Hatóanyagok: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg kemény kapszula
SUTENT 25 mg kemény kapszula
SUTENT 37,5 mg kemény kapszula
SUTENT 50 mg kemény kapszula
Indikációk Miért alkalmazzák a Sutent -et? Mire való?
A Sutent hatóanyaga a szunitinib, amely egy protein -kináz inhibitor. Rák kezelésére alkalmazzák, megakadályozva egy bizonyos fehérjecsoport aktivitását, amelyekről ismert, hogy részt vesznek a rákos sejtek növekedésében és terjedésében.
A Sutent -et csak a daganatos betegségek kezelésében jártas orvos írhatja fel Önnek.
A Sutent a következő típusú rákos felnőttek kezelésére alkalmazzák:
- Gasztrointesztinális stromális rák (GIST), a gyomor- és bélrák egy típusa, azokban az esetekben, amikor az imatinib (egy másik rákellenes gyógyszer) már nem működik, vagy már nem szedhető.
- Áttétes vese rák (MRCC), a veserák egyik fajtája, amely a test más részeire is átterjedt.
- A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai (pNET) (a hasnyálmirigy hormontermelő sejtjeinek daganatai), amelyek előrehaladnak vagy nem eltávolíthatók
. Ha nem biztos abban, hogyan működik a Sutent, vagy miért írták fel Önnek ezt a gyógyszert, kérdezze meg kezelőorvosát.
Ellenjavallatok Amikor a Sutent nem alkalmazható
Ne szedje a Sutent -et:
- Ha allergiás a szunitinibre vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Sutent szedése előtt
A Sutent szedése előtt tájékoztassa kezelőorvosát:
- Ha magas a vérnyomása. A Sutent növelheti a vérnyomását. Orvosa ellenőrizheti a vérnyomását a Sutent szedése alatt, és szükség esetén gyógyszereket kell szednie a vérnyomás csökkentésére.
- Ha vérzavarai, vérzési problémái vagy zúzódásai vannak vagy voltak. A Sutent -kezelés növelheti a vérzés kockázatát, bizonyos vérsejtek számának megváltozását, amelyek hiánya vérszegénységhez vezet vagy befolyásolja a vér alvadási képességét. A vérzés kockázata nagyobb lehet, ha warfarint vagy acenokumarolt szed, amelyek a vért hígítják a vérrögök megelőzésére. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha vérzést tapasztal a Sutent szedése alatt.
- Ha szívproblémái vannak. A Sutent szívproblémákat okozhat. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha nagyon fáradtnak érzi magát, légszomja van, vagy dagad a lába és a bokája.
- Ha kóros szívritmus -változásokat tapasztal. A Sutent megváltoztathatja a szívritmust. A Sutent -kezelés alatt kezelőorvosa elvégezheti az elektrokardiogramot ezen változások mértékének felmérésére. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha szédül, ájul vagy rendellenes szívverése van.
- Ha a közelmúltban problémái voltak a vénákban és / vagy az artériákban (az erek típusaiban) kialakult vérrögökkel, beleértve a stroke -ot, a szívrohamot, az embóliát vagy a trombózist. Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha olyan tüneteket tapasztal, mint a mellkasi szorítás vagy fájdalom, a karok, a hát, a nyak vagy az állkapocs fájdalma, a légszomj, a test egyik oldalának zsibbadása vagy gyengesége, remegés, járás, fájdalom a Sutent -kezelés alatt. vagy szédülés.
- Ha pajzsmirigy -problémái vannak. A Sutent pajzsmirigy -problémákat okozhat. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Sutent szedése közben könnyebben elfárad, általában hidegebbnek érzi magát, mint mások, vagy lehal a hangja. A pajzsmirigy működését ellenőrizni kell a Sutent szedése előtt, és rendszeresen a gyógyszer szedése alatt. Ha a pajzsmirigy nem termel elegendő pajzsmirigyhormont, szükség lehet pótló pajzsmirigyhormon bevitelére.
- Ha hasnyálmirigye vagy epehólyagja van vagy volt. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi jelek és tünetek bármelyikét észleli: gyomor (felső hasi) fájdalom, hányinger, hányás és láz, ezeket a hasnyálmirigy vagy az epehólyag gyulladása okozhatja.
- Ha májbetegsége van vagy volt. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Sutent -kezelés alatt a májproblémák alábbi jeleinek és tüneteinek bármelyikét észleli: viszketés, a bőr vagy a szemek sárgulása, sötét vizelet és fájdalom vagy kellemetlen érzés a gyomor jobb felső részén. végezzen vizsgálatokat a májműködés ellenőrzésére a Sutent -kezelés előtt és alatt, valamint klinikailag megfelelő módon.
- Ha veseproblémái vannak vagy voltak. Az orvos figyelemmel kíséri a vesék működését.
- Ha műtét előtt áll, vagy nemrégiben műtötték. A Sutent befolyásolhatja a sebek gyógyulását. Általában, ha műtét előtt áll, abba kell hagynia a Sutent alkalmazását. Kezelőorvosa dönti el, mikor kezdje újra a Sutent -kezelést.
- A Sutent-kezelés megkezdése előtt ajánlatos fogászati kivizsgálást végezni.
- ha fájdalma van vagy volt a szájban, a fogakban és / vagy az állkapocsban, duzzanat vagy sebek a szájban, zsibbadás vagy nehézségi érzés az állkapocsban vagy a fogak kilazulása, azonnal szóljon orvosának és fogorvosának.
- ha invazív fogászati kezelést vagy fogászati műtétet végeznek, tájékoztassa kezelőorvosát arról, hogy Sutent -kezelés alatt áll, különösen, ha intravénás biszfoszfonátokat is szed, vagy korábban szedett. A biszfoszfonátok olyan gyógyszerek, amelyeket a csontszövődmények megelőzésére használnak, és amelyeket esetleg más egészségügyi probléma miatt írtak fel.
- Ha bőr- és bőr alatti szöveti rendellenességei vannak vagy voltak. „Gangrenosus pyoderma” (fájdalmas bőrfekély) vagy „nekrotizáló fasciitis” (gyorsan terjedő „bőr- / lágyrészfertőzés, amely halálos lehet) előfordulhat ezzel a gyógyszerrel történő kezelés során. A kezelés abbahagyása. Súlyos bőrreakciók (Stevens-Johnson) szindrómáról, toxikus epidermális nekrolízisről, erythema multiforme-ről) számoltak be a szunitinib alkalmazása során, kezdetben a törzsön vöröses célalakú foltok vagy kör alakú foltok formájában, gyakran hólyagokkal a közepén. A reakció a bőr kiterjedt hólyagosodásához vagy hámlásához vezethet, és halálos lehet. Ha bőrkiütés vagy ezen bőrtünetek bármelyike jelentkezik, azonnal forduljon orvoshoz.
- Ha görcsrohama van vagy volt. A lehető leghamarabb tájékoztassa kezelőorvosát, ha magas vérnyomása, fejfájása vagy látásvesztése van.
- Ha cukorbeteg. A cukorbetegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, hogy meg kell -e változtatni a cukorbetegség elleni gyógyszerek adagját az alacsony vércukorszint kockázatának minimalizálása érdekében.
Gyermekek és serdülők
A Sutent nem javallt 18 év alatti betegek számára. A Sutent nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Sutent hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható és a vény nélkül kapható gyógyszereket is.
Néhány gyógyszer megváltoztathatja a Sutent szintjét a szervezetben. Mondja el orvosának, ha az alábbi hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereket szed:
- ketokonazol, itrakonazol - gombás fertőzések kezelésére használják
- eritromicin, klaritromicin, rifampicin - fertőzések kezelésére használják
- ritonavir - AIDS kezelésére használják
- dexametazon - kortikoszteroid, amelyet számos betegségben alkalmaznak
- fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál - epilepszia és más neurológiai állapotok kezelésére használják
- orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények - depresszió és szorongás kezelésére használják
Sutent étellel és itallal
A Sutent -kezelés alatt kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ha terhes vagy gyanítja, hogy terhes, kérjük, értesítse orvosát.
A Sutent terhesség alatt nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel a Sutent -kezelés lehetséges kockázatait a terhesség alatt.
Ha lehetséges a terhesség, akkor megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a Sutent -kezelés alatt.
Ha szoptat, kérjük, értesítse orvosát. A Sutent -kezelés alatt nem szabad szoptatnia.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Ha szédül vagy szokatlanul fáradtnak érzi magát, legyen különösen óvatos, amikor gépjárművet vezet vagy gépeket kezel.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Sutent alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje.
Ha kétségei vannak, forduljon orvosához. Kezelőorvosa az Ön számára megfelelő adagot fogja felírni a kezelni kívánt rák típusától függően. Ha Önt GIST vagy MRCC kezelésben részesítik, a szokásos adag napi egyszer 50 mg, amelyet 28 napig (4 hét) kell bevenni, majd 14 napos (2 hét) pihenés (gyógyszer nélkül), 6 hetes ciklusokban. Ha pNET -kezelésben részesül, a szokásos adag naponta egyszer 37,5 mg, pihenőidő nélkül. Kezelőorvosa meghatározza a szükséges adagot és a Sutent -kezelés abbahagyásának idejét. A Sutent étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Sutent -et vett be?
Ha az előírtnál több Sutent -et vett be
Ha véletlenül túl sok kapszulát vett be, azonnal beszéljen kezelőorvosával. Orvosi ellátásra lehet szükség
Ha elfelejtette bevenni a Sutent -et
Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Mellékhatások Melyek a Sutent mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Azonnal forduljon orvosához, ha az alábbi súlyos mellékhatások bármelyikét észleli (lásd még Mit kell tudnia a Sutent szedése előtt):
Szív problémák. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha nagyon fáradtnak érzi magát, légszomja van, vagy dagad a lába és a bokája. Ezek lehetnek szívproblémák, például szívelégtelenség és szívizomproblémák (kardiomiopátia) tünetei.
Tüdő- vagy légzési problémák. Mondja el orvosának, ha köhögést, mellkasi fájdalmat, hirtelen fellépő légszomjat vagy vérköhögést tapasztal. Ezek a tüdőembólia tünetei lehetnek, amikor a vérrögök a tüdőbe jutnak.
Veseproblémák. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a vizeletürítés gyakoriságát vagy hiányát tapasztalja, ami veseelégtelenség tünete lehet.
Vérzés. Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Sutent szedése alatt az alábbi tünetek bármelyikét vagy súlyos vérzési problémát tapasztal: duzzadt, fájdalmas gyomor (has); hányás vérrel; sötét, ragadós széklet; fejfájás vagy a mentális állapot megváltozása, vér vagy köpet köhögése a tüdőből vagy a légutakból származó vérrel.
A daganat megsemmisítése, amely bélperforációt okoz. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha súlyos bélfájdalma, láza, hányingere, hányása, vére van a székletben vagy megváltozott a bélrendszere.
A Sutent alkalmazása során fellépő egyéb mellékhatások a következők:
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet)
- A vérlemezkék, vörösvértestek és / vagy fehérvérsejtek (pl. Neutrofilek) számának csökkenése.
- Légszomj
- Magas vérnyomás.
- Túlzott fáradtság, erővesztés.
- A bőr alatti és a szem körüli folyadék okozta duzzanat, mély allergiás kiütés.
- Szájfájdalom / -irritáció, fájdalom / gyulladás / szájszárazság, ízérzési zavarok, gyomorpanaszok, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom / duzzanat, étvágytalanság / csökkenés.
