Hatóanyagok: exenatid
Bydureon 2 mg por és oldószer retard injekcióhoz
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE -
BYDUREON 2 MG POR és oldószer injektálhatatlan felfüggesztéshez elnyújtott felszabadítással
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL -
Minden injekciós üveg 2 mg exenatidot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA -
Elhúzódó hatóanyag-leadású por és oldószer injekcióhoz való szuszpenzióhoz.
Por: Fehér vagy törtfehér por.
Oldószer: tiszta, színtelen halványsárga vagy világosbarna oldat.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK -
04.1 Terápiás javallatok -
A Bydureon a 2 -es típusú cukorbetegség kezelésére javallt az alábbiakkal kombinálva:
• Metformin
• Szulfonilurea
• Tiazolidindion
• Metformin és szulfonilurea
• Metformin és tiazolidindion
felnőtt betegeknél, akik nem érték el a megfelelő vércukorszint -szabályozást az orális terápiák maximális tolerált adagjával.
04.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az ajánlott adag hetente egyszer 2 mg exenatid.
Azoknál a betegeknél, akik az azonnali hatóanyag-leadású exenatidról (Byetta) hosszú távú felszabadulású exenatidra (Bydureon) váltanak átmeneti vércukorszint-emelkedést tapasztalhatnak, amely általában javul a kezelés megkezdését követő első két hétben.
Ha a retard exenatidot a meglévő metforminhoz és / vagy tiazolidindion-terápiához adják, a metformin és / vagy tiazolidindion folyamatos adagja fenntartható. Ha a szulfonil-karbamid-terápiát elnyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal egészítik ki, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonil-karbamid-dózis csökkentését (lásd 4.4 pont).
A retard exenatidot hetente egyszer kell beadni, minden héten ugyanazon a napon. A heti adagolás napja szükség esetén megváltoztatható, amennyiben a következő adagot legalább egy nappal később (24 óra) adják be. A retard exenatid a nap bármely szakában beadható, étkezéstől függetlenül.
Ha egy adag kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni. A következő injekcióhoz a betegek visszatérhetnek a választott injekciós naphoz, azonban 24 órán belül csak egy injekciót kell beadni.
A retard exenatid alkalmazása nem igényli a vércukorszint további önellenőrzését, azonban szükség lehet a vércukorszint önellenőrzésére a szulfonil-karbamid dózisának módosításához.
Ha más típusú glükózcsökkentő kezelést kezdenek a retard exenatid abbahagyása után, figyelmet kell fordítani a retard retard exenatidre (lásd 5.2 pont).
Különleges populációk
Idős államporgárok
Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra, mivel azonban a vesefunkció általában csökken az életkorral, figyelembe kell venni a beteg vesefunkcióját (lásd vesekárosodásban szenvedő betegek). A 75 év feletti betegek klinikai tapasztalatai nagyon korlátozottak (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance 50-80 ml / perc) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mérsékelt vesekárosodásban (30-50 ml / perc kreatinin-clearance) szenvedő betegek klinikai tapasztalata nagyon korlátozott (lásd 5.2 pont).
A retard exenatid nem javasolt végstádiumú vesebetegségben vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
A retard exenatid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél még nem igazolták.
Az alkalmazás módja
A nyújtott hatóanyag-leadású exenatid a beteg saját beadására való.
A retard exenatid kezelés megkezdése előtt erősen ajánlott, hogy a betegeket és a nem egészségügyi szakembereket egészségügyi szakember utasítsa.
A csomaghoz mellékelt "Felhasználói utasításokat" gondosan be kell tartani.
Minden adagot szubkután injekció formájában kell beadni a hasba, a combba vagy a felkar felső részébe, közvetlenül a por oldószerben való szuszpenziója után.
A gyógyszer beadás előtti felfüggesztésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és "Utasítások a felhasználó számára".
04.3 Ellenjavallatok -
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használattal kapcsolatos óvintézkedések -
A retard exenatid nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél vagy diabéteszes ketoacidózis kezelésére.
A retard exenatidot nem szabad intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában beadni.
Vesekárosodás
A dialízis alatt álló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az azonnali hatóanyag-leadású exenatid egyszeri dózisa a gyomor-bélrendszeri mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának növekedését okozta; ezért a retard exenatid nem javasolt végstádiumú vesebetegségben vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél
Az exenatiddal nem ritkán előfordult vesekárosodás, beleértve a kreatininszint emelkedését, vesekárosodást, a krónikus veseelégtelenség súlyosbodását és az akut veseelégtelenséget, amelyek esetenként hemodialízist igényelnek. Ezen események némelyike olyan betegeknél fordult elő, akiknek olyan eseményei voltak, amelyek megváltoztathatják a hidratációs állapotot, beleértve a hányingert, hányást és / vagy hasmenést, és / vagy olyan gyógyszerekkel kezeltek, amelyekről ismert, hogy rontják a hidratációs állapotot / vesefunkciót. Az egyidejűleg szedett gyógyszerek közé tartoztak az angiotenzin-konvertáló enzim gátlói, az angiotenzin II antagonisták, a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a diuretikumok.
