ARAVA - BETEGTáJéKOZTATó - SZóRóLAPOK

Legfontosabb / szórólapok / 2021

Arava - Betegtájékoztató

Indikációk Ellenjavallatok Használati óvintézkedések Interakciók Figyelmeztetések Adagolás és alkalmazás módja Túladagolás Nemkívánatos hatások Eltarthatóság

Hatóanyagok: Leflunomid

Arava 10 mg filmtabletta

Az Arava csomagolóbetétek a következő csomagolási méretekhez kaphatók:

Arava 10 mg filmtabletta
Arava 20 mg filmtabletta
Arava 100 mg filmtabletta

Miért használják az Arava -t? Mire való?

Az Arava az antireumatikus gyógyszereknek nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. Leflunomid hatóanyagot tartalmaz.

Az Arava -t aktív rheumatoid arthritisben vagy aktív psoriaticus arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére használják.

A reumás ízületi gyulladás tünetei közé tartozik az ízületi gyulladás, duzzanat, mozgási nehézség és fájdalom.Az egyéb tünetek, amelyek az egész testet érinthetik, többek között az étvágytalanság, láz, erővesztés és vérszegénység (a vörösvértestek számának csökkenése).

Az aktív pszoriázisos ízületi gyulladás tünetei közé tartozik az ízületi gyulladás, duzzanat, mozgási nehézség, fájdalom és vörös, pikkelyes bőrfoltok (bőrelváltozások).

Ellenjavallatok Amikor az Arava -t nem szabad használni

Ne szedje az Arava -t:

-ha valaha allergiás reakciója volt a leflunomiddal (különösen súlyos bőrreakcióval, amelyet gyakran láz, ízületi fájdalom, vörös bőrfoltok vagy hólyagok kísérnek, mint például a Stevens-Johnson-szindróma) vagy a gyógyszer bármely egyéb összetevőjére.
ha bármilyen májbetegsége van,
ha súlyos vagy közepesen súlyos veseproblémái vannak,
ha rendkívül alacsony a vérfehérje -száma (hipoproteinémia),
ha bármilyen problémája van, amely befolyásolja az immunrendszert (például AIDS),
ha bármilyen csontvelő -problémája van, vagy ha a vörös- vagy fehérvérsejtek száma alacsony, vagy ha a vérlemezkék száma alacsony,
ha súlyos fertőzése van,
ha terhes, teherbe kíván esni vagy szoptat.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Arava szedése előtt

Az Arava szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a nővérrel

ha valaha intersticiális tüdőbetegségben szenvedett.
ha valaha tuberkulózisa volt, vagy ha szoros kapcsolatban volt valakivel, aki tuberkulózisban szenved vagy volt. Orvosa vizsgálatokat végezhet annak megállapítására, hogy tuberkulózisa van -e.
ha férfi és gyermeket szeretne szülni. Mivel nem zárható ki, hogy az Arava p spermába kerül, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazni az Arava -kezelés során. ,

Azoknak a férfiaknak, akik gyermeket szeretnének szülni, forduljanak orvosukhoz, aki azt tanácsolhatja nekik, hogy hagyják abba az Arava szedését, és vegyenek be bizonyos gyógyszereket az Arava gyors és kielégítő eltávolítására a szervezetből. Ezt követően vérvizsgálatot kell végezniük, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy az Arava elegendő eltávolítják a testből, és végül még legalább 3 hónapot kell várni a szaporodásig.

Az Arava ritkán okozhat problémákat a vérben, a májban, a tüdőben vagy a karok vagy lábak idegeiben. Az Arava súlyos allergiás reakciókat is okozhat (beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót [DRESS]), vagy növelheti a súlyos fertőzések előfordulását További információkért olvassa el a 4. részt (Lehetséges mellékhatások).

A DRESS-szindróma influenzaszerű tünetekkel és kiütésekkel kezdődik az arcon, majd kiterjedt bőrkiütéssel, lázas, emelkedett májenzim-szinttel és egyfajta fehérvérsejttel (eozinofíliával) a vérvizsgálatokban és a megnagyobbodott nyirokcsomókban.

Mielőtt elkezdené szedni az Arava -t és a kezelés alatt, orvosa vérvizsgálatokat ír elő, hogy rendszeres időközönként ellenőrizze vérsejtjeit és máját. Orvosa rendszeresen ellenőrizni fogja a vérnyomását is, mivel az Arava vérnyomásemelkedést okozhat.

Gyermekek és serdülők

Az Arava alkalmazása gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem javasolt.

Kölcsönhatások Milyen gyógyszerek vagy ételek módosíthatják az Arava hatását

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Ide tartoznak a vény nélkül kapható gyógyszerek is.

Ez az információ különösen akkor fontos, ha:

egyéb, reumás ízületi gyulladás kezelésére szolgáló gyógyszerek, például maláriaellenes szerek (pl. klorokin és hidroxiklorokin), intramuszkulárisan vagy orálisan beadott aranysók, dpenicillamin, azatioprin és más immunszuppresszív szerek (pl. metotrexát), mivel ezek a kombinációk nem javasoltak,
warfarin és más, a vér hígítására használt szájon át szedhető gyógyszerek, mivel a gyógyszer mellékhatásainak kockázatának csökkentése érdekében monitorozás szükséges
teriflunomid szklerózis multiplex kezelésére
repaglinid, pioglitazon, nateglinid vagy roziglitazon cukorbetegség kezelésére
daunorubicin, doxorubicin, paklitaxel vagy topotekán a rák kezelésére
duloxetin depresszió, vizeletinkontinencia vagy vesebetegség kezelésére cukorbetegeknél
alosetron súlyos hasmenés kezelésére
teofillin asztma kezelésére
tizanidin, az izmok ellazítására
orális fogamzásgátlók (etinil -ösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmaznak)
cefaclor, benzilpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin fertőzések kezelésére
indometacin, ketoprofen fájdalom vagy gyulladás kezelésére
furoszemid szívbetegségek kezelésére (vizelethajtó, vizelethajtó tabletta)
zidovudin HIV fertőzés kezelésére
rozuvasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin hiperkoleszterinémia (magas koleszterinszint) kezelésére
szulfaszalazin gyulladásos bélbetegségek vagy rheumatoid arthritis kezelésére
kolesztiramin (koleszterinszint csökkentésére használt) gyógyszer vagy aktív szén, mivel ezek a gyógyszerek csökkenthetik az Arava szervezetben felszívódó mennyiségét,

Ha már nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket (NSAID) és / vagy kortikoszteroidokat szed, folytathatja azok szedését az Arava-kezelés megkezdése után.

Oltások

Ha oltani kell, kérjen tanácsot orvosától. Bizonyos oltásokat nem szabad beadni az Arava szedése alatt, és bizonyos ideig a kezelés abbahagyása után.

Az Arava egyidejű bevétele étellel, itallal és alkohollal

Az Arava étellel vagy anélkül is bevehető.

Az Arava szedése közben nem ajánlott alkoholt fogyasztani. Az Arava szedése közben alkoholfogyasztás növelheti a májkárosodás valószínűségét.

Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:

Terhesség és szoptatás

Ne szedje az Arava -t, ha terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes. Ha terhes vagy teherbe esik az Arava -kezelés alatt, megnő a súlyos születési rendellenességgel járó gyermek születésének kockázata. Fogamzóképes korban a nők nem szedhetik az Arava -t megbízható fogamzásgátló módszerek alkalmazása nélkül.

