a bal kamra ejekciós frakciója prognosztikai szempontból alacsonyabb, mint a vonatkozó érték (pl.
A kardiomiopátia miatti pangásos szívelégtelenség hirtelen, akár néhány héttel a kezelés abbahagyása után is előfordulhat, anélkül, hogy az elektrokardiogram megváltozása megelőzné.
Óvatosan kell eljárni más antraciklinekkel kezelt betegeknél. A doxorubicin -hidroklorid teljes adagjának figyelembe kell vennie a korábbi (vagy egyidejű) kardiotoxikus vegyületekkel, például más antraciklinekkel / antrakinonokkal vagy pl. 5-fluorouracil. Szívtoxicitás is előfordulhat, ha az antraciklinek kumulatív dózisa 450 mg / m2 alatt van azoknál a betegeknél, akik korábban mediastinalis besugárzást kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg ciklofoszfamiddal kezeltek.
Szívszinten mind az emlő-, mind a petefészekrák (50 mg / m2) ajánlott adagolásának biztonságossági profilja összehasonlítható az AIDS-KS betegek 20 mg / m2-ével (lásd 4.8 pont).
Mieloszuppresszió : Sok Caelyx-szel kezelt betegnél myelosuppresszió áll fenn különböző tényezők, például a már meglévő HIV-fertőzés vagy számos egyidejű vagy korábbi terápia vagy a csontvelőt érintő daganatok miatt. Az 50 mg / m Ezenkívül a Caelyx és a topotekán kontrasztos klinikai vizsgálatában a kezeléssel összefüggő szepszis gyakorisága lényegesen alacsonyabb volt a Caelyx-szel kezelt petefészekrák-csoportban, mint a topotekánnal kezelt csoportban. az első vonalbeli klinikai vizsgálatban áttétes emlőrákot kezeltek Caelyx-szel. Ellentétben az emlő- vagy petefészekrákos betegeknél szerzett tapasztalatokkal, úgy tűnik, hogy a myelosuppression a dózist korlátozó mellékhatás az AIDS-KS betegeknél (lásd 4.8 pont). a myeloabláció lehetőségét, a Caelyx -kezelés alatt, de legalább minden egyes Caelyx -adag előtt rendszeres vérvizsgálatot kell végezni.
A súlyos és tartós myelosuppressio szuperinfekcióhoz vagy vérzéshez vezethet.
Az AIDS-KS-es betegeken végzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban a bleomicin / vinkristin kezeléshez képest az opportunista fertőzések nyilvánvalóan gyakoribbak voltak a Caelyx-kezelés során. A betegeknek és az orvosoknak tisztában kell lenniük ezzel a megnövekedett gyakorisággal, és ennek megfelelően kell cselekedniük.
A doxorubicinnel kombinált kezelésben részesülő betegekhez hasonlóan más DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan másodlagos akut myeloid leukémiákat és mielodiszpláziákat is jelentettek. Következésképpen minden doxorubicinnel kezelt beteget hematológiai ellenőrzés alatt kell tartani.
A farmakokinetikai profil és az adagolási rend különbségei miatt a Caelyx -et nem szabad felcserélni más doxorubicin -hidroklorid készítményekkel.
Az infúzióval kapcsolatos reakciók : A Caelyx infúzió megkezdése után perceken belül súlyos és néha életveszélyes infúziós reakciók léphetnek fel. Ezekre allergiás vagy anafilaktoid típusú reakciók jellemzőek, amelyek tünetei közé tartozik az asztma, kipirulás, kiütéses viszketés, mellkasi fájdalom, láz, magas vérnyomás, tachycardia, viszketés, izzadás , légszomj, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és a torokban és / vagy hipotenzió Nagyon ritkán görcsöket figyeltek meg az infúzió során fellépő reakcióként (lásd 4.8 pont). Általában az infúzió ideiglenes felfüggesztése ezeket a tüneteket további terápiás beavatkozás nélkül oldja meg. Azonban a tünetek kezelésére szolgáló gyógyszereknek (például antihisztaminok, kortikoszteroidok, epinefrin és görcsoldók), valamint sürgősségi felszereléseknek azonnal rendelkezésre kell állniuk. betegeknél a kezelést minden tünet megszűnése után újra lehet kezdeni, visszaesés nélkül Az infúziós reakciók ritkán ismétlődnek az első kezelés után. Az infúziós reakciók kockázatának minimalizálása érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg / perc infúziós sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont).
Cukorbetegek : Figyelembe kell venni, hogy minden Caelyx injekciós üveg szacharózt tartalmaz, és 5% -os glükózoldatban (50 mg / ml) adják be intravénás infúzióhoz.