Súlyos gyomor -bélrendszeri betegség
A nyújtott hatóanyag-leadású exenatidot nem vizsgálták súlyos gyomor-bélrendszeri betegségben, beleértve a gastroparesist is. Használata általában gyomor -bélrendszeri mellékhatásokkal jár, beleértve a hányingert, hányást és hasmenést. Ezért súlyos emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél nem javasolt a retard exenatid alkalmazása.
Akut hasnyálmirigy
A GLP-1 receptor agonisták alkalmazását összefüggésbe hozták az akut hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatával. Akut hasnyálmirigy-gyulladás eseteit spontán jelentették az elnyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal. A hasnyálmirigy-gyulladás megszűnését megfigyelték támogató kezelés mellett, de beszámoltak róla. Nagyon ritka nekrotizáló vagy vérzéses hasnyálmirigy-gyulladást és / vagy halált jelentettek. A betegeket tájékoztatni kell az akut hasnyálmirigy-gyulladás jellegzetes tünetéről: súlyos és tartós hasi fájdalom. , a retard exenatid kezelést nem szabad újrakezdeni. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében pancreatitis szerepel.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
A retard exenatid alkalmazását inzulinnal, D-fenilalanin-származékokkal (meglitinidekkel), alfa-glükozidáz inhibitorokkal, dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorokkal vagy más GLP-1 receptor agonistákkal kombinálva nem vizsgálták. A retard exenatid alkalmazását azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal együtt nem vizsgálták, és nem is ajánlott.
Kölcsönhatások a warfarinnal
A warfarin és az exenatid együttes alkalmazása során spontán jelentettek megnövekedett INR (International Normalized Ratio) eseteket, amelyek néha vérzéssel járnak (lásd 4.5 pont).
Hipoglikémia
Ha a klinikai vizsgálatokban az elnyújtott hatóanyag-leadású exenatidot szulfonilureával kombinálva alkalmazták, a hipoglikémia kockázata megnő. Ezenkívül a klinikai vizsgálatokban az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik szulfonil -karbamiddal kombinált kezelést kaptak, nagyobb volt a hipoglikémia előfordulási gyakorisága a normális vesefunkciójú betegekhez képest. A szulfonilurea alkalmazásával összefüggő hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea dózisának csökkentését.
Gyors fogyás
Exenatiddal kezelt betegeknél hetente> 1,5 kg -os gyors fogyást figyeltek meg. Az ilyen súlyú fogyás káros következményekkel járhat. A gyors fogyásban szenvedő betegeket ellenőrizni kell a cholelithiasis jelei és tünetei tekintetében.
A kezelés abbahagyása
A kezelés abbahagyása után az exenatid retard hatása tovább folytatódhat, mivel az exenatid plazmaszintje 10 hét alatt csökken. Az egyéb gyógyszerek kiválasztását és az adag kiválasztását ennek megfelelően kell mérlegelni, mivel a mellékhatások tovább folytatódhatnak, és a hatás továbbra is fennállhat. legalábbis részben, amíg az exenatid szintje csökken.
Segédanyagok
Nátriumtartalom: Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz lényegében "nátriummentes".
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók -
Szulfonilureák
A szulfonil -karbamid dózisának módosítása szükségessé válhat a szulfonil -karbamid -kezeléssel járó hipoglikémia fokozott kockázata miatt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyomorürülés
A paracetamolt a gyomor kiürülésének jelzőjeként alkalmazó vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a retard exenatid hatása a gyomorürülés lassítására csekély, és várhatóan nem okoz klinikailag jelentős csökkenést a gyógyszer felszívódásának sebességében és mértékében. Ezért a késleltetett gyomorürülésre érzékeny gyógyszerek esetében nincs szükség az adag módosítására.
Amikor 14 hetes elnyújtott hatóanyag-leadású exenatid terápia után 1000 mg paracetamol tablettát adtak be, étkezésektől függetlenül, nem észleltek szignifikáns változásokat a paracetamol AUC-ben a kontroll periódushoz képest. 16% (éhgyomorra) és 5% (táplált) és a tmax a kontroll periódusban megközelítőleg 1 óráról 1,4 órára (éhgyomorra) és 1,3 órára (táplált) nőtt.