Ha terhességet tervez az Arava -kezelés abbahagyása után, fontos, hogy erről előre tájékoztassa kezelőorvosát, mivel biztosnak kell lennie abban, hogy az Arava minden nyomát eltávolították a szervezetéből, mielőtt teherbe esne. két évig tart, amit néhány hétre le lehet rövidíteni bizonyos gyógyszerek szedésével, amelyek felgyorsítják az Arava eltávolítását a szervezetből.

Mindkét esetben, mielőtt teherbe esne, a vérvizsgálatoknak meg kell erősíteniük, hogy az Arava megfelelően kiürült a szervezetből, és ezt követően még legalább egy hónapot várnia kell.

Ha további információra van szüksége a laboratóriumi vizsgálatokról, forduljon orvosához.

Ha azt gyanítja, hogy terhes az Arava -kezelés alatt vagy a kezelés abbahagyását követő két évben, akkor azonnal értesítenie kell orvosát, aki gondoskodik a terhességi teszt elvégzéséről. Ha ez megerősíti, hogy terhes, orvosa javasolja bizonyos gyógyszerekkel történő kezelés az Arava gyors és kielégítő eltávolítására a szervezetből, ezáltal csökkentve a baba kockázatát.

Ne szedje az Arava -t szoptatás alatt, mivel a leflunomid bejut az anyatejbe.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Arava instabillá teheti Önt, és ez az érzés károsíthatja a koncentrációs és reakcióképességet. Ebben az esetben ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket.

Az Arava laktózt tartalmaz.

Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.

Adagolás, alkalmazás és idő Az Arava alkalmazása: Adagolás

Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje.

Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Az Arava kezdő adagja általában egy 100 mg -os tabletta naponta egyszer az első három napban. Ezt követően a legtöbb betegnek szüksége van:

reumás ízületi gyulladás esetén: 10 vagy 20 mg Arava napi adag, a betegség súlyosságától függően.
arthritis psoriatica esetén: napi 20 mg Arava.

A tablettát egészben és sok vízzel kell bevenni.

Körülbelül 4 hét vagy több időbe telhet, amíg javulni kezd az állapota. Egyes betegek 4-6 hónapos kezelés után is további javulást tapasztalhatnak.

Általában az Arava -t hosszú ideig szedik.

Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Arava -t vett be?

Ha az előírtnál több Arava -t alkalmazott

Ha az előírtnál több Arava -t vett be, forduljon orvosához, vagy kérjen más orvosi tanácsot. Ha lehetséges, vigye magával a tablettákat vagy a csomagolást, hogy megmutassa az orvosnak.

Ha elfelejtette bevenni az Arava -t

Ha elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut, kivéve, ha már majdnem itt az ideje a következő adagnak. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.

Mellékhatások Melyek az Arava mellékhatásai?

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.

Hagyja abba az Arava szedését, és azonnal forduljon orvosához:

ha ájulást, szédülést vagy szédülést érez, vagy légzési nehézségei vannak, mivel ezek a jelek súlyos allergiás reakcióra utalhatnak,
ha vörös bőr- vagy szájfekélyt tapasztalt, mivel ezek a jelek súlyos allergiás reakciókra utalhatnak, amelyek akár halálosak is lehetnek (pl. Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme, gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel [DRESS]), lásd 2. bekezdés.

Azonnal forduljon orvosához, ha:

sápadtság, fáradtság vagy véraláfutás, mivel ezek vérbetegségekre utalhatnak, amelyeket a különböző vért alkotó sejttípusok közötti egyensúlyhiány okoz,
fáradtság, hasi fájdalom vagy sárgaság (a szemek vagy a bőr besárgulása), mivel ezek a megnyilvánulások súlyos állapotokra, például halálos kimenetelű májelégtelenségre utalhatnak,
a fertőzés bármely tünete, például láz, torokfájás vagy köhögés, mivel ez a gyógyszer növelheti a súlyos fertőzések előfordulását, amelyek életveszélyesek lehetnek,
köhögés vagy légzési problémák, mivel ezek a tüdő gyulladására (intersticiális tüdőbetegség) utalhatnak,
szokatlan bizsergés, gyengeség vagy fájdalom a kezekben vagy lábakban, mivel ezek idegproblémákra utalhatnak (perifériás neuropátia).

Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet)

a fehérvérsejtek számának enyhe csökkenése (leukopenia),
mérsékelt allergiás reakciók,
étvágytalanság, testsúlycsökkenés (általában nem jelentős),
fáradtság (aszténia),
fejfájás, szédülés,
rendellenes bőrérzetek, például bizsergés (paresztézia),
mérsékelt vérnyomás -emelkedés,
hasmenés,
hányinger, hányás,
a száj vagy a száj gyulladása,
hasi fájdalom,
az értékek emelkedése egyes májfunkciós vizsgálatokban,
fokozott hajhullás,
ekcéma, száraz bőr, bőrpír, viszketés, íngyulladás (fájdalom, amelyet a hüvely gyulladása okoz, amely általában a láb vagy kéz inatait borítja),
bizonyos vérsejtek (kreatin -foszfokináz) emelkedése,
idegproblémák a karokban vagy a lábakban (perifériás neuropátia).

Nem gyakori mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet)

a vörösvértestek számának csökkenése (vérszegénység) és a vérlemezkék számának csökkenése (trombocitopénia),
a vér káliumszintjének csökkenése,
szorongás,
ízérzési zavarok,
csalánkiütés (viszkető bőrpír),
ínszakadás,
a vérzsírszint (koleszterin és trigliceridek) emelkedése,
a vér foszfátszintjének csökkenése.

Ritka mellékhatások (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet)

az eozinofileknek nevezett vérsejtek számának növekedése (eozinofília); a fehérvérsejtek számának enyhe csökkenése (leukopenia); az összes vérsejt számának csökkenése (pancytopenia),
megnövekedett vérnyomás,
tüdőgyulladás (intersticiális tüdőbetegség)
bizonyos májfunkciós értékek emelkedése, ami súlyos klinikai állapotokhoz, például hepatitishez és sárgasághoz vezethet,
szepszisnek nevezett súlyos fertőzések, amelyek halálosak lehetnek,
bizonyos enzimek (laktát -dehidrogenáz) emelkedése a vérben.

Nagyon ritka mellékhatások (10 000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet)

egyes fehérvérsejtek jelentős csökkenése (agranulocitózis),
súlyos és potenciálisan súlyos allergiás reakciók,
kis erek gyulladása (vaszkulitisz, beleértve a nekrotizáló bőrvaszkulitist),
hasnyálmirigy -gyulladás (pancreatitis),
súlyos májkárosodás, például májelégtelenség vagy nekrózis, amely halálos lehet,
súlyos, néha halálos reakciók (Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme).

Egyéb mellékhatások, például veseelégtelenség, csökkent húgysavszint a vérben, férfi meddőség (ami visszafordítható, ha leállítják ezt a gyógyszert), bőr lupus (a fénynek kitett bőrfelületek kiütése / erythema jellemzi), pikkelysömör (kezdő vagy súlyosbodó) ) és a DRESS ismeretlen gyakorisággal fordulhat elő.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszeren keresztül.

A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.

Lejárat és megőrzés

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik.

Hólyagok: Az eredeti csomagolásban tárolandó.

Palack: tartsa a tartályt szorosan lezárva

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.

Mit tartalmaz az Arava?

A készítmény hatóanyaga a leflunomid. 10 mg leflunomidot tartalmaz filmtablettánként.
Egyéb összetevők: kukoricakeményítő, povidon (E1201), kroszpovidon (E1202), vízmentes kolloid szilícium -dioxid, magnézium -sztearát (E470b) és laktóz -monohidrát a tabletta magjában, valamint talkum (E553b), hipromellóz (E464), titán -dioxid (E171) és makrogol 8000 a bevonatban.