Az adag módosítását vagy abbahagyását igénylő gyakori mellékhatásokról lásd a 4.8 pontot.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók
Más gyógyszerkészítmények és a Caelyx között nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati daganatos betegeknél hagyományos fázisú kombinációs vizsgálatokat végeztek hagyományos kemoterápiás szerekkel. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek a szokásos doxorubicin -hidrokloriddal. A Caelyx más doxorubicin -hidroklorid készítményekhez hasonlóan fokozhatja más rákellenes terápiák toxicitását. ciklofoszfamiddal vagy taxánokkal egyidejűleg nem találtak új kumulatív toxicitást AIDS-ben szenvedő betegeknél a standard doxorubicin-hidroklorid beadását követően a ciklofoszfamid által kiváltott vérzéses cystitis súlyosbodásának esetei és a 6-merkaptopurin fokozott hepatotoxicitása. Óvatosság szükséges akkor is, ha más citotoxikus szerek, különösen myelotoxikus szerek egyidejű alkalmazása szükséges.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség : A doxorubicin -hidroklorid vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Ezért a Caelyx -et terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha egyértelműen szükséges.
A fogamzóképes nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a terhességet, függetlenül attól, hogy őket vagy partnereiket Caelyx -kezelésben részesítik -e, vagy a Caelyx -kezelés befejezését követő hat hónapon belül (lásd 5.3 pont).
Etetési idő : Nem ismert, hogy a Caelyx kiválasztódik -e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer, köztük az antraciklinek, kiválasztódik az anyatejbe, és a gyermekre gyakorolt súlyos mellékhatások miatt az anyának abba kell hagynia a szoptatást, mielőtt elkezdené a Caelyx -et. Az egészségügyi szakértők azt tanácsolják a HIV-fertőzött nőknek, hogy semmilyen körülmények között ne szoptassák gyermekeiket, hogy megakadályozzák a HIV átvitelét.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Caelyx nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eddigi klinikai vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy az álmosság és az álmosság nem gyakran jár együtt (
04.8 Nemkívánatos hatások
Az emlő- / petefészekrák klinikai vizsgálatai során (50 mg / m2, 4 hetente) jelentett leggyakoribb nemkívánatos hatás a tenyér -plantáris erythrodysaesthesia (PPE) volt. Ezek a hatások többnyire enyheek voltak, 17–19,5% -ban jelentettek súlyos (III. Fokozatú) eseteket. A jelentett életveszélyes esetek (IV. Fokozat) előfordulási gyakorisága a kezek és lábak alacsony hőmérsékleten volt, hideg vízben tartva (áztatás, fürdés vagy úszás), elkerülve a túlzott hő- / forróvízforrásokat és a szűkületeket (zokni, kesztyű vagy Úgy tűnik, a PPE elsősorban az adagolási rendhez kapcsolódik, és csökkenthető az adagolási intervallum 1-2 hétre történő növelésével (lásd 4.2 pont). Néhány betegnél azonban ez a reakció súlyos és legyengítő lehet, és a kezelés abbahagyását igényelheti. A szájgyulladást / nyálkahártya-gyulladást és hányingert gyakran jelentették emlő- / petefészekrákos betegeknél, míg AIDS-KS-ben (20 mg / m2) 2 hetente) a mieloszuppresszió (főként leukopenia) volt a leggyakoribb mellékhatás (lásd KS-AIDS). PPE-eseteket jelentettek a myeloma multiplexben szenvedő betegek 16% -ánál, akiket Caelyx-szel és bortezomibbal kombinálva kezeltek. 3. fokozatot 5% -ról A 4. fokú PPE-esetekről nem számoltak be. A kombinált terápia (Caelyx + bortezomib) kombinációjával (Caelyx + bortezomib) leggyakrabban jelentett mellékhatások (kapcsolódóak vagy a kezelés során fellépőek) (40%), hasmenés (35%), neutropenia (33%) , thrombocytopenia (29%), hányás (28%), fáradtság (27%) és székrekedés (22%).
Mellrák : Egy fázis III klinikai vizsgálatban (I97-328) 509 előrehaladott emlőrákban szenvedő beteget, akik korábban nem kaptak kemoterápiát áttétes betegség miatt, Caelyx-szel (n = 254) kezeltek 50 mg / m2 dózisban 4 hetente vagy doxorubicinnel (n = 255), 3 hetente 60 mg / m2 dózisban. A következő gyakori mellékhatásokat jelentették gyakrabban a doxorubicin, mint a Caelyx esetében: hányinger (53% vs. 37%; III / IV. Fokozat 5% vs. 3%), hányás (31% vs. 19%; III / IV. Fok 4) % vs. kevesebb mint 1%), az alopecia különböző megnyilvánulásai (66% vs. 20%), kifejezett alopecia (54% vs. 7%) és neutropenia (10% vs. 4%; III / IV. fokozat 8% vs. . 2%).
Nyálkahártya -gyulladást (23% vs 13%; III / IV. Fokozat 4% vs. 2%) és szájgyulladást (22% vs. 15%; III / IV. Fokozat 5% vs. 2%) gyakrabban jelentettek a Caelyx -szel, mint a doxorubicinnel . A leggyakoribb súlyos események (III / IV. Fokozat) átlagos időtartama mindkét csoportban legfeljebb 30 nap volt. A Caelyx -szel kezelt betegeknél jelentett nemkívánatos hatások teljes listáját lásd az 5. táblázatban.