- A pajzsmirigy csökkent aktivitása (hypothyreosis).
- Szédülés
- Fejfájás.
- Orrvérzés.
- Hátfájás, ízületi fájdalom.
- Fájdalom a karokban és a lábakban.
- A bőr sárgulása / a bőr elszíneződése, a bőr túlzott pigmentációja, a haj elszíneződése, kiütés a tenyéren és a talpon, kiütés, száraz bőr.
- Köhögés.
- Láz.
- Elalvási nehézség.
Gyakori mellékhatások (100 beteg közül 1-10 beteget érinthet)
- Vérrögképződés az erekben.
- A szívizom elégtelen vérellátása a koszorúerek elzáródása vagy összehúzódása miatt.
- Mellkasi fájdalom.
- Csökkent a szív által pumpált vér mennyisége.
- Folyadékvisszatartás a tüdő körül is.
- Fertőzések.
- Csökkent vércukorszint. Ha az alacsony vércukorszint jeleit és tüneteit tapasztalja: A lehető leghamarabb tájékoztassa kezelőorvosát, ha fáradtságot, szívdobogást, izzadást, éhséget és eszméletvesztést tapasztal.
- A fehérje elvesztése a vizeletben, ami néha duzzanathoz vezet.
- Influenza szindróma.
- Rendellenes vérvizsgálatok, beleértve a máj- és hasnyálmirigy -enzimszinteket.
- Magas húgysavszint a vérben.
- Aranyér, végbélfájdalom, ínyvérzés, nyelési nehézség vagy nyelési képesség.
- Égő vagy fájdalmas érzés a nyelvben, az emésztőrendszer bélésének gyulladása, felesleges gáz a gyomorban vagy a belekben.
- Fogyás.
- Mozgásszervi fájdalom (izom- és csontfájdalom), izomgyengeség, izomfáradtság, izomfájdalom, izomgörcsök.
- Orrszárazság, orrdugulás.
- Túlzott szakadás.
- Változások a bőr érzékenységében, száraz bőr, viszketés, hámlás és bőrgyulladás, hólyagképződés, pattanások, köröm elszíneződése, hajhullás.
- Rendellenes érzések a végtagokban.
- Túlzott érzékenységcsökkentés / -növekedés, különösen érintésre.
- Égés a gyomorban.
- Kiszáradás.
- Az arc vörössége.
- A vizelet színének megváltozása.
- Depresszió.
- Hidegrázás.
Nem gyakori mellékhatások (1000 -ből 1-10 beteget érinthet)
- Lágyszöveti fertőzések, beleértve az anogenitális régiót is, potenciálisan életveszélyesek. Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha fertőzés tüneteit észleli a bőr sebén, beleértve a lázat, fájdalmat, bőrpírt, duzzanatot vagy genny vagy vér lefolyását.
- Agyvérzés.
- Szívroham, amelyet a szív vérellátásának megszakítása vagy csökkentése okoz.
- A szív elektromos aktivitásának megváltozása vagy megváltozott szívritmus.
- Folyadék a szív körül (perikardiális folyadékgyülem).
- Májelégtelenség.
- A hasi fájdalom a hasnyálmirigy gyulladása által okozott.
- A daganat megsemmisülése, amely a bél perforációját okozza.
- Az epehólyag gyulladása (duzzanata és vörössége) kövekkel vagy anélkül.
- Rendellenes kommunikációs csatorna két testüreg között vagy a bőrrel.
- Fájdalom a szájban, fogakban és / vagy állkapocsban, duzzanat vagy irritáció a szájban, zsibbadás vagy nehézségi érzés az állkapocsban, vagy a fogak kilazulása. Ezek az állkapocs -sérülés (osteonecrosis) jelei és tünetei lehetnek. Azonnal jelezze kezelőorvosának és fogorvosának, ha ezen jelek és tünetek bármelyikét észleli.
- A pajzsmirigyhormonok túlzott termelése fokozott anyagcserét eredményez. Problémák a sebgyógyulással a műtét után.
- A vérben lévő izomenzim (kreatin -foszfokináz) szintjének emelkedése.
- Nem megfelelő és túlzott reakció az allergénekre.
Ritka mellékhatások (10 000 -ből 1-10 beteget érinthet)
- A bőr és / vagy nyálkahártyák súlyos reakciói (Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme).
- Tumor lízis szindróma (TLS) - A TLS magában foglalja a daganatkezelés során előforduló metabolikus szövődmények halmazát. Ezeket az érintett rákos sejtek bomlástermékei okozzák, és a következők lehetnek: hányinger, légszomj, szabálytalan szívverés, izomgörcsök, görcsök, zavaros vizelet és a kóros laboratóriumi vizsgálati eredményekhez (magas kálium-, húgysav- és foszforsavszint) kapcsolódó fáradtság és alacsony vér kalciumszint), ami a veseműködés megváltozásához és akut veseelégtelenséghez vezethet.
- Az izmok rendellenes összeomlása, amely veseproblémákat okozhat (rabdomiolízis).
- Károsodott agyműködés, amely különböző tünetekhez vezethet, mint például fejfájás, zavartság, görcsök és látásvesztés (posterior reverzibilis leukoencephalopathia szindróma).
- Fájdalmas bőrfekély (gangrenosus pyoderma).
- Májgyulladás (hepatitisz).
- A pajzsmirigy gyulladása.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, beleértve a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatást is. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
- A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
- A dobozon és a címkén feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik.
- Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
- Ne használja ezt a gyógyszert, ha azt észleli, hogy a csomagolás sérült, vagy hamisítást jelez.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit tartalmaz a Sutent?
Sutent 12,5 mg kemény kapszula
A készítmény hatóanyaga a sunitinib. Minden kapszula 12,5 mg szunitinibnek megfelelő szunitinib -malátot tartalmaz.
Egyéb összetevők:
- A kapszula tartalma: mannit (E421), kroszkarmellóz-nátrium, povidon (K-25) és magnézium-sztearát.
- Kapszulahéj: zselatin, vörös vas -oxid (E172) és titán -dioxid (E171).
- Tinta: sellak, propilénglikol, nátrium -hidroxid, povidon és titán -dioxid (E171).
Sutent 25 mg kemény kapszula
A készítmény hatóanyaga a sunitinib. Minden kapszula 25 mg szunitinibnek megfelelő szunitinib -malátot tartalmaz.
Egyéb összetevők:
- A kapszula tartalma: mannit (E421), kroszkarmellóz-nátrium, povidon (K-25) és magnézium-sztearát.
- Kapszulahéj: zselatin, titán -dioxid (E171), sárga vas -oxid (E172), vörös vas -oxid (E172), fekete vas -oxid (E172).
- Tinta: sellak, propilénglikol, nátrium -hidroxid, povidon és titán -dioxid (E171)
Sutent 37,5 mg kemény kapszula
A készítmény hatóanyaga a sunitinib. Minden kapszula 37,5 mg szunitinibnek megfelelő szunitinib -malátot tartalmaz.
Egyéb összetevők:
- A kapszula tartalma: mannit (E421), kroszkarmellóz-nátrium, povidon (K-25) és magnézium-sztearát.
- Kapszulahéj: zselatin, titán -dioxid (E171), sárga vas -oxid (E172).
- Tinta: sellak, propilénglikol, kálium -hidroxid, fekete vas -oxid (E172).
Sutent 50 mg kemény kapszula
A készítmény hatóanyaga a sunitinib. Minden kapszula 50 mg szunitinibnek megfelelő szunitinib -malátot tartalmaz.
Egyéb összetevők:
- A kapszula tartalma: mannit (E421), kroszkarmellóz-nátrium, povidon (K-25) és magnézium-sztearát.
- Kapszulahéj: zselatin, titán -dioxid (E171), sárga vas -oxid (E172), vörös vas -oxid (E172) és fekete vas -oxid (E172).
- Tinta: sellak, propilénglikol, nátrium -hidroxid, povidon és titán -dioxid (E171).
A Sutent külleme és a csomagolás leírása
A Sutent 12,5 mg kemény zselatinkapszulák formájában kapható, narancssárga kupakkal és testtel, fehér tintával a "Pfizer" jelzéssel a kupakon és "STN 12,5 mg" felirattal, amely színes szemcséket tartalmaz.
A Sutent 25 mg kemény zselatin kapszulákban kapható, karamellás kupakkal és narancssárga testtel, a kupakon fehér tintával "Pfizer", a testén "STN 25 mg" színű granulátumot tartalmazó sárga-narancssárga.
A Sutent 37,5 mg kemény zselatinkapszulák formájában kapható, sárga kupakkal és testtel, fekete „Tfizer” tintával a kupakon és „STN 37,5 mg” felirattal, amely színes szemcséket tartalmaz sárga-narancssárga.
A Sutent 50 mg kemény zselatin kapszulákban kapható, karamell színű kupakkal és testtel, a kupakon fehér tintával "Pfizer", a testén "STN 50 mg", sárga-narancssárga granulátumot tartalmazva. 30 kapszulát tartalmazó palackokban és 28 x 1 kapszulát tartalmazó, perforált buborékcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
SUTENT 12,5 MG Kemény KAPSZULA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden kapszula szunitinib -malátot tartalmaz, ami 12,5 mg szunitinibnek felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Zselatin kapszula narancssárga kupakkal és testtel, fehér tintával "Pfizer" jelzéssel a kupakon, "STN 12,5 mg" a testen és sárga-narancs granulátumot tartalmaz.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A gyomor -bél traktus stromális daganata (GIST)
A SUTENT nem eltávolítható és / vagy áttétes gyomor -bélrendszeri sztróma rák (GIST) kezelésére javallt felnőtteknél, miután az imatinib -kezelés rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen volt.
Metasztatikus vesesejtes karcinóma (MRCC)
A SUTENT előrehaladott / áttétes vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére javallt felnőtteknél.
Hasnyálmirigy -neuroendokrin tumorok (pNET)
A SUTENT jól differenciált, nem eltávolítható vagy áttétes hasnyálmirigy-neuroendokrin tumorok (pNET) kezelésére javallt felnőtteknél.
A SUTENT elsővonalbeli gyógyszerrel való tapasztalata korlátozott (lásd 5.1 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
A szunitinib -kezelést a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás
A GIST és az MRCC esetében a SUTENT ajánlott adagja 50 mg, amelyet naponta egyszer, 4 egymást követő héten keresztül kell bevenni, majd 2 hét pihenőt (4/2. Ütemterv) kell követni a teljes 6 hetes kúra elvégzése érdekében.
A pNET esetében a SUTENT ajánlott adagja 37,5 mg szájon át, naponta egyszer, tervezett pihenőidő nélkül.
Az adag beállítása
Biztonság és tolerálhatóság
A GIST és az MRCC esetében a dózis 12,5 mg -os lépésekben módosítható a beteg egyéni biztonsága és tolerálhatósága alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg -ot, és nem csökkenthető 25 mg alá.
A pNET esetében a dózis 12,5 mg -os lépésekben módosítható a beteg egyéni biztonsága és tolerálhatósága alapján. A 3. fázisú pNET vizsgálatban alkalmazott maximális dózis napi 50 mg volt.
Szükség lehet bizonyos dózisok felvételének felfüggesztésére az egyes betegek biztonsága és tolerálhatósága alapján.