A következő interakciós vizsgálatokat 10 mcg azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal végezték, de nem a retard exenatiddal:
Warfarin
Amikor a varfarint 35 perccel az azonnali hatóanyag-leadású exenatid után adták be, a tmax körülbelül 2 órás késést figyelt meg. Nem észleltek klinikailag jelentős hatást a Cmax-ra vagy az AUC-re. A warfarin és a retard exenatid együttes alkalmazása során spontán megnövekedett INR értékről számoltak be. Az INR-t ellenőrizni kell az exenatid-kezelés megkezdésekor. Warfarint és / vagy kumarin -származékok (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Hidroxi -metil -glutaril -koenzim A (HMG CoA) reduktáz inhibitorok
A lovasztatin AUC és Cmax értéke körülbelül 40% -kal, illetve 28% -kal csökkent, és a tmax körülbelül 4 órával késett, amikor azonnali hatóanyag-leadású exenatidot egyszeri (40 mg) lovasztatin-dózissal kombinációban alkalmazták, összehasonlítva önmagában adott lovasztatinnal. 30 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal, az exenatid és a HMG CoA reduktáz inhibitorok egyidejű alkalmazása nem járt a lipidprofil megfelelő változásával (lásd 5.1 pont). Nincs szükség előre meghatározott dózismódosításra; a lipidprofilokat azonban megfelelően ellenőrizni kell.
Digoxin és lizinopril
Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid digoxinra és lizinoprilre gyakorolt hatásának interakciós vizsgálatai során nem észleltek klinikailag releváns hatást a Cmax-ra vagy az AUC-re; azonban a tmax körülbelül 2 órás késést figyelt meg.
Etinil -ösztradiol és levonorgesztrel
A kombinált orális fogamzásgátló (30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel) egy órával az azonnali felszabadulású exenatid alkalmazása előtt nem változott az etinilösztradiol vagy a levonorgesztrel AUC, Cmax vagy Cmin értéke. A kombinált orális fogamzásgátló alkalmazása 35 perccel az exenatid után nem változtatta meg az AUC értéket, de 45% -kal csökkentette az etinilösztradiol Cmax-ját, és 27-41% -kal csökkentette a levonorgesztrel Cmax értékét, és 2-4 órával késleltette a tmax-et a gyomor lassabb kiürülése miatt A Cmax csökkentésének klinikai jelentősége korlátozott, és az orális fogamzásgátlók dózisának módosítása nem szükséges.
Gyermekpopuláció
Az interakciós vizsgálatokat exenatiddal csak felnőtteken végezték.
04.6 Terhesség és szoptatás -
Fogamzóképes nők
A retard exenatid hosszú eliminációs ideje miatt a fogamzóképes nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a retard exenatiddal történő kezelés alatt. Az elhúzódó hatóanyag-leadású exenatidot abba kell hagyni legalább 3 hónappal a tervezett terhesség előtt.
Terhesség
A terhes nőknél a retard exenatid alkalmazására vonatkozó adatok nem megfelelőek. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. A retard exenatid nem alkalmazható terhesség és inzulin használata javasolt.
Etetési idő
Nem ismert, hogy az exenatid kiválasztódik -e az anyatejbe. A szoptatás alatt a retard exenatid nem alkalmazható.
Termékenység
Emberi termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre -
A retard exenatid kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az elnyújtott hatóanyag-leadású exenatidot szulfonil-karbamiddal kombinációban alkalmazzák, a betegeket tanácsolni kell, hogy tegyék meg a szükséges óvintézkedéseket, hogy elkerüljék a hypoglykaemiás reakció kialakulását járművezetés vagy gépek kezelése közben.
04.8 Nemkívánatos hatások -
A biztonsági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások főként a gyomor -bélrendszeri betegségek voltak (hányinger, amely a kezelés kezdetén a leggyakoribb és a velejáró reakció volt, és csökkent a kezelés folytatásával, valamint hasmenés). Injekció beadási helye (viszketés, csomók, bőrpír), hipoglikémia (szulfonil -karbamiddal) és fejfájás . A retard exenatid alkalmazásával kapcsolatos legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt.
Mivel az azonnali hatóanyag -leadású exenatidot forgalomba hozták, akut hasnyálmirigy -gyulladást jelentettek ismeretlen gyakorisággal, és akut veseelégtelenséget jelentettek ritkán (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások összefoglaló táblázata
A klinikai vizsgálatokból és a spontán jelentésekből megállapított, elhúzódó hatóanyag-leadású mellékhatások gyakoriságát (a klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg, gyakorisága nem ismert) az alábbi táblázat foglalja össze.
Az exenatiddal végzett klinikai vizsgálatok adatforrásai 18 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot, 21 aktív kontrollos és 2 nyílt klinikai vizsgálatot tartalmaznak. A háttér -terápiák közé tartozott az étrend és a testmozgás, a metformin, a szulfonil -karbamid, a tiazolidindion vagy az orális hipoglikémiás gyógyszerek kombinációja.