Az Arava külleme és a csomagolás leírása

Az Arava 10 mg filmtabletta fehér vagy csaknem fehér és kerek. Az egyik oldalon lenyomat: ZBN.

A tablettákat buborékcsomagolásba vagy palackba csomagolják.

30 és 100 tablettát tartalmazó csomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.

Az Arava -val kapcsolatos további információk a "Jellemzők összefoglalása" lapon találhatók. 01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE 02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 03.0 GYÓGYSZERFORMA 04.0 KLINIKAI JELLEMZŐK 04.1 Terápiás javallatok 04.2 Adagolás és alkalmazás 04.3 Ellenjavallatok 04.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos megfelelő óvintézkedések 04.5 Gyógyszerkölcsönhatások és kölcsönhatások 04,7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre 04,8 Nemkívánatos hatások0,09 Túladagolás05,0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok05.3 Preklinikai adatok 06.0 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 06.1 Segédanyagok 06.2 Inkompatibilitási lehetőségek tárolás 06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma 06.6 Használati és kezelési utasítások 07.0 A MINDEN ENGEDÉLY TULAJDONOSA "PIACRA HELYEZÉS" 08.0. IMA ENGEDÉLY VAGY A JOGOSÍTÁS MEGÚJÍTÁSA 10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA 11.0 RADIOPharmaceuticals, TELJES ADATOK A BELSŐ RADIÁCIÓS DOSIMETRIA 12.0 RADIOPharmaceuticals esetében

01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

ARAVA 10 MG TABLETTA FÓLIÁVAL BEVONATT

02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg leflunomid tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

78 mg laktóz -monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

03.0 GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kerek, fehér vagy törtfehér filmtabletta, egyik oldalán ZBN mélynyomással.

04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK

04.1 Terápiás javallatok

A leflunomid felnőtt betegek kezelésére javallt:

• aktív rheumatoid arthritis, mint reuma elleni gyógyszer, amely képes a betegség lefolyásának módosítására (DMARD - Disease -Modifying Antirheumatic Drug),

• aktív pszoriázisos ízületi gyulladás.

A hepatotoxikus vagy hematotoxikus DMARD -ok (pl. Metotrexát) közelmúltbeli vagy egyidejű kezelése a súlyos mellékhatások fokozott kockázatához vezethet; ezért a leflunomid -kezelés megkezdése előtt alapos kockázat / haszon értékelést kell végezni.

Ezenkívül a leflunomidról más DMARD -ra való áttérés anélkül, hogy a kimosási eljárást követné (lásd 4.4 pont), szintén növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát, még az átállás után is hosszú ideig.

04.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a rheumatoid arthritis és a psoriaticus arthritis kezelésében jártas szakembereknek kell megkezdeniük és felügyelniük.

Az alanin -aminotranszferázt (ALT) vagy a szérum glutamikus piruvicus transzaminázt (SGPT) és a teljes vérvizsgálatot, beleértve a differenciált leukocita képletet és a vérlemezkeszámot, egyidejűleg és azonos gyakorisággal kell ellenőrizni:

• a leflunomid -kezelés megkezdése előtt,

• 2 hetente a terápia első 6 hónapjában, pl

• ezt követően 8 hetente (lásd 4.4 pont).

Adagolás

• Rheumatoid arthritis: a leflunomid terápiát általában napi egyszeri 100 mg telítő adaggal kell kezdeni 3 napon keresztül.A telítő adag elkerülése csökkentheti a mellékhatások kockázatát (lásd 5.1 pont).

Az ajánlott fenntartó adag 10-20 mg leflunomid naponta egyszer, a betegség súlyosságától (aktivitásától) függően.

• Psoriasisos ízületi gyulladás: a leflunomid terápia napi egyszeri 100 mg telítő adaggal kezdődik 3 napon keresztül.

Az ajánlott fenntartó adag 20 mg leflunomid naponta egyszer (lásd 5.1 pont).

A terápiás hatás általában 4-6 hét kezelés után jelentkezik, és 4-6 hónapon belül tovább fokozódhat.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható dózismódosítás.

65 év feletti betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Gyermekpopuláció

Az Arava alkalmazása 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem javasolt, mivel a hatásosság és biztonságosság a fiatalkori reumatoid artritiszben (ARJ) nem bizonyított (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Arava tablettát egészben, elegendő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. Az étkezés nem befolyásolja a leflunomid felszívódásának mértékét.

04.3 Ellenjavallatok

• Túlérzékenység a hatóanyaggal szemben (különösen Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.

• Májelégtelenségben szenvedő betegek.

• Súlyos immunhiányos betegek (pl. AIDS).

• Jelentősen károsodott csontvelőfunkciójú vagy súlyos vérszegénységben, leukopéniában, neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegek, akik más etiológiájúak, mint a rheumatoid arthritis vagy a psoriaticus arthritis.

• Súlyos fertőzésben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

• Közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek, mivel ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat.

• P.súlyos hypoproteinémiában szenvedő betegek, például nefrotikus szindrómában.

• Terhes nők vagy fogamzóképes korú nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket a leflunomid -kezelés alatt. A leflunomid -kezelés abbahagyása után a terhesség ellenjavallt mindaddig, amíg az aktív metabolit plazmakoncentrációja meghaladja a 0,02 mg / l -t (lásd 4.6 pont). A leflunomid -kezelés megkezdése előtt ajánlott kizárni a terhességet.

• Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések

Nem ajánlott hepatotoxikus vagy hematotoxikus DMARD -ok (pl. Metotrexát) egyidejű alkalmazása.

A leflunomid aktív metabolitja, az A771726 hosszú felezési idővel rendelkezik, általában 1 és 4 hét között. Súlyos mellékhatások jelentkezhetnek (pl. Hepatotoxicitás, hematotoxicitás vagy allergiás reakciók, lásd alább), még akkor is, ha a leflunomid -kezelést abbahagyták. Ezért, amikor ilyen toxikus reakciók lépnek fel, vagy ha bármilyen más okból szükséges az A771726 gyors eltávolítása a szervezetből, a kimosási eljárást kell követni. Ez az eljárás megismételhető, ha klinikailag szükséges.

A kiürítési eljárásokról és a tervezett vagy váratlan terhesség esetén javasolt egyéb intézkedésekről lásd a 4.6 pontot.

Májreakciók

A leflunomid -kezelés során ritkán jelentettek súlyos májkárosodást, beleértve a haláleseteket is. Sok ilyen eset a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Más hepatotoxikus gyógyszerekkel való egyidejű kezelés gyakran előfordult. Alapvetőnek tartják, hogy az ellenőrzési ajánlásokat gondosan betartsák.

Az ALT (SGPT) szintjét ellenőrizni kell a leflunomid -kezelés megkezdése előtt, és ugyanolyan gyakorisággal, mint a teljes vérvizsgálatot (2 hetente) a kezelés első 6 hónapjában, majd ezt követően 8 hetente.

Ha az ALT (SGPT) a normál érték felső határának 2-3 -szorosára emelkedik, mérlegelni kell az Arava adagját 20 mg -ról 10 mg -ra, és hetente monitorozni kell. Ha az ALT (SGPT) emelkedése meghaladja a normál érték felső határának kétszeresét, vagy ha az emelkedés háromszor nagyobb, a leflunomid -kezelést abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a kimosási eljárást. A leflunomid -kezelés abbahagyása után javasolt a májenzimek monitorozása, amíg a májenzim -szint normalizálódik.

Tekintettel a hepatotoxikus hatások fokozásának lehetőségére, a leflunomid -kezelés alatt ajánlott tartózkodni az alkoholtartalmú italok fogyasztásától.