Az életveszélyes (IV. Fokozat) hematológiai hatások előfordulási gyakorisága volt
Ebben a csoportban kevés volt a klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés (III. És IV. Fokozat), megemelkedett teljes bilirubinszint, 2,4% -ban, 1,6% -ban és
* tenyér-talp erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma).
Petefészekrák : 512 petefészekrákos beteget (876 szolid tumoros beteg alpopulációját) kezeltek a klinikai vizsgálatokban Caelyx -el 50 mg / m2 dózisban. A Caelyx -szel kezelt betegeknél jelentett nemkívánatos hatásokat lásd a 6. táblázatban.
* tenyér-talp erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma).
A mieloszuppresszió többnyire enyhe vagy közepes mértékű volt, és kezelhető. A leukopeniával kapcsolatos szepszist nem figyelték meg gyakran (
Egy 410 petefészekrákos betegből álló alpopulációban a Caelyx -szel végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi paraméterek klinikailag jelentős változásai közé tartozott a teljes bilirubinszint emelkedése (általában máj áttétes betegeknél) (5%) és a szérum kreatininszint (5%). Az AST szint emelkedését ritkábban jelentették (
Szilárd daganatban szenvedő betegek: Egy nagyobb kohorsz -vizsgálatban, amelyen 929 szolid tumoros beteget (beleértve az emlő- és petefészekrákot) vettek részt, főként 4 hetente 50 mg / m2 dózisban, a biztonságossági profil és a mellékhatások gyakorisága hasonló volt a kezelt betegekéhez. kísérleti mell- és petefészekrák -vizsgálatokban.
Myeloma multiplex: Egy fázis III vizsgálatban a 646 myeloma multiplexes beteg közül, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, 318 -an 30 mg / m2 Caelyx -et kaptak 1 órás intravénás infúzióban a bortezomib -kezelés 4. napján. A bortezomibot 1,3 mg / m2 dózisban adták be az 1., 4., 8. és 11. napon háromhetente, Caelyx -szel kombinálva vagy monoterápiában. A Caelyx és bortezomib kombinációs kezeléssel kezelt betegek ≥ 5% -ánál jelentett nemkívánatos hatásokat lásd a 7. táblázatban.
A neutropenia, a thrombocytopenia és a vérszegénység voltak a leggyakrabban jelentett hematológiai nemkívánatos hatások a Caelyx, a bortezomib és a bortezomib kombináció kombinációjával. monoterápiában (28% vs 14%). A 3. és 4. fokozatú thrombocytopenia incidenciája magasabb volt kombinált terápia esetén, mint monoterápia (22% vs 14%). Az anémia incidenciája hasonló volt a két csoportban (7% vs 5%).
A szájgyulladás eseteit gyakrabban jelentették a kombinációs csoportban (16%), mint a monoterápiás csoportban (3%), és sok közülük 2 -es vagy annál alacsonyabb fokú volt. stomatitisről számoltak be.
Hányingert és hányást gyakrabban jelentettek a kombinációs csoportban (40% és 28%), mint a monoterápiás csoportban (32% és 15%); a többség az 1. és 2. fokozatú súlyosságú volt.
A nemkívánatos hatások miatt az egyik vagy mindkét gyógyszerrel történő kezelés abbahagyása a betegek 38% -ában fordult elő. A bortezomib- és a Caelyx -kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások közé tartozott a PPE, a neuralgia, a perifériás neuropátia, a perifériás szenzoros neuropátia, a trombocitopénia, a kilökődési frakció csökkenése és a fáradtság.
* tenyér-talp erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma).
** A 3. és 4. fokú nemkívánatos hatások az egyes súlyosságú mellékhatásokon alapulnak, "általános előfordulási arányuk ≥ 5% (lásd az első oszlopban felsorolt mellékhatásokat)
KS-AIDS : A 20 mg / m2 dózisú Caelyx-szel kezelt AIDS-KS betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a Caelyx beadásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatás a mieloszuppresszió, amely szintén nagyon gyakran fordul elő (a betegek körülbelül fele).
A leukopenia a Caelyx leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatása ebben a populációban; neutropeniát, anaemiát és thrombocytopeniát jelentettek, amelyek a kezelés korai szakaszában jelentkezhetnek. A hematológiai toxicitás szükségessé teheti az adag csökkentését, a kezelés abbahagyását vagy elhalasztását. Ideiglenesen hagyja abba a Caelyx-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút neutrofilszám 3 és / vagy a vérlemezkeszám 3. A hematológiai toxicitás a petefészekrákos betegeknél kevésbé súlyos, mint az AIDS-KS betegeknél (lásd a fenti petefészekrákos betegekről szóló részt).