A reakciókat alább a MedDRA kifejezések alatt soroljuk fel, szervrendszerek és abszolút gyakoriság alapján. A gyakoriság a következő: nagyon gyakori (≥1 / 10), gyakori (≥1 / 100,
1. táblázat: Klinikai vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó, retard hatású exenatid mellékhatásai
¹ Az incidencia a hosszú távú hatékonysági és biztonságossági vizsgálatokon alapul, az elnyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal együtt, összesen n = 2868 (szulfonil-karbamiddal kezelt betegek n = 1002).
² Előfordulás spontán jelentési adatokon alapuló retard exenatiddal (a nevező ismeretlen).
A kiválasztott mellékhatások leírása
Hipoglikémia
A hipoglikémia gyakorisága megnövekedett, ha a retard exenatidot szulfonilureával kombinálva alkalmazták (24,0% ellen 5,4%) (lásd 4.4 pont). A szulfonilurea alkalmazásával összefüggő hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra lehet venni a szulfonilurea dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Az elnyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal a bazális inzulinhoz képest szignifikánsan alacsonyabb hypoglykaemiás epizódok fordultak elő azoknál a betegeknél, akik metformint is kaptak (3% ellen 19%) és azoknál a betegeknél is, akik szulfonilurea-asszociált metformin terápiát kapnak (20% ellen 42%).
A 11 retard exenatid vizsgálatban a hipoglikémia legtöbb epizódja (99,9% n = 649) csekély volt, és szájon át történő szénhidrát beadással megszűnt. Csak egy beteg jelentett súlyos hipoglikémiás epizódot, mert alacsony volt a vércukorszintje (2,2 mmol / l), és segítségre volt szüksége az eseményt megoldó szájon át történő szénhidrát -kezelésben.
Hányinger
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger volt. A retard exenatiddal kezelt betegek általában 20% -a jelentett legalább egy hányinger epizódot, míg az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegek 34% -a. A legtöbb hányinger epizód enyhe vagy közepes volt. A kezelés folytatásával a gyakoriság csökkent a legtöbb olyan betegnél, akik kezdetben hányingert szenvedtek.
A 30 hetes kontrollált klinikai vizsgálat során a mellékhatások miatt történő abbahagyás gyakorisága 6% volt a retard exenatiddal kezelt betegeknél, 5% az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegeknél. hányinger és hányás
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
A vizsgálatok kontrollált szakaszának 6 hónapja alatt az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat gyakrabban jelentették a retard exenatiddal kezelt betegeknél, mint az összehasonlítóval kezelt betegeknél (16% ellen tartomány 2-7%). Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általában enyheek voltak, és általában nem vezettek a vizsgálatokból való kilépéshez. A betegek a kezelés folytatása alatt kezelhetők a tünetek enyhítésére. A következő injekciókhoz hetente más -más injekciós helyet kell használni. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint tályogról és cellulitiszről számoltak be az injekció beadásának helyén.
A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran figyeltek meg kis szubkután csomókat az injekció beadásának helyén, összhangban a poli (D, L-laktid-ko-glikolid) polimer gyöngykészítmények ismert tulajdonságaival. Az egyes csomók többsége tünetmentes volt, nem zavarta a vizsgálatban való részvételt, és 4-8 héten belül megszűnt.
Immunogenitás
A fehérje- és peptid-gyógyszerek lehetséges immunogenitásával összhangban a betegek anti-exenatid antitesteket fejleszthetnek ki a retard exenatid-kezelést követően. A legtöbb betegnél, akiknél antitestek alakulnak ki, az antitest titer idővel csökken.
Az antitestek (magas vagy alacsony titer) jelenléte nem előre jelzi a vércukorszint szabályozását az egyes betegeknél.
A retard exenatiddal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek körülbelül 45% -ának alacsony volt az exenatid-ellenes antitest titere a vizsgálat végén. Az antitestekkel pozitív betegek aránya minden klinikai vizsgálat során konzisztens volt. Összességében a glikémiás kontroll (HbA1c) szintje összehasonlítható volt az antitestekre reagáló betegeknél tapasztalt szinttel. A 3. fázisú vizsgálatokban a betegek átlagosan 12% -a rendelkezett magasabb antitest titerrel. Ezek közül néhányban az elhúzódó hatóanyag-leadású exenatidra adott glikémiás válasz hiányzott a vizsgálatok ellenőrzött időszakának végén; A betegek 2,6% -a nem mutatott javulást a vércukorszintben magasabb antitest -titerekkel, míg 1,6% -uk nem mutatott javulást antitest -negatív esetén.