Mivel a leflunomid aktív metabolitja, az A771726 nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és a máj metabolizmusa és az epe szekréciója révén eliminálódik, az A771726 plazmaszintje emelkedhet hypoproteinaemiás betegeknél. Az Arava ellenjavallt súlyos hypoproteinaemiában vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Hematológiai reakciók

Az ALT szinttel együtt teljes vérvizsgálatot kell végezni, beleértve a leukocita képletet és a vérlemezkéket a kezelés megkezdése előtt, valamint 2 hetente a kezelés első 6 hónapjában, majd ezt követően 8 hetente.

Azoknál a betegeknél, akiknél már fennáll a vérszegénység, a leukopenia és / vagy a thrombocytopenia, valamint a károsodott csontvelőfunkciójú betegeknél, vagy akiknél fennáll a csontvelő-aktivitás elnyomásának veszélye, a hematológiai elváltozások kockázata nő. Az A771726 plazmaszintjének csökkentése érdekében.

Súlyos vérreakciók, beleértve a pancytopeniát, az Arava -t és bármely más egyidejű mieloszuppresszív kezelést abba kell hagyni, és meg kell kezdeni az Arava kimosási eljárást.

Társítás más kezelésekkel

A leflunomid maláriaellenes szerekkel való alkalmazása reumás betegségekben (pl. Klorokin és hidroxi-klorokin), intramuszkulárisan vagy szájon át adott arany, D-penicillamin, azatioprin és más immunszuppresszánsok, beleértve a TNF-alfa-gátlókat, alkalmazása még nem történt meg. metotrexát, lásd 4.5 pont). A kombinált terápiával kapcsolatos kockázat, különösen a hosszú távú kezelés esetében, nem ismert. Mivel az ilyen kezelés additív vagy akár szinergikus toxicitást (pl. hepato- vagy hematotoxicitás) okozhat, más DMARD-dal (pl. nem ajánlott.

Óvatosan kell eljárni, ha a leflunomidot más gyógyszerekkel együtt adják, például a CYP2C9 által metabolizált NSAID -okkal, például fenitoinnal, warfarinnal, fenprokumonnal és tolbutamiddal.

Váltás más terápiákra

Mivel a leflunomid hosszú ideig marad a szervezetben, a DMH -ra (pl. Metotrexát) való áttérés anélkül, hogy elvégezné a kimosási eljárást (lásd alább), még a helyettesítés után is hosszú ideig növelheti az addiktív kockázatok lehetőségét (azaz az interakciók kinetikáját, szervi toxicitás).

Hasonlóképpen, a közelmúltban hepatotoxikus vagy hematotoxikus gyógyszerekkel (pl. Metotrexáttal) végzett kezelés a nemkívánatos hatások fokozódásához vezethet; ezért a leflunomid -kezelés megkezdését alaposan meg kell fontolni ezen előny / kockázat szempontok tekintetében, és nagyon szoros megfigyelés javasolt a kezdeti fázisban, miután másik kezelésre váltottak.

Bőrreakciók

Fekélyes stomatitis esetén a leflunomid alkalmazását abba kell hagyni.

Nagyon ritka esetekben Stevens-Johnson szindrómát vagy toxikus epidermális nekrolízist jelentettek leflunomidot szedő betegeknél. Amint olyan bőr- és / vagy nyálkahártya-reakciókat észlelnek, amelyek ilyen súlyos reakciók gyanúját keltik, az Arava-t és más, az ilyen reakciókkal potenciálisan összefüggő kezeléseket abba kell hagyni, és azonnal leflunomid-kimosási eljárást kell kezdeni. Ilyen esetekben elengedhetetlen a teljes leflunomid-expozíció. ilyen esetekben ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pustuláris pikkelysömörről és a pikkelysömör súlyosbodásáról számoltak be a leflunomid alkalmazása után.A kezelés abbahagyása megfontolható a beteg betegsége és kórtörténete alapján.

Fertőzések

Az immunszuppresszív gyógyszerek - mint például a leflunomid - ismerten hajlamosítják a betegeket a fertőzések veszélyére, beleértve az opportunista fertőzéseket is. Súlyosabb fertőzések fordulhatnak elő a természetben, ezért korai és agresszív kezelést igényelhetnek. Súlyos és ellenőrizetlen fertőzés esetén szükség lehet a leflunomid -kezelés abbahagyására és az alábbiakban leírt gyorsított eliminációs eljárás végrehajtására.

Progresszív multiform leukoencephalopathia (PML) ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik leflunomidot szedtek más immunszuppresszánsokkal egyidejűleg.

Figyelembe kell venni a tuberkulózis kockázatát. Azoknál a betegeknél, akiknek más kockázati tényezői vannak a tuberkulózisra, tuberkulin tesztet kell végezni.

Légzőrendszeri reakciók

A leflunomid -kezelés során intersticiális tüdőbetegségről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ennek előfordulásának kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség áll fenn. Az intersticiális tüdőbetegség életveszélyes betegség, amely akutan jelentkezhet a terápia során. A tüdő tünetei, mint például a köhögés és a dyspnoe, a kezelés abbahagyásának és a további vizsgálatoknak az oka lehet.

Perifériás neuropátia

Arava -t kapó betegeknél perifériás neuropátia eseteiről számoltak be. A legtöbb beteg állapota javult az „Arava abbahagyása” után. A klinikai lefolyásban azonban nagyok voltak a különbségek, azaz egyes betegeknél a neuropátia megszűnt, és néhány betegnél tartós tünetek jelentkeztek. 60 év feletti életkor, az egyidejű neurotoxikus gyógyszerek és a cukorbetegség növelheti a kockázatot Ha az Arava -t kapó betegnél perifériás neuropátia alakul ki, fontolja meg az Arava -kezelés abbahagyását és a gyógyszer -eliminációs eljárás végrehajtását (lásd 4.4 pont).

Vérnyomás

A vérnyomást ellenőrizni kell a leflunomid -kezelés megkezdése előtt és ezt követően rendszeresen.

Szaporodás (ajánlások férfiaknak)

Férfi betegeket tájékoztatni kell a férfi által közvetített magzati toxicitásról. A leflunomid -kezelés alatt is biztosítani kell a megbízható fogamzásgátlást.

A hím által közvetített magzati toxicitás kockázatára vonatkozóan nincsenek specifikus adatok. Ennek a különleges kockázatnak az értékelésére azonban nem végeztek állatkísérleteket. A kockázat minimalizálása érdekében a generálni szándékozott betegnek abba kell hagynia a leflunomid szedését, és ugyanakkor 8 g kolesztiramint kell bevennie naponta 3 -szor 11 napig, vagy 50 g aktív szénport naponta 4 -szer 11 napon keresztül. .

Ezt követően mindkét esetben először mérik az A771726 plazmakoncentrációját.Ezért az A771726 plazmakoncentrációját legalább 14 napos intervallum után újra meg kell határozni. Ha mindkét plazmakoncentráció 0,02 mg / l alatt van, és további legalább 3 hónapos várakozási idő után a magzati toxicitás kockázata nagyon alacsony.

Kimosási eljárás

Naponta háromszor 8 g kolesztiramint kell beadni. Alternatív megoldásként 50 g porított aktív szenet kell adni naponta 4 alkalommal. A teljes mosás időtartama általában 11 nap. Az időtartam a klinikai vagy laboratóriumi változóktól függően változhat.

Laktóz

Az Arava laktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert.

04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

Abban az esetben, ha a közelmúltban vagy egyidejűleg hepatotoxikus vagy hematotoxikus gyógyszereket alkalmaznak, vagy ha a leflunomid -kezelést ilyen gyógyszerekkel történő kezelés követi, kiürülési időszak nélkül (lásd a más kezelésekkel való együttállás cselekvési menetét is, lásd 4.4 pont), ez növelheti a a nemkívánatos hatások gyakorisága, ezért a májenzimek és a hematológiai paraméterek szorosabb ellenőrzése javasolt a kezdeti fázisban, miután másik kezelésre váltottak.