CYP3A4 inhibitorok / induktorok
Kerülni kell a sunitinib és erős CYP3A4 induktorok, például rifampicin együttes alkalmazását (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, előfordulhat, hogy a szunitinib adagját 12,5 mg -os lépésekben kell növelni (GIST és MRCC esetén legfeljebb 87,5 mg / nap vagy pNET esetén 62,5 mg / nap) a tolerancia gondos monitorozása alapján.
Kerülni kell a sunitinib és erős CYP3A4 inhibitorok, például ketokonazol együttadását (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, akkor a tolerálhatóság gondos monitorozása alapján a szunitinib dózisát minimum 37,5 mg -ra kell csökkenteni napi GIST és MRCC esetén vagy 25 mg -ra naponta.
Megfontolandó egy alternatív, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer kiválasztása, amely nem vagy csak minimális mértékben képes a CYP3A4 indukálására vagy gátlására.
Különleges populációk
Gyermekpopuláció
A szunitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegeknél nem igazolták.
Nincs adat.
Nincs indikáció a szunitinib speciális alkalmazására születéstől 6 éves korig terjedő gyermekeknél a nem eltávolítható és / vagy áttétes GIST kezelésében, miután az imatinib -kezelés rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen volt. Nincs indikáció a szunitinib specifikus alkalmazására a gyermekpopulációban az MRCC kezelésében, valamint a betegség progressziójában jól differenciált, nem eltávolítható vagy áttétes pNET-ek kezelésében.
A szunitinib alkalmazása gyermekpopulációban nem ajánlott.
Idős betegek (≥ 65 évesek))
A klinikai vizsgálatokba bevont betegek hozzávetőleg egyharmada, akik szunitinibet kaptak, 65 évesek vagy idősebbek voltak. A biztonságosság és a hatékonyság tekintetében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a fiatalabb és idősebb alanyok között.
Májkárosodás
A sunitinib enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél történő kezdeti adag módosítására nincs szükség. A sunitinib alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem szükséges kezdeti dózismódosítás, ha a szunitinibet vesekárosodásban (közepesen súlyos vagy súlyos) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknek adják, akik hemodialízisben részesülnek. A későbbi dózismódosításokat az egyes betegek biztonságossága és tolerálhatósága alapján kell elvégezni (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A SUTENT szájon át alkalmazható. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Ha nem vesz be egy adagot, további adagot nem szabad beadni. A beteg másnap vegye be a szokásos előírt adagot.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Kerülni kell az erős CYP3A4 induktorokkal való együttadást, mivel ez csökkentheti a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Kerülni kell az erős CYP3A4 inhibitorokkal való együttadást, mivel ez növelheti a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A bőr és a szövet betegségei
A bőr elszíneződése, amely a hatóanyag (sárga) színének köszönhető, nagyon gyakori mellékhatás, amely a betegek körülbelül 30% -ában fordul elő. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a szunitinib -kezelés alatt a haj vagy bőr is előfordulhat. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások lehetnek a bőr kiszáradása, megvastagodása vagy repedése, hólyagok vagy esetenként kiütés a tenyéren vagy a talpon.
A fenti reakciók nem halmozódtak fel, általában reverzibilisek és általában nem vezettek a kezelés abbahagyásához. Gangrenosus pyoderma eseteiről számoltak be, amelyek általában visszafordíthatók a gyógyszer abbahagyása után. Súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve az erythema multiforme eseteket ( EM) és a Stevens-Johnson-szindrómának (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízisnek (NET) tulajdonítható esetek, amelyek közül néhány halálos. a szunitinib -kezelést abba kell hagyni. Ha az SJS vagy a NET diagnózisa megerősítést nyer, a kezelést nem szabad folytatni. Néhány esetben, amikor gyanítják az EM -et, a reakció megszűnése után a betegek újra bevezették a szunitinib -kezelést alacsonyabb tolerálható dózisokkal; ezek közül néhány beteg szintén kapott egyidejű kezelés kortikoszteroidokkal vagy antiszeptikumokkal taminok.
Daganatok okozta vérzés és vérzés
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból vérzéses eseményeket jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű, beleértve a gyomor-bélrendszeri, légúti, húgyúti és agyi vérzéseket.
Vérzési epizódok fordultak elő a szunitinibbal kezelt betegek 18% -ánál, míg a GIST 3. fázisú vizsgálatban a placebó -csoportba tartozó betegek 17% -ánál. A szunitinibet kapott MRCC -vel rendelkező betegek, akik korábban soha nem kezeltek szunitinibet, az esetek 39% -ában jelentettek vérzést IFN-α-val kezelt betegek körében. Tizenhét (4,5%) sunitinib-kezelésben részesülő beteg, míg 5 (1,7%) IFN-α-s betegnél tapasztaltak 3. vagy magasabb fokú vérzési epizódokat. A citokin-refrakter MRCC miatt sunitinibet kapó betegek 26 százaléka jelentett vérzési epizódokat. Vérzési események, az orrvérzés kivételével, a szunitinibbal kezelt betegek 21,7% -ánál fordultak elő, szemben a fázis 3 pNET vizsgálat placebo -csoportjában szereplő betegek 9,85% -ával. Az esemény rutinszerű értékelése magában foglalja a teljes vérképet és a fizikális vizsgálatot.
Az orrvérzés volt a leggyakoribb nemkívánatos vérzéses reakció, amelyet a szolid tumoros betegek körülbelül felénél jelentettek, akik vérzéses eseményekről számoltak be. Ezen orrvérzéses epizódok egy része súlyos volt, de nagyon ritkán halálos kimenetelű.
Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, amelyek esetenként tumor nekrózissal járnak; ezek közül néhány vérzéses esemény halálos volt.
A klinikai vizsgálatok során "daganatvérzés a GIST-ben szenvedő betegek körülbelül 2% -ánál fordult elő. Ezek az események hirtelen fordulhatnak elő, és tüdőrák esetén" súlyos és életveszélyes hemoptysis vagy tüdővérzés formájában jelentkezhetnek.. A klinikai vizsgálatok során tüdővérzéses eseteket figyeltek meg, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, és a forgalomba hozatalt követően is beszámoltak azokról a betegekről, akiket szunitinibdel kezeltek MRCC, GIST és tüdőrák miatt. A SUTENT nem engedélyezett tüdőrákos betegeknél.
Az antikoagulánsokkal (pl. Warfarin, acenokumarol) egyidejűleg kezelt betegeket rendszeresen ellenőrizni lehet teljes vérkép (vérlemezke), véralvadási faktorok (PT / INR) és fizikális vizsgálat alapján.
Emésztőrendszeri betegségek
Hasmenés, hányinger / hányás, hasi fájdalom, dyspepsia és szájgyulladás / szájfájás voltak a leggyakrabban jelentett gyomor -bélrendszeri mellékhatások; Nyelőcsőgyulladást is jelentettek (lásd 4.8 pont).
A kezelést igénylő gyomor-bélrendszeri mellékhatások támogató ellátása magában foglalhat hányáscsillapító, hasmenésgátló vagy antacid tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket.
Súlyos, néha halálos kimenetelű gasztrointesztinális szövődmények, beleértve a gasztrointesztinális perforációt is előfordultak szunitinibbal kezelt hasi rosszindulatú daganatos betegeknél. A 3. fázisú GIST vizsgálatban halálos gasztrointesztinális vérzés fordult elő a placebóval kezelt betegek 0,98% -ánál.
Magas vérnyomás
A magas vérnyomás nagyon gyakori mellékhatás volt, amelyet a klinikai vizsgálatok során jelentettek. A szunitinib dózisát csökkentették vagy ideiglenesen felfüggesztették a magas vérnyomásban szenvedő betegek körülbelül 2,7% -ánál. Egyik betegnél sem szüntették meg véglegesen a sunitinib -kezelést. Súlyos magas vérnyomás (> 200 Hgmm szisztolés vagy 110 Hgmm diasztolés) a szolid tumoros betegek 4,7% -ánál fordult elő. Az MRCC-ben és a korábban nem kezelt betegekben a sunitinib-kezelésben részesülő betegek 33,9% -ánál jelentettek hipertónia eseteket, szemben az IFN-α-val kezelt betegek 3,6% -ával. súlyos hypertonia a sunitinib-csoportban korábban nem kezelt betegek 12% -ánál, míg az IFN-α-csoport kevesebb, mint 1% -ánál fordult elő. A 3. fázisú pNET -vizsgálatban a sunitinibet szedő betegek 26,5% -ánál jelentettek magas vérnyomást, szemben a placebo -csoport 4,9% -ával. Súlyos hipertónia epizódok fordultak elő pNET -ben szenvedő betegeknél a szunitinibbal kezelt betegek 10% -ánál és 3% -nál. placebóval kezelt betegek közül.A betegeket szűrni kell a magas vérnyomás szempontjából, és megfelelően ellenőrizni kell őket. A kezelés ideiglenes abbahagyása javasolt súlyos, magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, akik nem gyógyszeres kezelés alatt állnak. A kezelés folytatható, ha a magas vérnyomás megfelelően kontrollált.
Hematológiai rendellenességek
A 3. és 4. fokozatú neutrofilszám abszolút csökkenését figyelték meg a 3. fázisú GIST vizsgálatba bevont betegek 10% -ánál, illetve 1,7% -ánál, valamint a vizsgálatba bevont betegek 16% -ánál és 1,6% -ánál. a 3. fázisú pNET vizsgálatba bevont betegek% -át és 2,4% -át. A 3. és 4. fokozatú vérlemezkeszám -csökkenést a betegek 3,7% -ánál, illetve 0,4% -ánál jelentették. A 3. fázisú GIST vizsgálatba bevont betegek 8,2% -ában és 1,1% -ában a 3. fázisú MRCC vizsgálatba bevont betegek, valamint a 3. fázisú pNET -vizsgálatokba bevont betegek 3,7% -ánál és 1,2% -ánál.
A fenti események nem halmozódtak fel, általában reverzibilisek és általában nem vezettek a kezelés abbahagyásához. A 3. fázisú vizsgálatok egyik eseménye sem volt halálos, de a termék forgalomba hozatal utáni szakaszában ritka hematológiai eseményeket jelentettek. Halálos, beleértve a thrombocytopeniával és neutropeniás fertőzésekkel járó vérzést.
A szunitinib -kezelés korai és késői szakaszában vérszegénységet észleltek; a 3. és 4. fokozatot jelentették.
A sunitinib -kezelésben részesülő betegeknél a teljes vérképet minden kezelési ciklus elején el kell végezni.
Szív patológiák
Szunitinibbal kezelt betegeknél szív- és érrendszeri eseményekről számoltak be, amelyek közül néhány halálos, beleértve a szívelégtelenséget, a cardiomyopathiát, a miokardiális iszkémiát és a szívinfarktust. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a sunitinib növeli a kardiomiopátia kockázatát. A szunitinib által kiváltott kardiomiopátia egyéb specifikus további kockázati tényezőit a gyógyszer specifikus hatásától eltérően nem azonosították a kezelt betegeknél.
A klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 20% -os és a normál alsó határ alatti csökkenése a szunitinibbal kezelt GIST betegek körülbelül 2% -ánál, a szunitinibbal kezelt citokinekre rezisztens MRCC-s betegek 4% -ánál és 2 a placebóval kezelt GIST betegek % -a. Az LVEF csökkenése nem tűnik progresszívnek, és gyakran javul a kezelés folytatásával. Az MRCC-ben szenvedő, korábban soha nem kezelt betegeknél végzett vizsgálatban a sunitinib-kezelésben részesülő betegek 27% -ának és az IFN-α-val kezelt betegek 15% -ának volt az LVEF-értéke a normál alsó határ alatt. Két betegnek (
GIST -ben szenvedő betegeknél a "szívelégtelenség", a "pangásos szívelégtelenség" vagy a "bal kamrai elégtelenség" epizódjait jelentették a szunitinibbal kezelt betegek 1,2% -ánál és a placebóval kezelt betegek 1% -ánál. A pivotális vizsgálatban a GIST-en (n = 312) a kezeléssel összefüggő halálos szívreakciók a betegek 1% -ában fordultak elő mindkét vizsgálati csoportban (szunitinib és placebo kar). A fázis 2. vizsgálatában, amelyben citokin-refrakter MRCC-vel rendelkeztek, a betegek 0,9 % -a jelentett kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű miokardiális infarktust, és egy fázisú, MRCC-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegek vizsgálatában az IFN-α karban lévő betegek 0,6 % -a és A szunitinib karban szenvedő betegek 0% -a halálos kardiális eseményekről számolt be. A 3. fázisú pNET vizsgálatban egy sunitinibet szedő beteg (1%) szenvedett kezeléssel összefüggő halálos szívelégtelenségben. A tirozin -kináz -receptor (RTK) gátlása és a szívműködés közötti lehetséges összefüggés nem világos.
Kizárták azokat a betegeket, akik a szunitinib beadását megelőző 12 hónapon belül kardiális eseményekről számoltak be, mint például miokardiális infarktus (beleértve a súlyos / instabil anginát), koszorúér / perifériás bypass műtét, tüneti CHF, cerebrovaszkuláris esemény vagy átmeneti ischaemiás roham vagy tüdőembólia. szunitinib klinikai vizsgálatok. Nem ismert, hogy az ilyen egyidejűleg szenvedő betegeknél fennáll-e a gyógyszerrel kapcsolatos bal kamrai diszfunkció kialakulásának kockázata.
A pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek és tüneteinek szoros megfigyelését kell végezni, különösen olyan betegeknél, akiknek szívkockázati tényezőik vannak és / vagy kórelőzményükben koszorúér -betegség áll fenn.
Az orvosok azt tanácsolják, hogy mérjék össze ezt a kockázatot a gyógyszer lehetséges előnyeivel. Ezeket a betegeket a sunitinib -kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai tünetei és tünetei tekintetében. A szunitinib -kezelés alatt a beteg kiindulási és időszakos bal kamrai kilökődési frakció értékelését is figyelembe kell venni. Azoknál a betegeknél, akiknek nincsenek kardiális rizikófaktoraik, továbbra is mérlegelni kell a kiindulási kamrai ejekciós frakció értékelését.
A CHF klinikai megnyilvánulásainak jelenlétében a szunitinib -kezelés abbahagyása javasolt. A szunitinib -kezelést meg kell szakítani és / vagy az adagot csökkenteni azoknál a betegeknél, akiknek nincs pangásos szívelégtelenségre utaló klinikai tünete, de a kilökődési frakció 20% és 50% között csökken. az alapvonaltól.
A QT -intervallum megnyúlása
Preklinikai vizsgálatok adatai (in vitro És in vivo), amelyet az embereknél ajánlottnál nagyobb dózisokkal végeztek, azt jelzik, hogy a sunitinib gátolhatja a szív repolarizációs folyamatait (pl. a QT -intervallum megnyúlását).
A QTc -intervallum 500 ms -ra történő megnövekedése 0,5% -os ütemben következett be, és a kiindulási értékhez képest 60 ms -nál hosszabb változás történt 450 szolid tumoros beteg 1,1% -ánál; mindkét paramétert potenciálisan jelentős eltérésként ismerik el. Körülbelül kétszeres terápiás koncentrációnak megfelelő koncentrációban a sunitinib meghosszabbította a QTcF intervallumot (Frederica képletével korrigálva).
A QT-intervallum megnyúlását egy 24, 20-87 éves, előrehaladott malignus betegségben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták. E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-intervallumra (placebo-korrigált átlagos változás> 10 ms, a felső határ 90% CI> 15 ms) terápiás koncentrációnál (3. nap) a 24 órás kiindulási korrekciós módszer alkalmazásával, és a terápiásnál magasabb koncentrációknál (9. nap), mindkét kiindulási korrekciós módszer alkalmazásával. Egy beteg sem számolt be 500 ms -nál nagyobb QTc értékről. Bár a QTcF intervallumra gyakorolt hatást az adagolás után 24 órával (azaz a javasolt terápiás plazmakoncentrációval az ajánlott 50 mg kezdő dózis után) figyeltek meg a 24 órás kiindulási korrekciós módszerrel, ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem világos .
A terápiás expozíciónak vagy a terápiás feletti expozíciónak megfelelő átfogó soros EKG -értékelések alkalmazásával az értékelhető vagy ITT -populációk egyik betegénél sem észlelték a "súlyos" QTc -intervallum meghosszabbodását (ezért egyenlő vagy nagyobb, mint
A CTCAE 3.0 verziójának 3. osztálya).
Terápiás plazmakoncentrációknál a QTcF intervallum átlagos (Frederica képletével korrigált) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9,6 ms (90% CI 15,1 ms) volt. A terápiás koncentrációk körülbelül kétszeresének megfelelő terápiás koncentrációknál a QTcF intervallum maximális változása a kiindulási értékhez képest 15,4 ms volt (90% CI 22,4 ms).
A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) átlagos maximális változását mutatta a QTcF intervallumban a kiindulási értékhez képest 5,6 ms -ig. Egyetlen személy sem számolt be arról, hogy a QTc intervallumra gyakorolt hatása nagyobb lenne, mint a 2. fokozat (CTCAE 3.0 verzió).
A QT -intervallum meghosszabbodása fokozott kamrai aritmiák, köztük a Torsade de Pointes kockázatát okozhatja.
A szunitinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél előfordult QT-intervallum megnyúlás, antiaritmiás szerekkel, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot, vagy olyan betegeknél, akiknél már meglévő releváns szívbetegség, bradycardia vagy rendellenességek fordulnak elő. A szunitinib és erős CYP3A4 inhibitorok együttes alkalmazását korlátozni kell a szunitinib plazmakoncentrációjának esetleges emelkedése miatt (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Vénás tromboembóliás események
A kezeléssel összefüggő vénás tromboembóliás eseményeket a szolitin daganatban szenvedő betegek körülbelül 1,0% -ánál figyeltek meg szunitinibbal kezelt klinikai vizsgálatokban, beleértve a GIST és MRCC vizsgálatokat.
A 3. fázisú GIST vizsgálatban hét, szunitinib -kezelésben részesülő beteg (3%), a placebo -csoportban pedig egyetlen beteg sem tapasztalt vénás thromboemboliás eseményeket; a hét beteg közül öten 3. fokú mélyvénás trombózisban (DVT) és kettő 1. vagy 2. fokú mélyvénás trombózisban szenvedtek.Hét GIST -kezelésben részesülő beteg közül négyen abbahagyták a DVT megfigyelését.
Az MRCC 3. fázisú vizsgálatában tizenhárom (3%) szunitinib-kezelésben részesült, korábban soha nem kezelt beteg és négy beteg (2%) a két citokin-refrakter MRCC-vizsgálatból számolt be. tüdőembólia, az egyik 2. és nyolc a 4. fokozatú. E betegek közül nyolcnál volt DVT, egynél 1., kettőnél 2., négynél 3. és egy 4. fokozatú. Az MRCC vizsgálatban tüdőembóliában szenvedő betegnél , a citokinekkel szemben ellenálló, az adagot leállították.
Az IFN-α-t kapott, korábban nem kezelt MRCC-betegek közül hat (2%) számolt be vénás thromboemboliás eseményekről, egy beteg (tüdőembólia, minden 4. fokozat).
A 3. fázisú pNET vizsgálatban vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek 1 (1,2%) betegnél a sunitinib karban és 5 (6,1%) betegnél a placebo csoportban. E placebóval kezelt alanyok közül kettő jelentett DVT-t, egy 2. és egy 3. fokozatú.
A GIST, az MRCC és a pNET kulcsfontosságú tanulmányaiban nem figyeltek meg halálos kimenetelű esetet. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a készítmény forgalomba hozatalt követően (lásd légzőszervi események és 4.8 pont).
Artériás thromboemboliás események
Szunitinibbal kezelt betegeknél esetenként halálos kimenetelű artériás thromboemboliás eseményekről (ATE) számoltak be. A leggyakoribb események közé tartozott az agyi érrendszeri baleset, az átmeneti ischaemiás roham és az agyi ischaemia. Az artériás thromboemboliás eseményekkel kapcsolatos kockázati tényezők a már meglévő rosszindulatú daganatok és a 65 éves vagy idősebb korosztály mellett a magas vérnyomás, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás események voltak.
Légzőrendszeri események
Azokat a betegeket, akiknél a tüdőembólia volt az elmúlt 12 hónapban, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból.
A szivitinibet kapó betegeknél a pivotális fázis 3 vizsgálatokban pulmonalis eseményeket (dyspnoe, pleurális folyadékgyülem, tüdőembólia vagy tüdőödéma) figyeltek meg a GIST -ben szenvedő betegek körülbelül 17,8% -ánál, az MRCC -s betegek 26,7% -ánál és a betegek 12% -ánál pNET -ben szenvedő betegek.
A szolid tumorokban szenvedő betegek, beleértve a GIST -t és az MRCC -t is, körülbelül 22,2% -a klinikai vizsgálatokban szunitinib -kezelésben részesült.
A 3. fázisú vizsgálatokban tüdőembólia eseteit figyelték meg a GIST -ben szenvedő betegek körülbelül 3,1% -ánál és az MRCC -ben szenvedő betegek körülbelül 1,2% -ánál (lásd 4.4 pont - Vénás thromboemboliás események). A fázis 3. vizsgálatban szunitinibbal kezelték A forgalomba hozatalt követően ritka, halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
A pajzsmirigy működési zavara
Javasolt a pajzsmirigy működésének értékelése az alapszintű laboratóriumi értékek mérésével minden betegnél. A már fennálló hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a szokásos klinikai gyakorlat szerint kell kezelni. A sunitinib -kezelés alatt 3 havonta rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigy működését. Ezenkívül minden beteget gondosan ellenőrizni kell a kezelés alatt a pajzsmirigy -diszfunkció lehetséges jelei és tünetei tekintetében, és azoknál a betegeknél, akiknél pajzsmirigy -diszfunkcióra utaló jelek és / vagy tünetek jelentkeznek, a pajzsmirigyműködés laboratóriumi vizsgálatát kell elvégezni, amint azt a klinikailag elvárták. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigy -diszfunkció alakul ki, a szokásos klinikai gyakorlat szerint kell kezelni.
A szunitinib -kezelés kezdetén vagy végén hipotireózist észleltek.