Azoknál a betegeknél, akiknél exenatid-ellenes antitestek alakultak ki, általában több reakció jelentkezik az injekció beadásának helyén (például: bőrpír és viszketés), de másrészt hasonló gyakoriságú és típusú mellékhatásokat tapasztalnak azoknál a betegeknél, akik nem exenatid-ellenes antitesteket fejlesztettek ki.
A retard exenatiddal kezelt betegeknél a potenciálisan immunogén reakciók előfordulási gyakorisága az injekció beadásának helyén (leggyakrabban viszketés bőrpírral vagy anélkül) a 30 hetes vizsgálat és a két 26 hetes vizsgálat során körülbelül 9%volt. Ezeket a reakciókat figyelték meg ritkábban antitest -negatív betegeknél (4%), mint antitest -pozitív betegeknél (13%), nagyobb gyakorisággal azoknál, akiknél magasabb az antitest -titer.
Az antitest-pozitív minták vizsgálata nem mutatott szignifikáns keresztreakciót hasonló endogén peptidekkel (glukagon vagy GLP-1).
Gyors fogyás
Egy 30 hetes klinikai vizsgálatban a retard hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegek (n = 4/148) körülbelül 3% -ánál tapasztaltak legalább egy gyors gyors fogyást (a vizsgálat két egymást követő kontroll között észlelt testsúlycsökkenést) 1,5 kg / hét felett volt).
Fokozott pulzusszám
A pulzusszám (HR) átlagos 2,6 ütés / perc (bpm) növekedését figyelték meg a kiindulási értékhez képest (74 ütés / perc) az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid klinikai vizsgálataiban. A retard exenatiddal kezelt betegek 15 % -ánál a HR átlagos növekedése ≥ 10 bpm volt; a többi kezelési csoportba tartozó alanyok megközelítőleg 5-10% -ánál a HR átlagosan ≥ 10 ütés / perc volt.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül. .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Túladagolás -
Az exenatid túladagolásának hatásai (az azonnali hatóanyag-leadású exenatid klinikai vizsgálatai alapján) súlyos hányingert, súlyos hányást és gyors vércukorszint-csökkenést tartalmaznak. Túladagolás esetén megfelelő támogató kezelést kell kezdeni, a beteg klinikai tüneteitől és tüneteitől függően.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK -
05,1 "Farmakodinamikai tulajdonságok -
Farmakoterápiás csoport: cukorbetegségben használt gyógyszerek, egyéb hipoglikémiás szerek, kivéve az inzulinokat.
ATC kód: A10BX04.
A cselekvés mechanizmusa
Az exenatid egy glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, amely a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) számos antihiperglikémiás hatását mutatja. Az exenatid aminosav-szekvenciája részben átfedi a humán GLP-1ét. Exenatid mutatta in vitro hogy kötődjön a humán GLP-1 receptorhoz és aktiválja azt ciklikus AMP és / vagy más intracelluláris jelátviteli utak által közvetített hatásmechanizmussal.
Az exenatid glükóz-függő módon fokozza az inzulin szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből. A vércukorszint csökkenésével az inzulin szekréció lelassul. Amikor az exenatidot metforminnal és / vagy tiazolidindionnal együtt alkalmazták, nem figyelték meg a hipoglikémia gyakoriságának növekedését a placebóhoz képest metforminnal és / vagy tiazolidindionnal kombinálva, ennek oka lehet ez a glükózfüggő inzulinotróp mechanizmus (lásd 4.4 pont) .
Az exenatid elnyomja a glukagon szekréciót, amelyről ismert, hogy nem megfelelő mértékben emelkedett a 2 -es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Az alacsonyabb glukagon -koncentráció a máj glükóz -kibocsátásának csökkenését eredményezi. Az exenatid azonban nem változtatja meg a normális glukagonválaszt és egyéb hormonális válaszokat.
Az exenatid lassítja a gyomor kiürülését, következésképpen csökkenti az étellel bevitt glükóz keringési sebességét.
Az exenatid alkalmazása csökkent étvágyat és fokozott jóllakottságot eredményezett.
Farmakodinámiás hatások
Az exenatid javítja a glikémiás kontrollt azáltal, hogy hosszan tartó hatása van az éhgyomri és étkezés utáni vércukorszint-csökkentésre 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Az endogén GLP-1-vel ellentétben a retard exenatid farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik a férfiaknál, hetente egyszer történő alkalmazásra.