Egy kis számú betegben (n = 30) végzett vizsgálatban, amelyben a leflunomid (10-20 mg / nap) és a metotrexát (10-25 mg / hét) kombinációját kombinálták, a májenzimek koncentrációja emelkedett 30 -ból 5 betegből 2-3 alkalommal. Minden esetben ez a növekedés megfordult mindkét gyógyszer szedésének folytatásával (2 esetben) vagy a leflunomid adásának abbahagyásával (3 eset). Több mint 3 -szoros növekedést figyeltek meg 5 betegnél: ezek a növekedések visszaestek mindkét gyógyszer szedésének folytatásával (2 eset) vagy a leflunomid adásának abbahagyásával (3 esetben).

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást a leflunomid (10-20 mg / nap) és a metotrexát (10-25 mg / hét) között.

Javasoljuk, hogy a leflunomidot kapó betegeket ne kezeljék kolesztiraminnal vagy porított aktív szénnel, mivel ez az A771726 (a leflunomid aktív metabolitja; lásd még 5. pont) plazmakoncentrációjának gyors és jelentős csökkenését eredményezi. Úgy gondolják, hogy a viselkedésért felelős mechanizmus az enterohepatikus recirkuláció megszakításában és / vagy az A771726 gyomor -bélrendszeri dialízisében keresendő.

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és / vagy kortikoszteroidok korábbi alkalmazása a leflunomid-kezelés megkezdése után is folytatható.

A leflunomid és metabolitjai metabolizmusában részt vevő enzimek még nem pontosan ismertek. Egy tanulmány in vivo a cimetidinnel (egy olyan anyag, amely nem specifikusan gátolja a citokróm P450-et) való lehetséges kölcsönhatásról nem mutatott szignifikáns kölcsönhatást. Egyszeri leflunomid-adag egyidejű beadása után a rifampicint (a citokróm P450 nem specifikus induktorát) kapó alanyoknak megnövekedett a csúcs kb. 40% -os A771726 koncentrációt figyeltek meg, a görbe alatti területen (AUC) nincs jelentős változás. Ezt a hatást meghatározó mechanizmus még nem ismert.

Oktatás in vitro azt jelzik, hogy az A771726 gátolja a citokróm P4502C9 (CYP2C9) aktivitását. A klinikai vizsgálatok során nem észleltek biztonsági aggályokat, amikor leflunomiddal és a CYP2C9 által metabolizált NSAID-okkal együtt alkalmazták. Óvatosság szükséges, ha a leflunomidot más NSAID-októl eltérő, metabolizált gyógyszerekhez adják együtt CYP2C9, például fenitoin, warfarin, fenprokumon és tolbutamid.

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amely során leflunomidot és 30 mcg etinil -ösztradiolt tartalmazó, háromfázisú orális fogamzásgátlót adtak együtt, a fent említett gyógyszer fogamzásgátló aktivitása egyáltalán nem csökkent; az A771726 farmakokinetikai paraméterei a várt értékeken belül voltak.

Oltások

Nincsenek klinikai adatok az oltások hatékonyságáról és biztonságosságáról a leflunomid -kezelés alatt. Azonban élő, legyengített vakcinákkal történő vakcinázás nem ajánlott. Élő legyengített vakcina beadása esetén, még akkor is, ha az Arava -kezelés abbahagyását követően ajánlott figyelembe véve a leflunomid hosszú felezési idejét.

04.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség

A leflunomid aktív metabolitja, az A771726 vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák.

Az Arava terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legfeljebb 2 évig (lásd alább "Várakozási idő"), vagy legfeljebb 11 nappal a kezelés után (lásd alább a lerövidített "kimosási időszakot").

Tájékoztatni kell a beteget, hogy ha késik a menstruáció, vagy bármilyen más, a terhességre utaló ok miatt azonnal értesítenie kell az orvost, aki terhességi tesztet ír elő. Ha ez pozitív, az orvosnak és a betegnek meg kell vitatnia az ezzel a helyzettel kapcsolatos kockázatokat. Lehetséges, hogy a vérben az aktív metabolit koncentrációjának gyors csökkenése (az alábbiakban ismertetett gyógyszer -eliminációs eljárás végrehajtásával), amelyet a menstruációs ciklus első késésekor hajtanak végre, csökkentheti a leflunomid magzatra gyakorolt kockázatát.

Egy kis prospektív vizsgálatban olyan nőknél (n = 64), akik a leflunomid -kezelés során véletlenül teherbe estek, a fogamzást követően legfeljebb három hétig szedték őket, és akik a gyógyszer -eliminációs eljáráson estek át, nem figyeltek meg jelentős különbségeket (p = 0,13) a fő szerkezeti hibák általános aránya (5,4%) mindkét összehasonlító csoporthoz képest (4,2% a betegségben szenvedő csoportban [n = 108] és 4,2% egészséges önkénteseknél [n = 78]).

A leflunomiddal kezelt és teherbe esni kívánó nők esetében az alábbi eljárások egyike javasolt annak biztosítására, hogy a magzat ne legyen kitéve az A771726 toxikus koncentrációjának (referenciakoncentráció 0,02 mg / l alatt).

Várakozási idő

Az A771726 plazmaszintje hosszabb ideig 0,02 mg / l felett maradhat. A koncentráció 0,02 mg / l alá csökkenhet körülbelül 2 évvel a leflunomid -kezelés abbahagyása után.

2 éves várakozási idő után először mérik az A771726 plazmakoncentrációját. Ezért az A771726 plazmakoncentrációját még legalább 14 napos intervallum után meg kell határozni. Nem várható teratogén kockázat, ha mindkét plazmakoncentráció 0,02 mg / l alatt van.

Az elemzendő mintákkal kapcsolatos további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy helyi képviselőjéhez (lásd 7. pont).

Kimosási eljárás

A leflunomid -kezelés abbahagyása után:

• 8 g kolesztiramint kell bevenni naponta 3 -szor 11 napig,

• Alternatív megoldásként 50 g porított aktív szenet kell adni naponta 4 -szer 11 napon keresztül.

Mindkét kimosási eljárást követően azonban két vizsgálattal kell ellenőrizni, legalább 14 napos intervallummal és másfél hónapos várakozási idővel elválasztva, amikor a 0 -nál alacsonyabb plazmakoncentrációt először elérték. 02 mg / l és a megtermékenyítés .

A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés abbahagyása után 2 év várakozási időre van szükség a terhesség elhatározása előtt. Ha nem tartják lehetségesnek a körülbelül 2 éves várakozási időt a megbízható fogamzásgátló módszerek alkalmazásával. a mosási eljárás javasolt.

Mind a kolesztiramin, mind a porított aktív szén befolyásolhatja az ösztrogének és a progesztogének felszívódását oly módon, hogy az orális fogamzásgátlókkal történő megbízható fogamzásgátlás nem garantálható a kolesztiraminnal vagy aktív szénporral végzett mosási eljárás során.

Etetési idő

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a leflunomid vagy metabolitjai átjutnak az anyatejbe, ezért a szoptató nők nem szedhetik a leflunomidot.

04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nemkívánatos hatások, például szédülés esetén a beteg koncentrálóképessége és azonnali reakciója romolhat. Ezekben az esetekben a betegeknek tartózkodniuk kell az autók vezetésétől és a gépek kezelésétől.