A hypothyreosisról mellékhatásként számoltak be 7, szunitinibet kapó betegben (4%) a citokin -refrakter betegekben végzett két MRCC -vizsgálatban; 61 betegben (16%), akik sunitinibet kaptak, és három betegben (
Ezenkívül a TSH emelkedését jelentették 4 betegnél (2%), akik citokin-refrakter MRCC-t kaptak. Összességében az MRCC populáció 7% -a számolt be a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékairól. A szerzett hypothyreosis a GIST vizsgálatban résztvevő betegek 6,2% -ánál volt megfigyelhető sunitinibet szedve, míg a placebo csoportban 1%. A 3. fázisú pNET vizsgálatban pajzsmirigy -alulműködést jelentettek 6 betegnél (7,2%), akik szunitinibet kaptak, és egy betegnél (1,2%), akik placebót kaptak.
A pajzsmirigy működését prospektíven ellenőrizték két, mellrákos betegekben végzett vizsgálatban; A SUTENT nem engedélyezett emlőrák kezelésére. Egy vizsgálatban pajzsmirigy -alulműködést jelentettek 15 szunitinibbal kezelt alanyban (13,6%) és 3 alanyban (2,9%) standard terápiában. Megnövekedett vér TSH értéket jelentettek 1 alanynál. (0,9%) szunitinib -kezelésben részesült személyeknél standard terápiával kezelik. Pajzsmirigy túlműködést nem jelentettek a szunitinibbal kezelt alanyok közül, és 1 alanynál (1,0%), akik standard kezelést kaptak. A másik vizsgálatban a pajzsmirigy -alulműködést összesen 31 szunitinib- és kapecitabinnal kezelt alanyok (0,8%) A TSH emelkedett vérét 12 szunitinib -kezelt alanynál (5,0%) jelentették, és egyetlen kapecitabinnal kezelt alanynál sem. Pajzsmirigy -túlműködést jelentettek 4 szunitinibbal kezelt alanynál (1,7%) és egyetlen kapecitabinnal kezelt alanynál sem. A TSH csökkenését 3 szunitinibbal kezelt alanynál (1,3%) és egyetlen kapecitabinnal kezelt személynél sem jelentették. T4 emelkedést jelentettek 2 alany (0,8%) sunitinib -kezelésben részesült, és 1 alany (0,4%) kapecitabinnal kezelt. A T3 emelkedését 1 szunitinibbal kezelt alanynál (0,8%) jelentették, és egyetlen kapecitabinnal kezelt alanynál sem.
A klinikai vizsgálatokban és a termék forgalomba hozatali szakaszában ritkán jelentettek hyperthyreosis eseteit, néhányukat hypothyreosis és pajzsmirigygyulladás.
Hasnyálmirigy -gyulladás
A szérum lipáz- és amiláz -aktivitásának növekedését figyelték meg olyan betegeknél, akiknek szolid daganata volt, és szunitinibet kaptak. A szérum lipázaktivitás növekedése átmeneti volt, és általában nem társult a hasnyálmirigy -gyulladás jeleihez és tüneteihez azoknál az alanyoknál, akik különböző típusú szolid tumorokban szenvedtek.
A hasnyálmirigy -gyulladást nem ritkán figyelték meg (
Súlyos hasnyálmirigy -események eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű.
Ha hasnyálmirigy -gyulladás tünetei jelentkeznek, a sunitinib -kezelést abba kell hagyni, és a betegeket megfelelő szupportív ellátásban kell részesíteni. A 3. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitis eseményeket.
Hepatotoxicitás
Hepatotoxicitást figyeltek meg szunitinibbal kezelt betegeknél. Májfunkcióban (néha alanin -transzamináz [ALT], aszpartát -transzamináz [AST], bilirubin -szint) májelégtelenség eseteit figyelték meg, néha halálos kimenetelűek. a sunitinib -kezelést abba kell hagyni, és a betegeket megfelelő szupportív orvosi ellátásban kell részesíteni.
Máj- és epebetegségek
A szunitinib -kezelés epehólyag -gyulladással járhat, beleértve az alithiasic epehólyag -gyulladást és az enphthematosus epehólyag -gyulladást. A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban a cholecystitis incidenciája 0,5%volt.
A forgalomba hozatalt követően kolecisztitisz eseteiről számoltak be.
Veseműködés
Vesekárosodást, veseelégtelenséget és / vagy akut veseelégtelenséget, esetenként halálos kimenetelű eseteket jelentettek.
A szunitinibet kapó betegeknél a vesekárosodással / -elégtelenséggel kapcsolatos kockázati tényezők a meglévő vesesejtes karcinóma mellett a következők voltak: idősebb kor, cukorbetegség, meglévő vesekárosodás, szívelégtelenség, magas vérnyomás, szepszis, dehidráció / hipovolémia és rabdomiolízis.
A sunitinib -kezelés folytatásának biztonságosságát mérsékelt vagy súlyos proteinuria esetén nem értékelték szisztematikusan.
Proteinuria és ritka nefrotikus szindróma eseteiről számoltak be. A kiindulási vizeletvizsgálat ajánlott, és a betegeket monitorozni kell a proteinuria esetleges kialakulása vagy rosszabbodása miatt.
Nefrotikus szindrómában szenvedő betegeknél a szunitinib -kezelést abba kell hagyni.
Fistulák
Ha fistula képződik, a sunitinib -kezelést abba kell hagyni. Korlátozott információ áll rendelkezésre a fistulákkal rendelkező betegek szunitinib -kezelésével kapcsolatban.
A sebgyógyulási folyamat károsodása
A szunitinib -kezelés során sérült sebgyógyulási eseteket jelentettek. Hivatalos klinikai vizsgálatokat nem végeztek a szunitinib sebgyógyulásra gyakorolt hatásáról. Elővigyázatossági okokból ajánlott a szunitinib -terápia ideiglenes megszakítása azoknál a betegeknél, akik nagy műtéten esnek át. A klinikai tapasztalatok az újrakezdéshez szükséges időről. A kezelés nagy műtét után korlátozott. Ezért a nagy műtétet követő sunitinib -kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtét utáni felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.
A mandibula / maxilla csontritkulása
SUTENT -tel kezelt betegeknél az állkapocs osteonecrosisának eseteiről számoltak be. A jelentett esetek többségében a betegek korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát -kezelést kaptak, amellyel az állkapocs osteonecrosisát azonosították. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a SUTENT -et és az intravénás biszfoszfonátokat egyidejűleg vagy kombinációban alkalmazzák.
Az invazív fogászati beavatkozásokat szintén kockázati tényezőként azonosították. A SUTENT -kezelés előtt fontolóra kell venni egy fogászati vizsgálatot és a megfelelő megelőző fogászati ellátást. Ha lehetséges, kerülni kell az invazív fogászati beavatkozást azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat szedtek vagy szednek (lásd 4.8 pont).
Túlérzékenység / angioödéma
Ha túlérzékenységi reakció okozta ödéma lép fel, a sunitinib -kezelést abba kell hagyni, és standard orvosi kezelést kell alkalmazni.
Az idegrendszer zavarai
Ízületi zavarok
A klinikai vizsgálatok során szunitinibet kapó betegek körülbelül 28% -ánál jelentettek dysgeusia -t.
Görcsök
A sunitinib-szel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően görcsrohamokat figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél az agyi áttétek radiológiai bizonyítéka vagy nincs. Ezenkívül korlátozott számú jelentést kaptak (fejfájást, csökkent éberséget, mentális funkciók és látásromlást, beleértve a kortikális vakságot is, orvosi kezeléssel, beleértve a magas vérnyomás szabályozását is ellenőrizni kell. A sunitinib ideiglenes felfüggesztése javasolt; az esemény, a kezelést a kezelőorvos belátása szerint folytathatja.
Tumor lízis szindróma (TLS)
A tumor lízis szindróma (TLS) eseteit, amelyek közül néhány halálos kimenetelű, ritkán észleltek a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak szunitinibbal kezelt betegeknél. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas daganatterhelés, a meglévő krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a kiszáradás, a hypotensio és a savas vizelet. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, és klinikailag indokolt módon kell kezelni; ezeknél a betegeknél meg kell fontolni a profilaktikus hidratálást.
Fertőzések
Súlyos fertőzésekről számoltak be neutropeniával vagy anélkül, beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is.
A szunitinib -kezeléssel leggyakrabban előforduló fertőzések a rákos betegekre jellemző fertőzések, mint például a légzőrendszer, a húgyúti rendszer, a bőr és a szepszis.
Ritka, néha halálos kimenetelű nekrotizáló fasciitis eseteket jelentettek, beleértve a perineumot is. A szunitinib -kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést.
Hipoglikémia
A sunitinib -kezelés során csökkent vércukorszintről számoltak be, némelyikük klinikailag tüneti, és eszméletvesztés miatt kórházi kezelést igényel. Tüneti hypoglykaemia esetén a sunitinib -kezelést átmenetileg meg kell szakítani. A cukorbetegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet annak felmérése érdekében, hogy a cukorbetegség elleni gyógyszerek adagját módosítani kell -e a hipoglikémia kockázatának minimalizálása érdekében.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
Gyógyszerek, amelyek képesek növelni a szunitinib plazmakoncentrációját
Egészséges önkénteseknél a sunitinib egyetlen dózisának és egy erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő együttes alkalmazása a kombinált [szunitinib + elsődleges metabolit] Cmax 49% -kal és 51% -kal emelkedett.
Szunitinib alkalmazása erős CYP3A4 -gátlókkal (pl. Ritonavir) , itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruitlé) növelheti a szunitinib koncentrációját.
Ezért el kell kerülni a CYP3A4 inhibitorokkal való kombinációt, vagy meg kell fontolni egy alternatív gyógyszerkészítményt, amely nem vagy csak minimális mértékben képes gátolni a CYP3A4 -et.
Ha ez nem lehetséges, előfordulhat, hogy a SUTENT adagját legalább 37,5 mg / napra kell csökkenteni GIST és MRCC esetén, vagy 25 mg / nap pNET esetén, a tolerancia gondos monitorozása alapján (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerek, amelyek képesek csökkenteni a szunitinib plazmakoncentrációját
Egészséges önkénteseknél a sunitinib és a CYP3A4-induktor rifampicin egyetlen adagjának együttes alkalmazása 23% -kal, illetve 46% -kal csökkentette a kombinált [szunitinib + elsődleges metabolit] Cmax-ot és AUC0-∞-t.
A szunitinib alkalmazása erős CYP3A4 -induktorokkal (pl. Dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövényekkel)Hypericum perforatum) csökkentheti a sunitinib koncentrációját. Ezért el kell kerülni a kapcsolatot a CYP3A4 induktorokkal, vagy meg kell fontolni egy alternatív, a CYP3A4 indukálására egyáltalán nem vagy csak minimális potenciállal rendelkező gyógyszert. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT dózisa 12, 5 mg -os lépésekben emelhető. 87,5 mg / nap GIST és MRCC vagy 62,5 mg / nap pNET esetén) a tolerancia gondos monitorozása alapján (lásd 4.2 pont).
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Szunitinibet kapó terhes nőkön nem végeztek vizsgálatokat. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, beleértve a magzati rendellenességeket is (lásd 5.3 pont).
A SUTENT nem alkalmazható terhesség alatt vagy olyan nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha a lehetséges előnyök igazolják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Ha a SUTENT -et terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a SUTENT -kezelés alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokról.
A fogamzóképes nőket tanácsolni kell a hatékony fogamzásgátlás használatára és a SUTENT -kezelés alatt a terhesség elkerülésére.