A Caelyx klinikai vizsgálatai során gyakran észleltek légzőszervi mellékhatásokat, és AIDS -betegek opportunista fertőzéseihez kapcsolódhatnak. A Caelyx beadását követően opportunista fertőzések fordultak elő KS -betegeknél; az ilyen fertőzések gyakoriak a HIV által kiváltott immunhiányos betegeknél. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt leggyakoribb opportunista fertőzések a candidiasis, a citomegalovírus, a herpes simplex, a tüdőgyulladás Pneumocystis carinii és mycobacterium avium komplex.
Nemkívánatos hatások, amelyeket KS-AIDS-es betegeknél figyeltek meg a CIOMS III gyakorisági kategóriái szerint (nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100, 1/1000,
Fertőzések és fertőzések:
Gyakori: orális moniliasis
A vér és a nyirokrendszer zavarai:
Nagyon gyakori: neutropenia, anaemia, leukopenia
Gyakori: thrombocytopenia
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek:
Gyakori: étvágytalanság
Pszichiátriai rendellenességek:
Nem gyakori: zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: szédülés
Nem gyakori: paresztézia
Szembetegségek:
Gyakori: retinitis
Érrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: értágulat
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek:
Gyakori: dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: hányinger
Gyakori: hasmenés, stomatitis, hányás, szájfekély, hasi fájdalom, glossitis, székrekedés, hányinger és hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori: alopecia, kiütés
Nem gyakori: tenyér-talp erythrodysaesthesia (PPE)
Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok:
Gyakori: aszténia, láz, akut infúziós reakciók
Diagnosztikai tesztek:
Gyakori: fogyás
Egyéb ritkábban előforduló nemkívánatos hatások (anafilaxiás reakciók. A forgalomba hozatalt követően ebben a populációban ritkán jelentettek hólyagos kiütést.
A klinikailag jelentős laboratóriumi rendellenességek gyakran (≥ 5%) jelentek meg, beleértve az alkalikus foszfatáz, az AST és a bilirubin emelkedését, amelyeket a betegséggel és nem a Caelyx -szel társultak. A hemoglobin és a vérlemezkék csökkenését ritkábban találták (HIV vírus és nem Caelyxben.
Minden beteg A Caelyx infúzióval összefüggő reakciókat a következő Costart -indexek szerint határoztak meg 929 betegből (10,8%), akiknél 100 tumor volt: allergiás reakció, anafilaktoid reakció, asztma, arcödéma, hypotensio, értágulat, csalánkiütés, hátfájás, mellkasi fájdalom, hidegrázás, láz, magas vérnyomás, tachycardia, dyspepsia, hányinger, szédülés, dyspnoe, torokgyulladás, kiütés, viszketés, izzadás, az injekció beadásának helyén fellépő reakciók és gyógyszerkölcsönhatások. A kezelés végleges abbahagyásáról ritkán (2%) számoltak be. Az infúziós reakciókat (12,4%) és a kezelés abbahagyásának eseteit (1,5%) jelentették az emlőrák programban hasonló gyakorisággal. Az AIDS-KS-ben szenvedő betegeknél az infúzióval összefüggő reakciókat kipirulás, légszomj, arcödéma, fejfájás, hidegrázás, hátfájás, mellkasi és torok-szorítás és / vagy hipotenzió jellemezte, és ezek 5% -os gyakorisággal várhatók. - 10%. Nagyon ritkán görcsrohamokat figyeltek meg infúziós reakcióként.Minden betegnél az infúzióval kapcsolatos reakciók főként az első infúzió során jelentkeztek. Az infúzió ideiglenes felfüggesztése általában megszünteti ezeket a tüneteket további terápia alkalmazása nélkül. Szinte minden betegnél a Caelyx -kezelés folytatható, miután minden tünet relapszus nélkül megszűnt. Az infúziós reakciók ritkán fordulnak elő a Caelyx -kezelés után (lásd 4.2 pont).
A Caelyx-szel kezelt betegeknél vérszegénységgel, thrombocytopeniával, leukopeniával és neutropeniával, valamint ritkán lázas típusú neutropeniával járó mieloszuppressziót jelentettek.
Stomatitis fordult elő a hagyományos doxorubicin -hidroklorid folyamatos infúziókkal kezelt betegeknél, és gyakran a Caelyx -szel kezelt betegeknél. A szájgyulladás nem akadályozta a betegek terápia befejezését, és általában nem volt szükség az adagolás módosítására, hacsak nem befolyásolta a beteg táplálkozási képességét. Ebben az esetben az adagolási intervallum 1-2 héttel meghosszabbítható, vagy az adag csökkenthető (lásd 4.2 pont).
A doxorubicin-terápia megengedett,> 450 mg / m2 vagy kisebb dózisú kumulatív élettartam dózisokban a szívkockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél magasabb a pangásos szívelégtelenség gyakoriságával. Tíz endomiokardiális biopsziából kilenc, KS-AIDS-ben szenvedő betegeknél A Caelyx 460 mg / m2-nél nagyobb dózisa nem mutatott antraciklin okozta kardiomiopátiát. A Caelyx ajánlott adagja AIDS-KS betegek esetében 20 mg / m2 két-három hetente. ezeknél az AIDS-KS betegeknél (> 400 mg / m2) több mint 20 kúra Caelyx-kezelésre lenne szükség, ami 40-60 hétig tart.