Az exenatiddal végzett farmakodinamikai vizsgálat 2 -es típusú cukorbetegségben (n = 13) szenvedő betegeknél azt mutatta, hogy az inzulin szekréció első fázisa helyreállt, és az inzulin szekréció második fázisa javult az intravénás glükóz bólus beadására adott válaszként.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Az elhúzódó hatóanyag-leadású exenatid hosszú távú klinikai vizsgálatainak eredményeit az alábbiakban ismertetjük; ezekben a vizsgálatokban 1628 alany vett részt (804-en retard exenatiddal kezeltek), 54% férfi és 46% nő, 281 személy (141 retardált exenatiddal kezelt) pedig ≥65 éves volt.
Glikémiás kontroll
Két vizsgálatban a heti egyszer 2 mg retard exenatidot összehasonlították az azonnali hatóanyag-leadású 5 mcg exenatiddal naponta kétszer 4 héten keresztül, majd az azonnali hatóanyag-leadású 10 mcg napi kétszeri exenatiddal. Az egyik vizsgálat 24 hétig tartott (n = 252), a másik pedig 30 hétig (n = 295), majd nyílt nyílt kiterjesztési fázis következett, ahol minden beteget hetente egyszer 2 mg retard exenatiddal kezeltek. további 22 hét (n = 243). Mindkét vizsgálatban a HbA1c csökkenése mindkét kezelési csoportban nyilvánvaló volt már a kezelés kezdetét követő első HbA1c méréskor (4 vagy 6 hét után).
A nyújtott hatóanyag-leadású exenatid statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett a HbA1c-ben azokhoz a betegekhez képest, akik azonnali hatóanyag-leadású exenatidot kaptak (2. táblázat).
Mindkét vizsgálatban klinikailag releváns hatást figyeltek meg a HbA1c-re mind a retard, mind a napi kétszeri exenatiddal kezelt betegeknél, függetlenül a háttérben alkalmazott antidiabetikus terápiától.
Több retard exenatiddal kezelt betegnél, mint az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegeknél, a HbA1c ≤ 7% -kal csökkent, ill.
Mind a retard, mind az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest csökkent a testsúly, bár a két kezelési ág közötti különbségek nem voltak szignifikánsak.
A HbA1c további csökkenését és a testsúly folyamatos csökkenését figyelték meg legalább 52 hétig azoknál a betegeknél, akik mind a 30 hetes kontrollos vizsgálatot, mind a nem kontrollált kiterjesztési vizsgálatot befejezték. ) ugyanazt a javulást érte el, 2,0% -kal a HbA1c értékben a kiindulási érték 22 hetes meghosszabbításának végén, mint az 52 hetes retard exenatiddal kezelt betegeknél.
2. táblázat: Két retard exenatid vizsgálat eredményei ellen azonnali hatóanyag-leadású exenatid csak diétával és testmozgással kombinálva, metformin és / vagy szulfonil-karbamid és metformin és / vagy tiazolidindion (páciensminta kezelésére)
ES = standard hiba, CI = megbízhatósági intervallum, * p
Egy 26 hetes vizsgálatot végeztek, amelyben 2 mg retard exenatidot hasonlítottak össze a glargin inzulinnal naponta egyszer. A retard exenatid nagyobb eltérést mutatott a HbA1c-ben, mint a glargin inzulin. A glargin inzulin kezeléshez képest a retard exenatid-kezelés jelentősen csökkentette az átlagos testtömeget, és kevesebb hypoglykaemiás eseményt okozott (3. táblázat).
3. táblázat: Az elhúzódó hatóanyag-leadású exenatid 26 hetes vizsgálatának eredményei ellen glargin inzulin önmagában metforminnal vagy metforminnal és szulfonil -karbamiddal kombinálva (a beteg minta kezelésére)
ES = standard hiba, CI = megbízhatósági intervallum, * p
¹ A glargin inzulint 4,0-5,5 mmol / l (72-100 mg / dl) glükózcél-koncentráció mellett mértük. A kezelés kezdetén a glargin inzulin átlagos dózisa 10,1 NE / nap volt, és 31,1 NE / nap glargin inzulinnal kezelt betegek.
A 156. hét eredményei megegyeztek a 26. heti időközi jelentésben korábban közöltekkel. A nyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal végzett kezelés tartósan és jelentősen javította a glikémiás kontrollt és a testsúlyt a glargin inzulin kezeléshez képest. A biztonságossági eredmények 156 hét után megegyeztek a 26. héten jelentettekkel.
Egy 26 hetes kettős-vak vizsgálatban a retard exenatidot a szitagliptin és a pioglitazon maximális napi dózisával hasonlították össze olyan betegeknél, akik metformint is szedtek. Minden kezelési csoportban a HbA1 szignifikáns csökkenése volt a kiindulási értékhez képest.
A retard exenatid szignifikánsan nagyobb testsúlycsökkenést mutatott, mint a szitagliptin. A pioglitazonnal kezelt betegek testtömege növekedett (4. táblázat).