Etetési idő
A szunitinib és / vagy metabolitjai kiválasztódnak a patkánytejbe. Nem ismert, hogy a sunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik -e az anyatejbe. Mivel a hatóanyagok általában kiválasztódnak az anyatejbe, és figyelembe véve a szoptató csecsemők esetleges súlyos mellékhatásait, a nők nem szoptathatnak a SUTENT -kezelés alatt.
Termékenység
A preklinikai adatok arra utalnak, hogy a szunitinib -kezelés károsíthatja a férfiak és a nők termékenységét (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokról.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
A kezeléssel kapcsolatos legsúlyosabb, néhány esetben halálos kimenetelű szunitinib mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gasztrointesztinális perforáció és vérzések (pl. Légzőszervi, gasztrointesztinális, daganatos, húgyúti és agyvérzések).
A leggyakoribb bármilyen fokú mellékhatások (az RCC, a GIST és a pNET kulcsfontosságú klinikai vizsgálatai során jelentették a betegek) az étvágycsökkenést, az ízérzés zavarait, a magas vérnyomást, a fáradtságot, a gyomor -bélrendszeri rendellenességeket (pl. Hasmenés, hányinger, szájgyulladás, dyspepsia és hányás), elszíneződést a bőr és a tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma. Ezek a tünetek a kezelés folytatásával enyhülhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A hematológiai rendellenességek (pl. Neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) a leggyakoribb mellékhatások közé tartoztak.
A 4.4 pontban felsoroltaktól eltérő halálos mellékhatások. vagy a 4.8.
A mellékhatások táblázata
A GIST, MRCC és pNET-ben szenvedő betegek által jelentett mellékhatásokat 7115 betegből álló összesített adatállományban az alábbiakban soroljuk fel, és szervrendszerek, gyakoriság és súlyosság (NCI-CTCAE) szerint kategorizáljuk. A forgalomba hozatalt követően a klinikai vizsgálatok során azonosított mellékhatásokat is jelentették. Az egyes gyakorisági osztályokon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyosság szerint sorolják fel.
A gyakoriságot az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1 / 10), gyakori (≥1 / 100a
1. táblázat - Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások
A következő kifejezések csoportosultak:
a Orrnyálkahártya -gyulladás és szájüregi herpesz
b Hörghurut, alsó légúti fertőzés, tüdőgyulladás és légúti fertőzés
c Tályog, végtagi tályog, anális tályog, gumi tályog, máj tályog, hasnyálmirigy tályog, perineális tályog, perirectális tályog, végbél tályog, szubkután tályog és fogászati tályog
d Nyelőcső kandidózis és szájüregi candidiasis
és cellulitisz és bőrfertőzés
f Szepszis és szeptikus sokk
g Hasi tályog, hasi szepszis, divertikulitisz és osteomyelitis
h Csökkent étvágy és étvágytalanság
i Dysgeusia, ageusia és ízváltozások
j Akut koszorúér -szindróma, angina pectoris, instabil angina, koszorúér -elzáródás, myocardialis ischaemia
k Az ejekciós frakció csökkentése / anomáliája
l Akut szívinfarktus, szívinfarktus, csendes szívinfarktus
m Száj- és garatfájdalom
n Stomatitis és aphthous stomatitis
o Hasi fájdalom, alsó és felső hasi fájdalom
p Emésztőrendszeri és bélperforáció
q Cholecystitis és alithic cholecystitis
r Sárga bőr, a bőr elszíneződése és pigmentációs rendellenességek
s Psoriasiform dermatitis, hámló kiütés, kiütés, eritematózus kiütés, tüszőkiütés, generalizált kiütés, makuláris kiütés, makulopapuláris kiütés, papuláris kiütés és viszkető kiütés
t Bőrreakció és bőrpatológia
u A köröm patológiája és a köröm elszíneződése
v Fáradtság és aszténia
w Arcödéma, ödéma és perifériás ödéma
x Amiláz és fokozott amiláz
* Halálos eseményeket is tartalmaz
Az azonosított mellékhatások leírása
Fertőzések és fertőzések: Súlyos fertőzésekről (neutropeniával vagy anélkül) számoltak be, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. Nekrotizáló fascitis, esetenként halálos kimenetelű esetekről számoltak be, amelyek szintén befolyásolhatják a perineum területét (lásd még 4.4 pont).
A vér és a nyirokrendszer zavarai: Trombotikus mikroangiopátia eseteiről számoltak be. Ezekben az esetekben a SUTENT ideiglenes felfüggesztése javasolt; ezen események megszűnése után a kezelést a kezelőorvos belátása szerint újra lehet kezdeni.
Immunrendszeri betegségek és tünetek: Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát jelentettek.
Idegrendszeri betegségek és tünetek: Kevés olyan esetről számoltak be, amelyek halálos kimenetelűek, olyan személyeknél, akiknél görcsrohamok jelentkeztek, és a reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) radiológiai bizonyítéka volt (lásd még 4.4 pont).
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: A hypoglykaemiás események gyakoribb előfordulásáról számoltak be pNET -ben szenvedő betegeknél, mint az MRCC és GIST betegeknél. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt számos mellékhatást azonban nem tekintették összefüggőnek a vizsgálati kezeléssel.
Máj- és epebetegségek: Májműködési zavarról számoltak be, és ezek közé tartozhatnak a májfunkciós tesztek eltérései, hepatitis vagy májelégtelenség.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gangrenosus pyoderma eseteiről számoltak be, amelyek általában visszafordíthatók a kezelés abbahagyása után (lásd még 4.4 pont).
A mozgásszervi és kötőszöveti betegségek és tünetek: Miopátia és / vagy rabdomiolízis eseteiről számoltak be, néhány esetben akut veseelégtelenséggel. Az izomtoxicitás jeleit vagy tüneteit mutató betegeket a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Fisztulaképződés eseteiről számoltak be, amelyek néha tumor nekrózissal és regresszióval járnak, egyes esetekben halálos kimenetelűek.
Az állkapocs osteonecrosisának eseteit jelentették a SUTENT -tel kezelt betegeknél, amelyek közül sok olyan betegeknél fordult elő, akik felismerték az állkapocs osteonecrosisának kockázati tényezőit, különösen az intravénás biszfoszfonátoknak való kitettséget és / vagy az invazív fogászati beavatkozásokat igénylő fogászati betegségeket (lásd. 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsenek be minden feltételezett mellékhatást a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül. "V. melléklet .
04.9 Túladagolás
A sunitinib túladagolásának nincs specifikus ellenszere, és a túladagolás kezelésének általános támogató intézkedéseket kell tartalmaznia. Ha indokolt, az el nem szívódott hatóanyag eliminálása hánytatással vagy gyomormosással történhet. Jelentettek. Túladagolás esetei ezekben az esetekben a fellépő mellékhatások összhangban voltak a szunitinib ismert biztonsági profiljával.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein -kináz inhibitorok.
ATC kód: LO1XE04.
A cselekvés mechanizmusa
A szunitinib gátolja a tirozin -kináz (RTK) több receptorát, amelyek részt vesznek a tumor növekedésében, a tumor neoangiogenezisében és a rák áttétes progressziójában. A szunitinibet a vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptorok (PDGFRα és PDGFRβ), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorok (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt-faktor receptor (KIT), az FLT3 tirozin-kináz receptor (Fms-szerű tirozin -kináz 3), a CSF-1R receptor (kolónia stimuláló faktor receptor (CSF-1R)) és a gliából származó neutrofikus faktor receptor (RET). A fő metabolit biokémiai és celluláris tesztekben a szunitinibhez hasonló hatékonyságot mutat.
Klinikai hatékonyság és biztonság
A szunitinib biztonságosságát és klinikai hatékonyságát az imatinib -rezisztens GIST -ben szenvedő betegek (azaz azok, akik az imatinib -kezelés alatt vagy után előrehaladottak) vagy imatinib -intoleráns betegek kezelésében vizsgálták (azaz azok, akik jelentős toxicitást mutattak az imatinib -kezelés alatt) ami megakadályozta a kezelés folytatását), az MRCC -ben szenvedő betegek kezelésében és a működésképtelen pNET -ben szenvedő betegek kezelésében.
A hatékonyság a daganat progressziójához és a túlélés növekedéséhez szükséges időn alapul a GIST-ben szenvedő betegeknél, a progressziómentes túlélésnél és az objektív válaszaránynál a korábban nem kezelt MRCC- és MRCC-betegeknél, akik nem reagálnak az MRCC-kezelésre, illetve a citokinekre, és a betegek progressziómentes túlélésén. pNET -el.
A gyomor -bél traktus stromális daganatai (GIST)
Egy kezdeti nyílt, fokozódó vizsgálatot végeztek GIST-ben szenvedő betegeken imatinib-kudarc után (maximális napi átlagos dózis 800 mg) rezisztencia vagy intolerancia miatt. 97 különböző dózisú és adagolási rendű beteget vontak be; 55 beteget kezeltek 50 mg SUTENT-tel az ajánlott 4 hetes és kéthetes gyógyszeres elvonási ütemterv szerint (4/2. Séma).
Ebben a vizsgálatban a progresszióig eltelt TTP medián ideje 34,0 hét (95% CI = 22,0-46,0 hét).
A sunitinib randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos fázis 3. vizsgálatát GIST-ben szenvedő betegeknél végezték el, akik intoleranciát szenvedtek, vagy a betegség progressziója volt az imatinib-kezelés alatt vagy azt követően (maximális napi átlagos medián dózis 800 mg). Ebben a vizsgálatban 312 beteget (2: 1) randomizáltak, hogy 50 mg sunitinibet vagy placebót kapjanak, szájon át, naponta egyszer, a 4/2 ütemterv szerint, amíg a betegség progressziója vagy a vizsgálat más okból való kivonása (207 beteg kapott szunitinib és 105 placebo).
A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizációtól az objektív daganat progressziójának első dokumentálásáig eltelt idő alatt határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzés idején a szunitinib-kezelés medián TTP-értéke 28,9 hét volt (95% CI = 21,3-34,1 hét) ), amikor a vizsgáló értékelte, és 27,3 hét (95% CI = 16,0-32,1 hét), amikor a Független Felülvizsgáló Bizottság értékelte, és statisztikailag jobb volt a placebóval kapott 5,1 hetes TTP-nél (95% CI = 4,4-10,1 hét, o
Független Felülvizsgáló Bizottság. A teljes túlélés közötti különbség statisztikailag a sunitinib javára [károsodás mértéke: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; a halálozás kockázata kétszer nagyobb volt a placebót kapó betegeknél, mint a szunitinib karban.
Az időközi hatékonysági és biztonságossági elemzést követően a független DSMB ajánlása alapján a vizsgálatot elvakították, és a placebo-csoport betegeit felajánlották, hogy váltsanak nyílt sunitinib-kezelésre.
A vizsgálat nyílt kezelési szakaszában összesen 255 beteget kezeltek szunitinibbal, köztük 99 beteget, akiket kezdetben placebóval kezeltek.
Az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése a vizsgálat nyílt szakaszában megerősítette az időközi elemzés során kapott eredményeket, amint azt az alábbi táblázat mutatja.
2. táblázat - A hatékonysági végpontok összefoglalása (ITT -populáció)
Az átlagos túlélés (OS) az ITT populációban 72,7 hét és 64,9 hét (HR 0,876, 95% CI 0,679 - 1,129, p = 0,306) volt a sunitinib -kezelési csoportban, illetve a placebo -karban. Ebben az elemzésben a placebo csoportba azok a betegek tartoztak, akik placebót kaptak, és ezt követően nyílt sunitinib-kezelésre váltottak.