Nyolc szolid tumoros beteg, akiket kumulatív 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 antraciklin dózissal kezeltek, endomiokardiális biopsziát végeztek. A Billingham kardiotoxicitási tartomány értéke 0 - 1,5 volt.
A fő fázis III vs. / 3 hetente) megfeleltek a protokoll által meghatározott kritériumoknak a szívtoxicitás szempontjából a kezelés és / vagy a követés során. A szívtoxicitást úgy határozták meg, hogy az érték 20 pontnál nagyobb vagy annál kisebb csökkenése, ha a nyugalmi LVEF a normál tartományban maradt, vagy 10 pontnál nagyobb vagy annál kisebb csökkenés, ha az LVEF rendellenes lett (kisebb az alsó határértéknél) Normál). A 10 Caelyx-szel kezelt alany közül egyik sem szenvedett szívtoxicitást az LVEF-értékek alapján, és nem mutatta ki a CHF jellegzetes jeleit és tüneteit. Ezzel szemben a 48 doxorubicinnel kezelt alany közül 10-nél, akiknél LVEF-értékek alapján szívtoxicitás lépett fel, szintén kialakultak a CHF jelei és tünetei.
Szolid tumorokban szenvedő betegeknél, beleértve az emlő- és petefészekrákos betegek egy alpopulációját, akiket 50 mg / m2 / ciklus dózissal és antraciklin kumulatív dózisaival kezeltek a teljes élettartam alatt, azaz legfeljebb 1532 mg / m2, a klinikai szignifikáns szívműködési zavar alacsony volt. A 418 beteg közül, akiket 50 mg / m2 / ciklus Caelyx-szel kezeltek, és a kezelés előtt, valamint legalább egyszer a MUGA-szkennelés utáni követés során legalább egyszer ellenőrizték a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF), 88 beteg kapott> 400 mg / kg m2, az expozíció szintje a hagyományos doxorubicinnel járó kardiovaszkuláris toxicitás fokozott kockázatával jár. E 88 beteg közül csak 13 (15%) számolt be legalább egy "klinikailag jelentős változásról az LVEF -ben, amelyet úgy határoztak meg, hogy az LVEF értéke kisebb, mint 45%, vagy legalább 20 ponttal csökkent a kiindulási értékhez képest. Ezenkívül csak 1 beteg (944 mg / m2 antraciklin kumulatív dózissal kezelve) a pangásos szívelégtelenség klinikai tünetei miatt abbahagyta a kezelést.
Más DNS-t károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan, másodlagos akut myeloid leukémiákat és mielodiszpláziát jelentettek a doxorubicinnel kombinált kezelésben részesülő betegeknél. Következésképpen minden doxorubicinnel kezelt beteget hematológiai ellenőrzés alatt kell tartani.
A Caelyxet irritálónak tekintik, bár az extravasációt követő helyi nekrózist nagyon ritkán észlelték a mai napig. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a doxorubicin -hidroklorid liposzómás készítmény alkalmazása csökkenti az extravazációs sérülés lehetőségét. Ha az extravazáció jelei és tünetei (pl. Szúró fájdalom, bőrpír) jelentkeznek, azonnal hagyja abba az infúziót, és folytassa azt más vénában. A jég alkalmazása az extravasációs helyre körülbelül 30 percig segíthet a reakció enyhítésében. A Caelyx -et nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután beadni.
Ritkán előfordulhat, hogy a korábbi sugárterápiából származó bőrreakciók kiújulnak a Caelyx alkalmazása során.
A Caelyx forgalomba hozatala óta ritkán jelentettek súlyos bőrbetegségeket, például erythema multiforme, Stevens-Johnson szindrómát és toxikus epidermális nekrolízist.
A Caelyx -szel kezelt betegeknél ritkán észleltek vénás thromboembolia eseteit, beleértve a thrombophlebitist, a vénás trombózist és a tüdőembóliát. Mivel azonban a rákos betegeknél nagyobb a tromboembóliás betegség kialakulásának kockázata, az ok -okozati összefüggést nem lehet megállapítani.
04.9 Túladagolás
A doxorubicin -hidroklorid akut túladagolása rontja a nyálkahártya -gyulladás, a leukopenia és a thrombocytopenia toxikus hatásait. Az akut túladagolás kezelése súlyosan myelosupresszált betegeknél kórházi kezelést, antibiotikumok beadását, vérlemezkék és granulociták transzfúzióját, valamint a nyálkahártya -gyulladás tüneti kezelését igényli.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: citotoxikus szerek (antraciklinek és rokon anyagok), ATC -kód: L01DB.