4. táblázat: Az elhúzódó hatóanyag-leadású exenatid 26 hetes vizsgálatának eredményei ellen szitagliptin e ellen pioglitazon metforminnal kombinációban (a beteg mintájának kezelésére)
ES = standard hiba, CI = megbízhatósági intervallum, * p
Testsúly
A testtömeg csökkenését a kiindulási értékhez képest minden elhúzódó hatóanyag-leadású exenatid vizsgálatban figyelték meg. Ezt a testsúlycsökkenést a retard exenatiddal kezelt betegeknél figyelték meg, függetlenül attól, hogy hányinger jelentkezett -e, bár a csökkenés nagyobb volt a hányinger csoportban (átlagos csökkenés -2,9 kg -ról -5,2 kg -ra). Kg hányinger jelenlétében összehasonlítva átlagos csökkenés -2,2 kg -ról -2,9 kg -ra hányinger nélkül).
A betegek aránya, akiknél a testtömeg és a HbA1c egyaránt csökkent, 70 és 79% között mozgott (azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a HbA1c csökkent 88% és 96% között volt).
Plazma / szérum vércukorszint
Az elnyújtott hatóanyag-leadású exenatid-kezelés az éhgyomri plazma / szérum glükóz jelentős csökkenését eredményezte, ezeket a csökkenéseket már 4 héten belül észlelték. Az étkezés utáni koncentrációk további csökkenését figyelték meg. Az éhgyomri plazma / szérum glükóz javulása 52 hétig fennmaradt.
Béta-sejt funkció
A retard exenatiddal végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy javul a béta-sejtek működése, olyan mérési módszereket alkalmazva, mint a "homeosztázis modell értékelése" (HOMA-B). A béta-sejtműködésre gyakorolt hatás időtartama 52 hétig fennmaradt.
Vérnyomás
A szisztolés vérnyomás csökkenését (2,9 Hgmm-ről 4,7 Hgmm-re) figyelték meg a retard exenatiddal végzett vizsgálatokban. Egy összehasonlító vizsgálatban az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal a 30. héten mind a retard, mind az azonnali hatóanyag-leadású exenatid jelentősen csökkentette a szisztolés vérnyomást a kiindulási értékhez képest (4,7 ± 1,1 Hgmm és 3,4 ± 1,1 Hgmm), és a kezelések közötti különbség nem volt szignifikáns. A vérnyomás javulása 52 hétig fennmaradt.
Éhomi lipidek
A retard exenatid nem mutatott káros hatást a lipid paraméterekre.
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában a retard exenatiddal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok -
Az exenatid felszívódási jellemzői tükrözik az exenatid nyújtott hatóanyag-leadású készítményének nyújtott hatóanyag-leadású jellemzőit. A keringésbe történő felszívódás után az exenatid az ismert szisztémás farmakokinetikai tulajdonságoknak megfelelően oszlik meg és eliminálódik (ebben a részben leírtak szerint).
Abszorpció
A heti 2 mg-os retard hatású exenatid beadását követően az átlagos exenatid-koncentráció 2 hét alatt meghaladta a legalacsonyabb hatásos koncentrációt (~ 50 pg / ml), és 6-7 hét alatt fokozatosan emelkedett az exenatid átlagos plazmakoncentrációja. ml-t tartottak fenn, jelezve, hogy az egyensúlyi állapotot elérték. Az egyensúlyi állapotú exenatid koncentrációk az adagok közötti egyhetes időintervallumon keresztül fennmaradnak, minimális ingadozással (a csúcsok és mélypontok) ettől az átlagos terápiás koncentrációtól.
terjesztés
Az exenatid átlagos látszólagos eloszlási térfogata az exenatid egyszeri adagjának szubkután beadását követően 28 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Nem klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az exenatid elsősorban glomeruláris szűréssel, majd proteolitikus lebomlással eliminálódik. Az exenatid átlagos látszólagos clearance -e 9 l / óra. Az exenatid ezen farmakokinetikai jellemzői függetlenek az adagtól. Körülbelül 10 héttel a retard exenatid-kezelés abbahagyása után az exenatid plazmakoncentrációja a minimális kimutatható koncentráció alá csökkent.
Különleges populációk
Vesekárosodás
A 2 mg retard hatóanyag-leadású exenatidot kapó, vesekárosodásban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzése azt jelzi, hogy a szisztémás expozíció körülbelül 74% -kal, illetve 23% -kal növekedhet (medián előrejelzés minden csoportban), mérsékelt (N = 10) és enyhe (N = 56) vesekárosodás a normális vesefunkciójú betegekhez képest (N = 84).
Májelégtelenség
Farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az exenatid elsősorban a vesén keresztül ürül; ezért a májműködési zavarok várhatóan nem változtatják meg az exenatid plazmakoncentrációját.