Metasztatikus vesesejtes karcinóma (MRCC) korábban nem kezelt betegeknél
Egy randomizált, multicentrikus, nemzetközi, 3. fázisú vizsgálatot végeztek a sunitinib hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az IFN-α interferonhoz képest korábban nem kezelt MRCC-betegekben. Hétszázötven beteget randomizáltak 1: 1 arányban a kezelési karokhoz; szunitinib-kezelést kaptak ismétlődő 6 hetes ciklusok. Minden ciklus 4 hétből áll, napi 50 mg-os adaggal szájon át, majd 2 héttel a gyógyszer bevétele nélkül (4/2. ütemterv), vagy IFN-α-val, szájon át szubkután, 3 millió egység dózisban (MU). ) az első héten, 6 MU a második héten és a harmadik héttől kezdve 9 MU dózisban, hetente 3 egymást követő napon végzett kezelés szerint.
A kezelés átlagos időtartama 11,1 hónap (tartomány: 0,4 - 46,1) volt a sunitinib -kezelés és 4,1 hónap (0,1-45,6 tartomány) az IFN -α kezelés esetén. A kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatásokat (TRSAE-k) a szunitinibet kapó betegek 23,7% -ánál és az IFN-α-t kapó betegek 6,9% -ánál jelentettek. Mindazonáltal a mellékhatások miatti abbahagyási arány 20% volt a sunitinib és 23% az IFN-α esetében. A kezelést a sunitinib-csoportban 202 betegnél (54%) és az IFN-α-csoportban 141 betegnél (39%) fejezték be.
Az adagcsökkentés 194 szunitinib-kezelésben részesült (52%) és IFN-α-val kezelt 98 betegnél (27%) történt. A betegeket a betegség előrehaladásáig vagy a vizsgálat visszavonásáig kezelték. Az elsődleges hatékonysági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt.
A tervezett időközi elemzés statisztikailag szignifikáns előnyt mutatott a SUTENT számára az IFN-α-val szemben. Ebben a vizsgálatban a szunitinib-csoport medián PFS-értéke 47,3 hét volt, szemben az IFN-α-csoport 22,0 hetével; a veszélyességi arány 0,415 volt (95% CI: 0,320-0,539, p-érték)
A szunitinib-kezelés hosszabb túléléssel járt, mint az IFN-α kezelés. A medián teljes túlélés 114,6 hét volt a szunitinib karon (95% CI: 100,1 - 142,9 hét) és 94,9 hét az IFN -α karon (95% CI: 77,7 - 117,0 hét), károsodás mértéke 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 a rétegzetlen log-rank teszt alapján).
A progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS), amelyet a (ITT) populáció kezelésének szándékában figyeltek meg és radiológiai laboratóriumi értékelés alapján határoztak meg, az alábbi táblázatok foglalják össze:
A hatékonysági végpontok összefoglalása (ITT populáció)
Citokin-refrakter metasztatikus vesesejtes karcinóma (MRCC)
A 2. fázisú vizsgálatot a SUTENT-tel végezték olyan betegeknél, akik nem reagáltak a korábbi citokin-terápiára, interleukin-2-vel vagy IFN-α-val kezelve. Hatvanhárom beteg kapott szájon át 50 mg sunitinib kezdő adagot naponta egyszer 4 egymást követő héten keresztül, majd 2 hetes pihenőidőt kapott a teljes 6 hetes kúra befejezéséhez (kezelési rend 4 /2). Az elsődleges hatékonysági végpont az objektív válaszarány volt (Célkitűzés
Válaszadási arány (ORR)) a RECIST kritériumok szerint (Válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban).
Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95% CI 24,7% -49,6%) és a progresszióig eltelt idő mediánja (TTP) 37,7 hét (95% CI 24,0-46,4 hét).
Nyílt, egykarú, multicentrikus, megerősítő vizsgálatot végeztek a szunitinib hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére olyan betegeknél, akiknek az előző citokin-kezelésre nem megfelelő MRCC-je volt. 4/2 rendszer keretében.
A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja az ORR aránya volt, a másodlagos végpontok közé tartozott a TTP, a válasz időtartama (DR) és a teljes túlélés (OS).
Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95% CI 26,8% -47,5%). A DR és a medián operációs rendszer még nem volt elérhető.
Hasnyálmirigy -neuroendokrin tumorok (pNET)
Egy nyílt, többközpontú, 2. fázisú támogató vizsgálatban értékelték a szunitinib-monoterápia hatékonyságát és biztonságosságát napi 50 mg-os dózisokban, 4/2 -es séma szerint [4 hetes kezelés, 2 hét szünet] inoperábilis pNET-ben szenvedő betegeknél 66 csoportban hasnyálmirigy -szigetsejtrákban szenvedő betegeknél az elsődleges válasz végpont 17%volt.
Egy kulcsfontosságú, 3. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek a szunitinib monoterápiával inoperábilis pNET-ben szenvedő betegeknél.
Azokat a betegeket, akiknek dokumentált RECIST-alapú betegségprogresszióval kellett rendelkezniük az előző 12 hónapban, véletlenszerűen (1: 1) randomizálták, hogy 37,5 mg szunitinibet kapjanak naponta egyszer ütemezett elvonási időszak nélkül (n = 86) vagy placebót (n = 85) .
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) értékelése volt a szunitinibet szedő betegeknél a placebót kapó betegeknél. A többi végpont az OS, az ORR százalékos aránya, a betegek által jelentett eredmények) és a biztonság.
A demográfiai jellemzők szempontjából a szunitinibdel és placebóval kezelt betegek csoportjai összehasonlíthatóak voltak. Ezenkívül a szunitinibbal kezelt betegek 49% -ának és a placebót kapó betegek 52% -ának nem működő daganata volt, és mindkét karban lévő betegek 92% -ának májáttétei voltak. A vizsgálat lehetővé tette a szomatosztatin -analógok alkalmazását. A sunitinib -kezelésben részesült betegek 66% -át és a placebóval kezelt betegek 72% -át korábban szisztémás kezelésben részesítették. Ezenkívül a sunitinib -csoportba tartozó betegek 24% -a és a betegek 22% -a placebót kapott. csoport szomatosztatin analógokat kapott. A szunitinib PFS klinikailag jelentős előnyét figyelték meg a placebóval összehasonlítva a kutatók értékelésénél. A medián PFS 11,4 hónap volt a szunitinib karban, míg 5,5 hónap a placebo csoportban [veszélyarány: 0,418 (95% CI 0,263) , 0,662), p-érték = 0,0001]; hasonló eredményeket tapasztaltak, amikor a tumor válaszának értékelését használták, amely a RECIST-nek a vizsgálók által végzett tumor mérésekre történő alkalmazásán alapult, a betegség progressziójának meghatározására, a 3. táblázat szerint. károsodás mértéke a sunitinib javát figyelték meg minden alcsoportban a kiindulási jellemzők alapján, beleértve a korábbi szisztémás terápiák számának elemzését is. Összesen 29 beteg a sunitinib karban és 24 a placebo csoportban nem részesült korábbi szisztémás terápiában; ezeknél a betegeknél "károsodás mértéke a PFS esetében 0,365 (95% CI 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Hasonlóképpen, a szunitinib karban lévő 57 beteg közül (köztük 28, 1 korábbi szisztémás terápiával és 29, 2 vagy több szisztémás terápiával) és 61 beteg a placebo csoportban (ebből 25 egy korábbi szisztémás terápiával és 36, 2 vagy több szisztémás terápiával ) l "károsodás mértéke a PFS esetében 0,456 (95% CI 0,264, 0,787), p = 0,0036.
A PFS érzékenységi elemzését akkor végeztük, amikor a PFS a daganat vizsgálói mérésein alapult, és amikor a vizsgálat befejezésétől eltérő okokból cenzúrázott összes alanyt PFS -eseménynek tekintették. Ez az elemzés konzervatív becslést adott a szunitinib -kezelés hatásáról, és megerősítette az elsődleges elemzést, ami azt mutatja,károsodás mértéke 0,507 (95% CI 0,350, 0,733), p = 0,000193. A hasnyálmirigy NET -vel kapcsolatos kulcsfontosságú vizsgálatot egy független Kábítószer -értékelési Bizottság ajánlása alapján idő előtt befejezték, és az elsődleges végpont a kutatói értékelésen alapult: mindkét állapot befolyásolhatta a kezelés hatásának becslését.
Annak érdekében, hogy kizárják az elfogultságot a kutatók PFS -értékelésében, a diagnosztikai képalkotás független, elvakult központi felülvizsgálatát végezték; ez az áttekintés alátámasztotta a vizsgálók értékelését, amint azt a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat - A 3. fázisú pNET vizsgálat hatékonysági eredményei
CI = konfidencia intervallum, HR = veszélyességi arány, NA = nem alkalmazható, NR = nem érte el
kétoldalas log-rank nem rétegzett teszt
b Fisher pontos tesztje
A teljes túlélési szám nem volt érett, amikor az elemzést elvégezték. A szunitinib karban 9, a placebo csoportban 21 haláleset volt.
A betegség előrehaladásának eseteiben a betegeket tájékoztatták a kezelésükről, és a placebót szedő betegeknek felajánlották a lehetőséget, hogy részt vegyenek egy másik nyílt szunitinib-kiterjesztési vizsgálatban.A vizsgálat korai lezárása miatt a fennmaradó betegeket tájékoztatták a kezelésről, és kaptak hozzáférést egy nyílt, szunitinib-kiterjesztő vizsgálathoz. A vizsgálatban összesen 59 beteget kezeltek szunitinibbal. kiterjesztéséről.
Az Európai Rákkutató és Kezelő Szervezet életminőségéről szóló kérdőív (EORTC QLQ-C30) eredményei azt mutatták, hogy az egészséggel kapcsolatos általános életminőség és az öt funkcionális terület (fizikai, szerep, kognitív, érzelmi és szociális) konzerváltak a szunitinibet kapó betegeknél, a placebót kapókhoz képest, kevés tüneti mellékhatással.
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a SUTENT -tel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában a GIST kezelésére (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat).
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett a kötelezettségtől, hogy be kell nyújtania a SUTENT -tel végzett vizsgálatok eredményeit a gyermekpopuláció minden alcsoportjában a vese- és vesemedence -karcinómák kezelésére (a nefroblasztóma, a nephroblastomatosis, a tiszta szarkóma, a mezoblasztos nephroma, a vese velő kivételével) karcinóma és a vese rabdoid daganata) (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett attól a kötelezettségtől, hogy benyújtja a SUTENT -tel végzett vizsgálatok eredményeit a gyermekpopuláció minden alcsoportjában, gasztroenteropankreaticus neuroendokrin tumorok kezelésére (a neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feochromocytoma kivételével) (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban). ).
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
A szunitinib farmakokinetikáját 135 egészséges önkéntes és 266 szolid tumoros beteg esetében értékelték. A farmakokinetika hasonló volt minden vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkéntesekben.
A 25-100 mg-os adagolási renden belül a görbe alatti terület (AUC) és a Cmax dózisarányosan nő. Napi ismételt adagolás esetén a szunitinib 3-4-szeres, a fő aktív metabolit 7-10-szeres felhalmozódás. A szunitinib és fő aktív metabolitjának egyensúlyi koncentrációja 10-14 napon belül érhető el. A 14. napra a sunitinib és fő aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101 ng / ml, és a preklinikai adatok alapján a receptor foszforiláció gátlására tervezett célkoncentrációt jelentik. in vitro és a tumor stázisának / növekedésének csökkenéséhez vezethet in vivo.