A Caelyx hatóanyaga a doxorubicin -hidroklorid, egy citotoxikus antibiotikum, amely az antraciklin csoportból származik. Streptomyces peucetius var. caesius. A doxorubicin tumorellenes aktivitásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy vélik, hogy a DNS, az RNS és a fehérjeszintézis gátlása a citotoxikus hatás fő oka, valószínűleg annak köszönhető, hogy az antraciklin interkalációja a DNS kettős spirál szomszédos bázispárjai között meggátolja a replikációra való lecsévélődést.
A Caelyx -et és a doxorubicint összehasonlító randomizált fázis III -as vizsgálatban 509 áttétes emlőrákos beteg vett részt. A protokoll által meghatározott célkitűzés a Caelyx doxorubicinnel szembeni alulértékeltségének bizonyítása; a relatív veszélyességi arány (HR) a progressziómentes túléléshez (PFS) 1,00 (95% CI HR = 0,82-1,22) HR kezelés PFS esetén korrigálva a prognosztikai változók az ITT -populáció PFS -nek feleltek meg.
A szívtoxicitás elsődleges elemzése azt mutatta, hogy a szívbetegség kialakulásának kockázata a kumulatív antraciklin dózis függvényében szignifikánsan alacsonyabb volt a Caelyx -szel, mint a doxorubicinnel (HR = 3,16, p 2, a Caelyx -szel nem történt szívbetegség.
A Caelyx és a topotekán kontrasztos fázisának III. Fázisának összehasonlító vizsgálatát 474, epiteliális petefészekrákban szenvedő betegen fejezték be, akik sikertelenek voltak az első vonalbeli platinaalapú kemoterápiában. A C "a Caelyx -szel kezelt betegek teljes túlélési (OS) előnye volt a topotekánnal kezelt betegekhez képest, amint azt a relatív veszélyességi arány (HR) 1,216 (95% CI; 1000, 1,478), P = 0,050. , 2 és 3 éves túlélési arány a Caelyx esetében 56,3%, 34,7%és 20,2%volt, míg a topotekán esetében 54,0%, 23,6%és 13,2%volt.
A platinaérzékeny betegségben szenvedő betegek alcsoportjában a különbség nagyobb volt: HR 1,432 (95% CI; 1,066, 1,923), p = 0,017. Az 1, 2 és 3 éves túlélési arány a Caelyx esetében 74,1%, 51,2%és 28,4%volt, míg a Topotecan esetében 66,2%, 31,0%és 17,5%volt.
A kezelések hasonlóak voltak a nem platinaérzékeny betegségben szenvedő betegek alcsoportjában: HR 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p = 0,618. Az 1, 2 és 3 éves túlélési arány a Caelyx esetében 41,5%, 21,1%és 13,8%volt, míg a topotekán esetében 43,2%, 17,2%és 9,5%volt.
646 myeloma multiplexes betegben, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és nem haladtak előre az antraciklin-alapú terápiában, nyílt, multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, III. Fázisú klinikai vizsgálatot végeztek a tolerálhatóság és a "Hatékonyság Caelyx + bortezomib kombinációs terápia a bortezomib monoterápiával szemben. A Caelyx + bortezomib kombinációs kezeléssel kezelt betegeknél az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő (TTP) jelentős javulást mutatott, összehasonlítva a csak bortezomibbal kezelt betegekkel, amint azt a kockázatcsökkentés jelzi (RR ) 35% (95% CI; 21-47%), p
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Caelyx a doxorubicin-hidroklorid hosszú keringésű, pegilált liposzómás készítménye. A pegilált liposzómák a hidrofil polimer metoxi -polietilénglikol (MPEG) felülethez kötött szegmenseit tartalmazzák. Ezek a lineáris csoportok a liposzóma felszínéről nyúlnak ki, és védőbevonatot képeznek, amely csökkenti a kétrétegű lipidmembrán és a plazmakomponensek közötti kölcsönhatást. Ez lehetővé teszi, hogy a Caelyx liposzómák hosszú ideig keringjenek a vérben. A pegilált liposzómák elég kicsik (átlagos átmérőjük körülbelül 100 nm) ahhoz, hogy épen (extravazációval) áthaladjanak a daganatokat ellátó fenestrált kapillárisokon. C-26 vastagbélrákos egerekben és KS-szerű elváltozásokkal járó transzgenikus egerekben bizonyítékokat találtak a pegilált liposzómák véredényekből való behatolására, valamint a tumorokba való behatolására és felhalmozódására. A pegilált liposzómákat az alacsony permeabilitású lipid mátrix és a belső vizes pufferrendszer is jellemzi, amelyek segítenek fenntartani a kapszulázott doxorubicin -hidrokloridot, miközben a liposzóma keringésben marad.
A Caelyx plazma farmakokinetikája emberekben jelentősen eltér a standard doxorubicin -hidroklorid készítmények irodalmában ismertetettektől. A legalacsonyabb dózisoknál (10 mg / m2 - 20 mg / m2) a Caelyx -et lineáris farmakokinetika jellemzi. 10 mg / m2 és 60 között mg / m2 A Caelyx-et nemlineáris farmakokinetika jellemzi. A standard doxorubicin -hidroklorid jelentős szöveti eloszlást (eloszlási térfogat 700-1100 l / m2) és gyors eliminációs clearance -t (24-73 l / h / m2) mutat. A Caelyx farmakokinetikai profilja viszont azt jelzi, hogy ez a termék főként a plazma térfogatában marad, és hogy a doxorubicin vérből való kiürülése a liposzómás transzportertől függ. A doxorubicin elérhetősége a liposzómák extravazációja után kezdődik és bejutásuk a szövetrekeszbe.