04.8 Nemkívánatos hatások

A biztonsági profil összefoglalása

A leflunomid leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatásai a következők: mérsékelt vérnyomás -emelkedés, leukopenia, paresztézia, fejfájás, szédülés, hasmenés, hányinger, hányás, szájnyálkahártya -elváltozások (pl. Aphthous stomatitis, szájfekély), hasi fájdalom, fokozott hajhullás, ekcéma , kiütés (beleértve a makulopapuláris kiütést), viszketés, száraz bőr, tenosynovitis, fokozott CPK, étvágytalanság, súlycsökkenés (általában nem jelentős), aszténia, enyhe allergiás reakciók és emelkedett májenzimek (transzaminázok (különösen ALT), ritkábban gamma-GT, alkálifoszfatáz, bilirubin).

A várható gyakorisági értékek osztályozása:

nagyon gyakori (≥1 / 10); gyakori (≥1 / 100,

Az egyes gyakorisági osztályokon belül a nemkívánatos hatásokat súlyosságuk csökkenő sorrendjében jelentették.

Fertőzések és fertőzések

Ritka: súlyos fertőzések, beleértve a szepszist, amely halálos lehet.

Más potenciális immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a leflunomid is fokozhatja a fertőzésekre, beleértve az opportunista fertőzéseket (lásd még 4.4 pont). Ezért a fertőzések (különösen a nátha, hörghurut és tüdőgyulladás) gyakorisága nőhet.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat)

Egyes immunszuppresszív szerek alkalmazása növeli a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát, különösen a limfoproliferatív típusok esetében.

A vér és a nyirokrendszer zavarai

Gyakori: leukopenia (leukociták> 2 G / l)

Nem gyakori: vérszegénység, enyhe thrombocytopenia (vérlemezkék)

Ritka: pancytopenia (valószínűleg antiproliferatív mechanizmus miatt), leukopenia (leukociták eozinofília)

Nagyon ritka: agranulocitózis

A potenciálisan mielotoxikus gyógyszerek közelmúltbeli, egyidejű vagy egymást követő alkalmazása a hematológiai hatások nagyobb kockázatával járhat

Az immunrendszer zavarai

Gyakori: enyhe allergiás reakciók

Nagyon ritka: súlyos anafilaxiás / anafilaktoid reakciók, vasculitis, beleértve a nekrotizáló bőr vasculitist

Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek

Gyakori: CPK -értékek növekedése

Nem gyakori: hypokalaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia

Ritka: az LDH -értékek növekedése

Nem ismert: hypouricemia

Pszichiátriai rendellenességek

Nem gyakori: szorongás

Idegrendszeri betegségek

Gyakori: paresztézia, fejfájás, szédülés, perifériás neuropátia

Szív patológiák

Gyakori: mérsékelt vérnyomás -emelkedés

Ritka: súlyos vérnyomás -emelkedés

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek

Ritka: intersticiális tüdőbetegség (beleértve az intersticiális tüdőgyulladást), amely halálos lehet

Emésztőrendszeri betegségek

Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás, szájnyálkahártya -elváltozások (pl. Aphthous stomatitis, szájfekélyek), hasi fájdalom.

Nem gyakori: ízérzési zavarok

Nagyon ritka: pancreatitis

Máj- és epebetegségek

Gyakori: emelkedett májfunkciós indexek (transzaminázok [különösen ALT], ritkábban gamma-GT, alkalikus foszfatáz, bilirubin)

Ritka: hepatitis, sárgaság / cholestasis

Nagyon ritka: súlyos májkárosodás, például májelégtelenség és akut májelhalás, amely halálos lehet

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

Gyakori: fokozott hajhullás, ekcéma, kiütés (beleértve a makulopapuláris kiütést), viszketés, száraz bőr

Nem gyakori: csalánkiütés

Nagyon ritka: toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme

Nem ismert: Bőr lupus erythematosus, pustuláris pikkelysömör vagy a pikkelysömör súlyosbodása

A csont -izomrendszer és a kötőszövet betegségei

Gyakori: tenosynovitis

Nem gyakori: ínszakadás

Vese- és húgyúti betegségek

Nem ismert: veseelégtelenség

A reproduktív rendszer és a mell betegségei

Nem ismert: marginális (reverzibilis) spermium -koncentráció -csökkenés, teljes spermaszám és gyors progresszív motilitás

Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok

Gyakori: étvágytalanság, fogyás (általában nem jelentős), aszténia

04.9 Túladagolás

Tünetek

Krónikus túladagolásról számoltak be azoknál a betegeknél, akik az Arava -t az ajánlott napi dózis ötszörösével együtt szedték, és beszámoltak akut túladagolásról felnőtteknél és gyermekeknél. A bejelentett túladagolási esetek többségében nem jelentettek mellékhatásokat. A leflunomid biztonsági profiljával összhangban álló mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, emelkedett májenzimek, vérszegénység, leukopenia, viszketés és kiütés.

Kezelés

Túladagolás vagy toxicitás esetén kolesztiramin vagy aktív szén használata javasolt a gyógyszer eliminációjának felgyorsítása érdekében. A kolesztiramin orális beadása három egészséges önkéntesnek napi háromszor 8 g -os dózisban 24 órán keresztül csökkentette a plazma A771726 szintjét körülbelül 40% -kal 24 óra alatt és 49% -ról 65% -ra 48 óra alatt.

Az aktív szén (por szuszpenzióban), szájon át vagy nasogastricus csövön keresztül (50 g 6 óránként, 24 órán keresztül) beadva, kimutatták, hogy 24 órán belül 37% -kal csökkenti az A771726, a leflunomid aktív metabolitja, plazmakoncentrációját. 48 óra alatt.

Ha klinikailag szükséges, ezek a mosási eljárások megismételhetők.

A hemodialízissel és a CAPD -vel (krónikus ambulatorikus peritoneális dialízis) végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az A771726, a leflunomid elsődleges metabolitja, nem dializálható.

05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszív hatású anyagok.

ATC kód: L04AA13.

Humán farmakológia

A leflunomid egy betegségmódosító antireumatikus szer, amely antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik.

Állatgyógyszerészet

A reumatoid artritisz és más autoimmun betegségek kísérleti modelljeiben, valamint transzplantációkban a leflunomid főleg a szenzibilizációs fázisban alkalmazott aktív. Az anyag immunmoduláló / immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, antiproliferatív hatású és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik.

A leflunomid a legjobb védőhatást mutatja autoimmun betegségben szenvedő állatmodellekben, ha a betegség előrehaladásának korai szakaszában alkalmazzák.

In vivoA leflunomid gyorsan és szinte teljesen metabolizálódik A771726 -vé, amely aktív in vitro és feltételezhetően felelős a terápiás hatásért.

A cselekvés mechanizmusa

Az A771726, a leflunomid aktív metabolitja gátolja a humán dihidroorotát -dehidrogenáz (DHODH) enzimet, és antiproliferatív aktivitást mutat.

Klinikai hatékonyság és biztonság

Rheumatoid arthritis

Az Arava hatékonyságát a rheumatoid arthritis kezelésében 4 kontrollált vizsgálatban (egy II. Fázis és 3 III. Fázis) igazolták. A II. Fázisú vizsgálatban az YU203 vizsgálatban 402 rheumatoid arthritisben szenvedő személyt randomizáltak placebóra (n = 102), 5 mg / nap leflunomidra (n = 95), 10 mg / nap (n = 101) vagy 25 mg / nap ( n = 104). A kezelés időtartama 6 hónap volt.

A III. Fázisú vizsgálatokban minden beteg, aki leflunomidot kapott, 100 mg kezdő adagot kapott 3 napig.