Nem, faj és testsúly
A nem, a faj és a testsúly nincs klinikailag jelentős hatással az exenatid farmakokinetikai tulajdonságaira.
Idős államporgárok
Idős betegekre vonatkozó adatok korlátozottak, de nem utalnak arra, hogy az exenatid expozíciója jelentősen megváltozna az életkor növekedésével, körülbelül 75 éves korig.
Egy, azonnali hatóanyag-leadású exenatid farmakokinetikai vizsgálatban, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, az exenatid (10 mikrogramm) adagolása az exenatid AUC-jának átlagos 36% -os növekedését eredményezte 15 idős, 75-85 év közötti alanynál, összehasonlítva 15 45 év közötti alanysal. és 65 év valószínűleg az idősebb korcsoport vesefunkciójának csökkenésével függ össze (lásd 4.2 pont).
Gyermekpopuláció
Egy, azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal végzett farmakokinetikai vizsgálatban 13 12–16 éves, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél az exenatid (5 mikrogramm) egyszeri adagja valamivel alacsonyabb átlagos AUC-értékeket (16 % -kal alacsonyabb) és Cmax-t ( 25% -kal alacsonyabb), mint felnőtt betegeknél. Gyermekgyógyászati populációban nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a retard exenatiddal.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok -
Az azonnali hatóanyag-leadású vagy elnyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási vagy genotoxicitási vizsgálatok nem klinikai jellegű adatokat tártak fel.
Egy 104 hetes karcinogenitási vizsgálatban a retard exenatiddal statisztikailag szignifikáns növekedést észleltek a pajzsmirigy C-sejtes daganatok (adenoma és / vagy karcinóma) gyakoriságában patkányoknál minden dózisban (az emberek klinikai expozíciójának 1,4-26-szorosa) Ezeknek az eredményeknek az emberekre vonatkozó relevanciája jelenleg nem ismert.
Az exenatiddal végzett állatkísérletek nem mutattak közvetlen káros hatást a termékenységre; a nagy dózisú exenatid csontváz -hatásokat okozott, valamint csökkentette a magzat és az újszülött fejlődését.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok -
Por
poli (D, L-laktid-ko-glikolid);
szacharóz.
Oldószer
kroszkarmellóz -nátrium;
nátrium-klorid;
poliszorbát 20;
nátrium -dihidrogén -foszfát -monohidrát;
dinátrium -foszfát -heptahidrát;
injekcióhoz való víz.
06.2 Inkompatibilitás "-
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni.
06.3 Érvényességi idő "-
3 év.
A felfüggesztés után
A szuszpenziót a por és az oldószer keverése után azonnal be kell fecskendezni.
06.4 Különleges tárolási előírások -
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
Nem fagyasztható.
Használat előtt a készlet legfeljebb 4 hétig tárolható 30 ° C alatti hőmérsékleten.
Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy a gyógyszert fénytől védje.
A gyógyszer keverése utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma -
A port 3 ml-es, I. típusú üvegcsőbe csomagolják, klorobutil-gumitárcsával és alumínium záróval, műanyag lehúzható kupakkal lezárva.
Az oldószert 1,5 ml-es, I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendőbe csomagolják, bróm-butil-gumi kupakkal és gumidugattyúval lezárva.
Minden egyszeri adagos készlet egy injekciós üveget tartalmaz 2 mg exenatiddal, egy előretöltött fecskendőt 0,65 ml oldószerrel, egy injekciós üvegcsatlakozót és két injekciós tűt (egy tartalék).
4 db egyadagos készletet tartalmazó csomag és 12 db egyadagos készletet tartalmazó multipakolás (3 db x 4 db csomag). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati és kezelési útmutató -
A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy a tűt biztonságosan dobja ki, a tűt még mindig behelyezve minden injekció után. A páciensnek nem kell tartania az eldobható készlet egyetlen alkatrészét sem.
Az oldószert használat előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Az oldószert csak akkor szabad használni, ha tiszta és nem tartalmaz részecskéket. Szuszpenzió után a keveréket csak akkor szabad használni, ha fehér vagy törtfehér és zavarosnak tűnik.
A nyújtott hatóanyag-leadású exenatidot azonnal be kell adni a por oldószerben való szuszpenziója után.
A retard exenatidot nem szabad használni, ha fagyasztva van.
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 A „FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY” TULAJDONOSA -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Svédország
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 AZ ELSŐ ENGEDÉLYZÉS ÉS A JÓVÁHAGYÁS MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA -
Az első engedélyezés időpontja: 2011. június 17
A legutóbbi megújítás időpontja: 2016. június 17
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA -
2016. február