Ekvivalens dózisok esetén a Caelyx plazmakoncentrációja és AUC -értékei a főként doxorubicin -hidrokloridot jelentik a pegilált liposzómákban (amelyek a mért doxorubicint tartalmazzák 90-95% -ban) lényegesen magasabbak, mint a standard doxorubicin -hidroklorid készítményekkel kapott értékek.
A Caelyx nem használható felcserélhető módon más doxorubicin -hidroklorid készítményekkel.
A populáció farmakokinetikája
A Caelyx farmakokinetikáját 10 különböző klinikai vizsgálat 120 betegében értékelték populációs farmakokinetikai megközelítés alkalmazásával. A Caelyx farmakokinetikáját a 10 mg / m2 és 60 mg / m2 közötti dózistartományban a legjobban egy kétkamrás, nemlineáris modell nulla rendű bemenetekkel és Michealis-Menten eliminációval. A Caelyx átlagos belső clearance -e 0,030 L / h / m2 (tartomány 0,008–0,152 L / h / m2), az átlagos központi eloszlási térfogat pedig 1,93 L / m2 (tartomány 0,96–3,85 l / m2), megközelítve a plazma térfogatát. A látszólagos felezési idő 24 és 231 óra között volt, átlagosan 73,9 óra.
Mellrákos betegek
A Caelyx farmakokinetikája 18 emlőrákos betegnél meghatározva hasonló volt a különböző rákos betegek 120 populációjában megállapított farmakokinetikához. Az átlagos belső clearance 0,016 L / h / m2 (tartomány 0,008-0,027 L / h / m2), az átlagos eloszlási térfogat 1,46 L / m2 (tartomány 1,10-1,64 L / m2). Az átlagos látszólagos felezési idő 71,5 óra (45,2–98,5 óra).
Petefészekrákos betegek
A Caelyx farmakokinetikája 11 petefészekrákos betegnél értékelve hasonló volt ahhoz, amit a 120 különböző daganatos beteg nagyobb populációjában határoztak meg. Az átlagos belső clearance 0,021 L / h / m2 (tartomány 0,009-0,041 L / h / m2), az átlagos központi eloszlási térfogat pedig 1,95 L / m2 (tartomány 1,67-2, 40 l / m2). Az átlagos látszólagos felezési idő 75,0 óra (36,1-125 óra).
KS-AIDS-ben szenvedő betegek
A Caelyx plazma farmakokinetikáját 23 olyan KS -es betegnél értékelték, akiknek 20 mg / m2 egyszeri dózist adtak 30 perces infúzióban. A Caelyx farmakokinetikai paramétereit (elsősorban a doxorubicin -hidrokloridot jelzi a pegilált liposzómákban és a nem kapszulázott doxorubicin -hidroklorid alacsony szintjét) 20 mg / m2 adag beadását követően mérték, és ezeket a 8. táblázat tartalmazza.
8. táblázat. Caelyx-szel kezelt AIDS-KS betegek farmakokinetikai paraméterei
* 30 perces infúzió végén mérve
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A Caelyx toxikológiai profilja állatokon végzett ismételt beadási vizsgálatokban nagyon hasonló ahhoz, amit a szokásos doxorubicin-hidroklorid hosszú távú infúziói esetében jelentettek. Caelyx esetében a doxorubicin-hidroklorid pegilált liposzómákba történő beágyazása a következő hatásokat eredményezi.
Kardiotoxicitás : Nyulakon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a Caelyx kardiotoxicitása csökken a hagyományos doxorubicin -hidroklorid készítmények által kiváltotthoz képest.
Bőr toxicitás : A Caelyx ismételt adagolásával végzett vizsgálatokban patkányokban és kutyákban klinikailag releváns dózisoknál a dermis és a fekélyképződmények súlyos gyulladását figyelték meg. A kutyákkal végzett vizsgálatban ezen elváltozások előfordulási gyakoriságát és súlyosságát csökkentették az adag csökkentésével vagy az adagok közötti intervallumok meghosszabbításával. Hasonló dermális elváltozásokat, amelyeket tenyér-plantáris eritrodiszesztéziaként írnak le, hosszú távú intravénás infúziót követően ( lásd a 4.8 pontot).
Anafilaktoid válasz : Akut reakciót, amelyet hipotenzió, sápadt nyálkahártya, nyálképződés, hányás és hiperaktivitási periódusok jellemeznek, ezt követően hipoaktivitás és letargia figyelhető meg a pegilált liposzómák (placebo) beadása után kutyákon végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok során. Hasonló, de kevésbé súlyos választ észleltek Caelyx -szel és standard doxorubicinnel kezelt kutyáknál.