Az MN301 vizsgálat 358 aktív rheumatoid arthritisben szenvedő alanyot randomizált 20 mg / nap leflunomiddal (n = 133), 2 g / nap szulfaszalazinnal (n = 133) vagy placebóval (n = 92). A kezelés időtartama 6 hónap volt.

Az MN303 vizsgálat az MN301 vizsgálat opcionális, 6 hónapos vak folytatása volt, placebo csoport nélkül, annak érdekében, hogy 12 hónapos összehasonlító eredményeket kapjunk a leflunomid és a szulfaszalazin között.

Az MN302 vizsgálatban 999 aktív rheumatoid arthritisben szenvedő személyt randomizáltak napi 20 mg leflunomiddal (n = 501) vagy heti 7,5 mg metotrexáttal, heti 15 mg -ra növelve (n = 498). A folát hozzáadása nem kötelező, és csak a betegek 10% -ánál alkalmazták, a kezelés időtartama 12 hónap volt.

Az US301 számú vizsgálatban 482 aktív rheumatoid arthritisben szenvedő személyt randomizáltak napi 20 mg leflunomiddal (n = 182), heti 7,5 mg metotrexáttal, heti 15 mg -ra (n = 182) vagy placebóval (n = 118) ). Minden beteg naponta kétszer 1 mg folsavat szedett. A kezelés időtartama 12 hónap volt.

A leflunomid napi legalább 10 mg-os dózisában (10-25 mg az YU203 vizsgálatban, 20 mg az MN301 és US301 vizsgálatokban) statisztikailag szignifikánsan felülmúlta a placebót a reumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek csökkentésében mindhárom placebo-kontrollos vizsgálatban. Az American College of Rheumatology (ACR) válaszaránya a YU203 vizsgálatban 27,7% volt placebo, 31,9% 5 mg / nap, 50,5% 10 mg / nap és 54,5% 25 mg / nap leflunomid esetén. A III. Fázisú vizsgálatokban a napi 20 mg leflunomid és a placebó közötti ACR válaszarány 54,6% volt, szemben a 28,6% -kal (MN301 -es vizsgálat) és 49,4% vs 26,3% (US301 -es vizsgálat). 12 hónapos aktív kezelés után a válaszarányok a a leflunomiddal kezelt betegeknél az ACR 52,3% (MN301 / 303 vizsgálatok), 50,5% (MN302 vizsgálat) és 49,4% (US301 vizsgálat) volt, szemben a szulfaszalazinnal kezelt betegek 53,8% -ával (MN301 / 303 vizsgálatok) és 64,8% (MN302 vizsgálat) és 43,9% (US301 vizsgálat) metotrexáttal kezelt betegeknél. Az MN302 vizsgálatban a leflunomid szignifikánsan kevésbé volt hatékony, mint a metotrexát. Azonban az US301 számú vizsgálatban nem észleltek szignifikáns különbséget a leflunomid és a metotrexát között az elsődleges hatékonysági paraméterekben. Nem figyeltek meg különbséget a leflunomid és a szulfaszalazin között (MN301 -es vizsgálat). A leflunomid -kezelés hatása 1 hónap elteltével nyilvánvaló volt, 3-6 hónap között stabilizálódott, és a kezelés folyamán folytatódott.

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos nem-inferioritás vizsgálat két különböző napi 10 mg és 20 mg leflunomid fenntartó adag relatív hatékonyságát hasonlította össze. Az eredményekből arra lehet következtetni, hogy a A 20 mg -os gyógyszerek kedvezőbbek voltak, míg a biztonsági eredmények kedvezőbbek voltak a 10 mg -os fenntartó dózishoz képest.

Gyermekpopuláció

A leflunomidot egy multicentrikus, kontrollált és aktív, randomizált, kettős vak vizsgálatban tanulmányozták, 94 beteg (karonként 47) bevonásával, poliartikuláris juvenilis rheumatoid arthritisben. A betegek 3-17 évesek voltak, poliartikuláris lefolyású aktív juvenilis rheumatoid arthritisben, függetlenül a kezdet típusától, és korábban nem kaptak metotrexátot vagy leflunomidot. Ebben a vizsgálatban a leflunomid telítő és fenntartó adagját három súlykategória alapján számították ki: 40 16 hét kezelés után a válaszadási arány különbsége a Juvenilis Rheumatoid Artitis javulásának definíciója szerint (DOI ≥30%) statisztikailag szignifikáns (p = 0,02) volt a metotrexát csoportban. A reagáló betegeknél ez a válasz 48 hétig fennmaradt (lásd 4.2 pont).

A mellékhatásprofil hasonlónak tűnt a leflunomid és a metotrexát esetében; azonban az alacsonyabb testsúlyú betegeknél alkalmazott dózis viszonylag alacsony expozíciót eredményezett (lásd 5.2 pont) .Ezek az adatok nem teszik lehetővé a hatékony és biztonságos dózis ajánlását.

Psoriasisos ízületi gyulladás

Az Arava hatékonyságát egy kontrollált, randomizált, kettős vak vizsgálatban (3L01) igazolták 188 pszoriázisos ízületi gyulladásban szenvedő betegnél, akik napi 20 mg-ot kaptak, és a kezelés időtartama 6 hónap volt.

A napi 20 mg leflunomid szignifikánsan felülmúlta a placebót az ízületi gyulladás tüneteinek csökkentésében pszoriázisos ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél: A PsARC (psoriaticus arthritis kezelésre adott válaszkritériumok) szerint a leflunomiddal kezelt csoportban a válaszadók 59% -a, míg a placebo csoportban 29,7% volt a 6. hónapban ( o

A forgalomba hozatalt követő tanulmányok

Egy randomizált vizsgálatban a válaszarány klinikai hatékonyságát értékelték új DMARD-betegeknél (n = 121) kezdeti RA-ban, akik kettős vakot kaptak két párhuzamos csoportban, akár 20 mg, akár 100 mg leflunomidot a kezelés első három napjában. A kezdeti fázist három hónapos nyílt fenntartó időszak követte, amely során mindkét csoport napi 20 mg leflunomidot kapott. A telített dózissal kezelt betegek csoportjában nem észlelték az általános előny növekedését. mindkét kezelési csoport összhangban volt a leflunomid ismert biztonságossági profiljával, azonban a gyomor -bélrendszeri mellékhatások és a májenzimek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akik 100 mg leflunomid telítő adagot kaptak.

05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok

A leflunomid gyorsan átalakul aktív metabolitjává, A771726, az első lépcső (gyűrűnyitás) metabolizmusa révén, amely a bélfalon és a májban fordul elő.

Egy 14C-jelzett leflunomiddal végzett, három egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban változatlan leflunomidot nem észleltek a plazmában, a vizeletben és a székletben. Más vizsgálatokban a módosítatlan leflunomid plazmában való előfordulása ritka volt, azonban ng / ml nagyságrendű szinten. A plazmában egyetlen radioaktívan jelzett metabolit az A771726 volt. Ez a metabolit felelős a teljes plazmaért. "Arava üzlet in vivo.