A vérnyomáscsökkentő válasz intenzitása csökkent antihisztamin alapú előkezeléssel. A válasz azonban nem veszélyeztette azokat a kutyákat, akik a kezelés abbahagyása után gyorsan felépültek.
Helyi toxicitás : A szubkután tolerancia vizsgálatok azt mutatják, hogy a Caelyx a standard doxorubicin -hidrokloriddal összehasonlítva helyi irritációt vagy enyhébb szövetkárosodást okoz az esetleges extravasáció után.
Mutagenitás és rákkeltő hatás : bár erre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat, a doxorubicin -hidroklorid, a Caelyx farmakológiailag aktív összetevője, mutagén és rákkeltő. A placebo -pegilált liposzómák nem mutagének és nem genotoxikusak.
Reprodukciós toxicitás : A Caelyx egerekben egyszeri 36 mg / kg dózis után enyhe vagy közepes méretű petefészek- és here -sorvadást okoz. Csökkent heretömeg és hypospermia volt tapasztalható ≥ 0,25 mg / kg / nap ismételt adagokkal kezelt patkányokban és kutyákban, a szeminális tubulusok széles körű degenerációjában és a spermatogenezis jelentős csökkenésében (lásd 4.6 pont).
Nefrotoxicitás : Egy tanulmány kimutatta, hogy "a Caelyx egyszeri intravénás beadása a klinikai dózis több mint kétszeresét eredményezi a majmok vesetoxicitását. Renális toxicitást észleltek még doxorubicin HCl egyszeri alacsonyabb dózisa esetén is patkányokban és nyulakban. Értékelés óta. Globális beteg A Caelyx forgalomba hozatal utáni biztonsági adatai nem utaltak a Caelyx szignifikáns tendenciájára a nefrotoxicitás tekintetében, a majmoknál megfigyelt adatok nem relevánsak a betegkockázat felmérése szempontjából.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
?- (2- [1,2-disztearoil-sn-glicerofoszfoxi] etil -karbamoil) -a -metoxi -poli (oxietilén) -40 nátriumsó (MPEG -DSPE)
teljesen hidrogénezett szója -foszfatidil -kolin (HSPC)
koleszterin
ammónium -szulfát
szacharóz
hisztidin
injekcióhoz való víz
sósav
nátrium-hidroxid
06.2 Inkompatibilitás
Ez a gyógyszer nem keverhető más készítményekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
06.3 Érvényességi idő
20 hónap
Hígítás után:
- A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán keresztül bizonyították 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten.
- Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a hígított oldat tárolási ideje és módszerei használat előtt a felhasználó felelőssége, és nem haladhatja meg a 24 órát, ha 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten tárolják.
- A részben használt injekciós üvegeket ki kell dobni.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 ° C-8 ° C) tárolandó. Nem fagyasztható.
A hígított gyógyszer tárolási feltételeit lásd a 6.3 pontban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma
I. típusú üveg injekciós üveg szilikonizált szürke brómbutil dugóval és alumínium záróval, 10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) adagolásra alkalmas térfogattal.
A Caelyx egy vagy tíz injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Ne használja a terméket, ha csapadék vagy más részecskék vannak jelen.
A Caelyx oldatot óvatosan kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. Ha a Caelyx bőrre vagy nyálkahártyára kerül, azonnal mossa le alaposan szappannal és vízzel. A Caelyx -et a helyi előírásoknak megfelelően kell kezelni és ártalmatlanítani a többi rákellenes gyógyszerre vonatkozó szokásos óvintézkedésekkel.
Határozza meg a beadandó Caelyx adagját (az ajánlott adagtól és a beteg testfelületétől függően). Vegye ki a megfelelő mennyiségű Caelyx -et steril fecskendővel. Szükséges szigorúan aszeptikus körülmények között működni, mivel a Caelyx nem tartalmaz tartósítószereket vagy bakteriosztatikus szereket. Az alkalmazás előtt a megfelelő Caelyx adagot 5% -os glükózoldatban (50 mg / ml) kell hígítani az intravénás infúzióhoz. Az adagokhoz
Az 5% -os glükózoldattól (50 mg / ml) eltérő hígítószerek alkalmazása intravénás infúzióhoz, vagy bármilyen bakteriosztatikus szer, például benzil -alkohol jelenléte a Caelyx kicsapódását okozhatja.
Javasoljuk, hogy a Caelyxet tartalmazó infúziós vezetéket csatlakoztassa az 5% -os glükóz (50 mg / ml) intravénás infúzió oldalsó bemenetéhez. Az infúziót perifériás vénán keresztül lehet beadni, ne használja inline szűrővel.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Sör
Belgium
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/96/011/001
033308014
EU/1/96/011/002
033308026
EU/1/96/011/003
033308038
EU/1/96/011/004
033308040
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedély kiadásának dátuma: 1996. június 21
Az utolsó megújítás dátuma: 2006. május 19
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2010. november