Abszorpció

A 14C vizsgálatból nyert kiválasztási adatok azt jelzik, hogy a beadott dózis legalább 82-95% -a felszívódik. Az idő, amíg az A771726 plazmakoncentrációja eléri a csúcsértékeket, nagymértékben változik; a maximális plazmaszint az egyszeri beadás után 1 és 24 óra között figyelhető meg. A leflunomid étellel együtt adható, mivel az abszorpció mértéke hasonló az étkezés és az éhezés után. Tekintettel az A771726 nagyon hosszú felezési idejére (kb. 2 hét) a klinikai vizsgálatok során 100 mg telítő adagot alkalmaztak 3 napig a gyors gyorsulás érdekében elérése egyensúlyi állapot az A771726 koncentrációjából. Telítő dózis hiányában a becslések szerint közel 2 hónapos adagolás szükséges az egyensúlyi plazmakoncentráció eléréséhez. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél ismételt dózissal végzett vizsgálatok során kapott eredmények azt mutatták, hogy az A771726 farmakokinetikai paraméterei lineáris tendenciát mutatnak az alkalmazott dózisok tartományában (5-25 mg). Ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatás szorosan korrelált a A771726 leflunomid plazmakoncentráció és napi adag. 20 mg / nap dózis esetén az A771726 allo átlagos plazmakoncentrációja egyensúlyi állapot körülbelül 35 mcg / ml. A egyensúlyi állapot A plazmakoncentrációk megközelítőleg 33-35-szörösei az egyszeri adag beadásának.

terjesztés

A humán plazmában az A771726 nagymértékben kötődik fehérjékhez (albumin). Az A771726 kötetlen frakciója körülbelül 0,62%. A terápiás tartományban az A771726 kötődése lineáris. A reumatoid artritiszben szenvedő vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kötődés valamivel alacsonyabb és változóbb a plazmában. Az A771726 fehérjékhez való kiterjedt kötődése más gyógyszerek elmozdulását okozhatja. Azonban plazmafehérje -kötődési interakciós vizsgálatokat végeztek in vitroklinikailag jelentős warfarin koncentrációkat alkalmazva nem mutattak kölcsönhatást. Hasonló vizsgálatok kimutatták, hogy az ibuprofen és a diklofenák nem helyettesítik az A771726-ot, míg az A771726 szabad frakciója 2-3-szorosára nő a tolbutamid jelenlétében. Az A771726 képes kiszorítani az ibuprofent, a diklofenakot és a tolbutamidot, de ezeknek a gyógyszereknek a szabad frakciója csak 10-50%-kal nő. Nincs arra utaló jel, hogy ezek a hatások klinikailag relevánsak lennének. Az A771726 alacsony látszólagos eloszlási térfogat (körülbelül 11 liter) Az eritrociták nem részesülnek előnyben.

Biotranszformáció

A leflunomid metabolizációja egy elsődleges metabolit (A771726) és több kisebb metabolit képződését eredményezi, beleértve a TFMA-t (4-trifluormetilalanin). A leflunomid A771726 -ra történő metabolikus biotranszformációját és az A771726 későbbi metabolizációját egyetlen enzim nem szabályozza, és kimutatták, hogy előfordul a mikroszómális és a citoszolális sejtfrakciókban. A cimetidinnel (nem specifikus citokróm P450 inhibitor) és a rifampicinnel (nem specifikus citokróm P450 induktor) végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy in vivo a CYP enzimek csak korlátozott mértékben vesznek részt a leflunomid metabolizmusában.

Kiküszöbölés

Az A771726 eliminációja lassan történik, és a látszólagos clearance körülbelül 31 ml / óra. A betegeknél az eliminációs felezési idő körülbelül 2 hét. A radioaktívan jelölt leflunomid adag beadását követően a radioaktivitás azonos mértékben ürül a széklettel (valószínűleg az epe útján) és a vizelettel. Az A771726 -ot a székletben és a vizeletben is kimutatták még 36 nappal az egyszeri beadás után. A fő vizeletben előforduló metabolitokat a leflunomidból (főleg az első 24 órában vett mintákban található glükuronid -termékek) és az A771726 oxanilsav származékából álló glükuronid -termékek alkotják, a székletben található fő összetevő az A771726.

Emberben az aktív szénpor vagy kolesztiramin szuszpenzió orális beadása az A771726 eliminációs sebességének gyors és jelentős növekedését és a plazmakoncentráció csökkenését idézi elő (lásd 4.9 pont). vagy az enterohepatikus recirkuláció megszakítására.

Veseelégtelenség

A leflunomidot egyetlen per os adagban (100 mg) adták 3 hemodializált betegnek és 3 betegnek, akik folyamatos ambulatorikus peritoneális dialízisben (CAPD) szenvedtek. Az A771726 farmakokinetikája a CAPD alanyokban hasonlónak tűnt az egészséges önkéntesekéhez: Az A771726 gyorsabb eliminációját figyelték meg a hemodialízisben részesülő alanyoknál, ezt az eliminációt nem a gyógyszer dialízis folyadékokban történő kivonása okozta.

Májelégtelenség

Májelégtelenségben szenvedő betegek kezeléséről nem állnak rendelkezésre adatok. Az aktív metabolit, az A771726, erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és az epe útján kiválasztódik a máj metabolizmusát követően; ezeket a folyamatokat veszélyeztetheti a májműködési zavar.

Gyermekpopuláció

Az A771726 farmakokinetikáját a leflunomid szájon át történő beadását követően 73 gyermekgyógyászati betegnél értékelték, akiknek 3–17 éves, polyarticularis lefolyású juvenilis rheumatoid arthritis volt. E klinikai vizsgálatok "populációs farmakokinetikai elemzésének eredményei azt mutatták, hogy a ≤40 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél az A771726 szisztémás expozíciója csökkent (Css alapján) a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegekhez képest" (lásd 4.2 pont).

Idős államporgárok

Az idős betegek (> 65 év) farmakokinetikai adatai korlátozottak, de jó egyezést mutatnak a fiatal felnőttekkel.

05.3 A preklinikai biztonságossági adatok

Akut toxicitási vizsgálatokat leflunomid orális és intraperitoneális adagolásával végeztek egerekben és patkányokban. A leflunomid ismételt szájon át történő adása egereknek (legfeljebb 3 hónapig), patkányoknak és kutyáknak (legfeljebb 6 hónapig), valamint majmoknak (legfeljebb 1 hónapig) azt mutatta, hogy a toxicitás fő célszervei a gerincvelő, a vér, a gyomor -bél traktus, a bőr , lép, csecsemőmirigy és nyirokcsomók. A fő hatások (anémiával, leukopéniával, a vérlemezkék számának csökkenésével és panmyelopathiával) a gyógyszer alapvető hatásmechanizmusát tükrözik (a DNS -szintézis gátlása). Heinz -t és / vagy vérlemezkéket azonosítottak patkányban és kutyában. Howell -Jolly corpuscles A szívet, a májat, a szaruhártyát és a légutakat érintő egyéb hatások úgy értelmezhetők, mint az immunszuppresszió által kiváltott fertőzések.

A leflunomid nem mutagén. Azonban a TFMA (4-trifluormetil-alanin) másodlagos metabolitja indukálta in vitro klasztogenitás és pontmutációk. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő információ arról, hogy képes -e hasonló hatást kifejteni in vivo.

Egy patkány karcinogenitási vizsgálatban kimutatták, hogy a leflunomidnak nincs rákkeltő hatása. Egy hasonló, egereken végzett vizsgálatban a nagyobb dózisú csoportban a malignus lymphomák gyakoriságát találták a hímeknél: ezt a hatást a leflunomid immunszuppresszív aktivitásának tulajdonították. Dózisfüggő incidencia-növekedést figyeltek meg nőstény egerekben. és tüdőkarcinómák. A patkányvizsgálatok eredményeinek relevanciája a leflunomid klinikai gyakorlatában megkérdőjelezhető.

A leflunomid nem mutatott antigén tulajdonságokat állatmodellekben.

Emberi terápiás dózisok mellett a leflunomid embriotoxikus és teratogén tulajdonságokat mutatott patkányoknak és nyulaknak adva, továbbá toxicitási vizsgálatokban a leflunomid ismételt adagolása káros hatásokat okozott a hím reproduktív szervekben. A termékenység nem csökkent.