A fő aktív metabolit a teljes gyógyszer-expozíció 23-37% -át teszi ki. A szunitinib vagy a fő aktív metabolit farmakokinetikájában nem tapasztalható jelentős változás a napi egyszeri vagy ismételt kúráknál a vizsgált dózisok alkalmazásával.
Abszorpció
A sunitinib szájon át történő beadása után a csúcskoncentráció (Cmax) általában a gyógyszer bevételét követő 6-12 órán belül (Tmax) figyelhető meg.
Az étel nincs hatással a szunitinib biohasznosulására.
terjesztés
A sunitinib és fő aktív metabolitjának kötődése a humán plazmafehérjékhez a vizsgálatok során ban ben in vitro ezek 95%, illetve 90% voltak, "nincs látszólagos koncentrációfüggés".
A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagy volt - 2230 l -, ami a szövetekben való eloszlást jelzi.
Metabolikus kölcsönhatások
A kiszámított Ki értékek in vitro minden vizsgált citokróm (CYP) izoformánál (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 és CYP4A9 / 11) azt jelezték, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és fő aktív metabolitja klinikailag jelentős mértékben más, ezen enzimek által metabolizálható hatóanyagok metabolizmusa.
Biotranszformáció
A szunitinibet elsősorban a CYP3A4, a citokróm P450 izoforma metabolizálja, amely fő aktív metabolitját, a dezetil -szunitinibet termeli, amelyet ugyanaz az izoenzim tovább metabolizál.
Kerülni kell a sunitinib és erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok együttes alkalmazását, mert a szunitinib plazmaszintje megváltozhat (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Kiküszöbölés
A kiválasztás főként a széklettel történik (61%), és a változatlan hatóanyag és metabolitjai vesén keresztül eliminálják a beadott dózis 16% -át. A szunitinib és fő aktív metabolitja voltak a plazmában, a vizeletben és a székletben azonosított fő vegyületek, és az egyesített mintákban mért radioaktivitás 91,5%-át, 86,4%-át és 73,8%-át tették ki. Kisebb metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de általában nem észlelték a plazmában. A teljes orális clearance (CL / F) 34-62 L / óra volt.
Egészséges önkéntesek szájon át történő beadása után a sunitinib és fő aktív metabolitja, a desetil eliminációs felezési ideje körülbelül 40-60 óra, illetve 80-110 óra.
Különleges populációk
Májkárosodás: A szunitinib és fő metabolitja elsősorban a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagját követő szisztémás expozíció hasonló volt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő alanyokban, mint normál májfunkciójú alanyokban. A SUTENT-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél.
A rákos vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek ALT- vagy AST -értéke> 2,5 x ULN (felső határérték), vagy ha ezek az értékek> 5,0 x ULN voltak a máj áttétei miatt.
Vesekárosodás: A populáció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a szunitinib látszólagos clearance-ét (CL / F) nem befolyásolta a kreatinin clearance a figyelembe vett tartományban (42-347 ml / perc). A szisztémás expozíció egyetlen szunitinib-adag után hasonló volt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ( Bár a sunitinib és fő metabolitja hemodialízissel nem ürül ki az ESRD -ben szenvedő betegeknél, a szisztémás expozíció összességében 47% -kal alacsonyabb volt a sunitinib és 31% -kal a fő metabolitja esetében, összehasonlítva a normális vesefunkcióval rendelkező alanyokkal.
Súly, teljesítményállapot: A populáció farmakokinetikai elemzései azt mutatják, hogy nincs szükség kezdő dózismódosításra a súly és a keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítményállapota miatt.
Az összetartozás neme: A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a nők 30% -kal alacsonyabb látszólagos sunitinib clearance -e (CL / F) lehet, mint a hímeknek; ez a különbség azonban nem igényli a kezdő adag módosítását.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Patkányokon és majmokon legfeljebb 9 hónapig tartó ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a fő célszervi hatások a gyomor -bél traktusban jelentkeznek (hányás és hasmenés majmokban); a mellékvesék (kérgi torlódás és / vagy vérzés patkányokban és majmokban, nekrózissal, majd patkányokban fibrózissal); a vér és a nyirokrendszer (csontvelő hypocellularitás és a csecsemőmirigy, a lép és a nyirokcsomók limfoid kimerülése); az exokrin hasnyálmirigy (az acináris sejtek degranulációja egysejtes nekrózis esetén); a nyálmirigyek (acináris hipertrófia); csontos ízületek (a növekedési lemez megvastagodása); a méh (sorvadás) és a petefészkek (a tüszőfejlődés csökkenése). Minden eredmény klinikailag releváns szunitinib -plazma -expozíciós szintek mellett következett be. A vizsgálatokban megfigyelt egyéb hatások a következők voltak: a QTc -intervallum megnyúlása, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) és a herék tubuláris sorvadás, megnövekedett mesangialis sejtek a vesében, a gyomor -bél traktus és a szájnyálkahártya vérzése, valamint az agyalapi mirigy elülső sejtjeinek hipertrófiája. endometrium) és a csontnövekedési lemez (epifízis megvastagodása vagy porcdiszplázia) összefügg a szunitinib farmakológiai hatásával. Ezen események többsége reverzibilis volt a kezelés 2-6 hetes abbahagyása után.
Genotoxicitás
A sunitinib genotoxikus potenciálját in vitro és in vivo. A szunitinib nem mutatott mutagén hatást a baktériumokban a patkánymáj által biztosított metabolikus aktiváció segítségével. A szunitinib nem váltott ki szerkezeti kromoszóma -rendellenességeket az emberi perifériás limfocitákban in vitro. Humán perifériás limfocitákban poliploiditást (kromoszómaszám -rendellenességeket) figyeltek meg ban ben in vitro, metabolikus aktiválás jelenlétében és hiányában is. A sunitinib nem mutatott klasztogén potenciált a patkány csontvelőben in vivo. A fő aktív metabolit genotoxikus potenciálját nem vizsgálták.
Rákkeltő hatás
Az 1 hónapos vizsgálatban azon dózistartományt (0, 10, 25, 75 vagy 200 mg / kg / nap) találták, amelyben a rasH2 transzgenikus egereket orális szondával etették úgy, hogy naponta és folyamatosan adagolták az adagot, a legnagyobb dózisokat (200 mg / kg / nap) karcinómát és a nyombél Brunner mirigyeinek hiperpláziáját figyelték meg.
Egy hat hónapos vizsgálatot végeztek a karcinogén hatás értékelésére rasH2 transzgenikus egerekben, akiket orális csővel tápláltunk. ≥25 mg / kg / nap dózisban 1 vagy 6 hónapig (az ajánlott napi adagot [RDD] kapó betegeknél észlelt AUC ≥ 7,3 -szerese), gastroduodenalis karcinómában, fokozott háttér -előfordulást figyeltek meg. a gyomor nyálkahártyáját.
Egy 2 éves vizsgálatban patkányokban (0, 0,33, 1 vagy 3 mg / kg / nap) a rákkeltő hatást értékelték, amikor a szunitinibet 28 napos ciklusokban adták, majd ezt követően 7 napos periódusokat adtak be anélkül, hogy növekedett a feokromocitóma és a mellékvese medulla hiperplázia hím patkányokban, akik több mint 1 évig 3 mg / kg / nap dózist kaptak (az AUC ≥ 7,8 -szorosa RDD -ben részesülő betegeknél). A Brunner -mirigy -karcinóma a nyombélben fordult elő ≥ 1 mg / kg / nap dózisban nőknél, 3 mg / kg / nap dózisban férfiaknál, és a nyálkahártya -hiperplázia nyilvánvaló volt a gyomormirigyekben azonos dózisok esetén. férfiaknál; ezek az események az AUC 0,9, 7,8 és 7,8 -szoros dózisánál fordultak elő RDD -t kapó betegeknél. Az egerekben (rasH2 transzgenikus) és patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatokban megfigyelt daganatos leletek relevanciája bizonytalan a szunitinibbal kezelt emberek esetében.
Reproduktív és fejlődési toxicitás
A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg hatást a hímek vagy nők termékenységére.Mindazonáltal patkányokon és majmokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a nőstény termékenységre gyakorolt hatást mutatták ki follikuláris atresia, a sárgatest degenerációja, a méh endometriális elváltozásai és a méh és a petefészkek súlyának klinikailag releváns szintre történő csökkentése formájában szisztémás expozíció. A hím patkányok termékenységére gyakorolt hatást a herékben lévő tubuláris sorvadás, a hímivarsejtek csökkenése, valamint a prosztata és a maghólyagok kolloidhiánya formájában figyelték meg, amikor a plazma expozíciós szintje 25 -szöröse az emberi szisztémás expozíciónak.
Patkányokban az embrió-magzati mortalitás az élő magzatok számának jelentős csökkenését, a felszívódások számának növekedését, a beültetés utáni veszteségek és az utódok teljes elvesztésének jelentős csökkenését eredményezte 28 vemhes nőstény közül 8-nál, az emberi szisztémás expozíció 5,5-szeres plazma expozíciós szintjénél. . Nyulakban a vemhes méh súlyának és az élő magzatok számának csökkenését a magzati reszorpciók növekedése, a beültetés utáni veszteségek és az utódok teljes elvesztése okozta 4 /6 terhes nősténynél, háromszoros plazma expozíciós szinten. emberekben. A szunitinib -kezelés patkányokban az organogenezis során ≥ 5 mg / kg / nap dózisban fejlődési hatásokat eredményezett, amely magzati csontváz -rendellenességek gyakoribb előfordulását jelentette, főként a mellkasi / ágyéki csigolyák késleltetett elcsontosodásával jellemezve, és a plazma expozíciós szintnél fordul elő. alkalommal az emberi szisztémás expozíció. Nyulakban a fejlődési hatások abból álltak, hogy a plazma expozíciós szinteken megközelítőleg megegyeznek a klinikán megfigyelt értékekkel, és az ajak- és szájpadhasadékok gyakoribbak, mint a szisztémás expozíció 2,7 -szerese.
A szunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / nap) pre- és postnatális fejlődésre gyakorolt hatását egy vemhes nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban értékelték. Az anyai testsúlynövekedés a terhesség és a szoptatás alatt csökkent> 1 mg / kg / nap dózisnál, de az anyai reprodukciós toxicitást nem figyelték meg 3 mg / kg / nap dózisig (becsült expozíció> 2, 3 -szorosa a betegeknél észlelt AUC -nek) Az elválasztás előtti és utáni időszakban 3 mg / kg / nap dózisban csökkent utódtömeget figyeltek meg. Az 1 mg / kg / nap dózisban nem észleltek fejlődési toxicitást (az expozíció kb. AUC RDD -ben részesülő betegeknél).
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
A kapszula tartalma
Mannit (E421)
Kroskarmellóz -nátrium
Povidon (K-25)
Magnézium-sztearát
Kapszula héj
Zselé
Vörös vas -oxid (E172)
Titán -dioxid (E171)
Tinta
Sellak
Propilén-glikol
Nátrium-hidroxid
Povidone
Titán -dioxid (E171)
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palackok, polipropilén záróval, 30 kemény kapszulát tartalmaznak.
Átlátszó poli (klór -trifluor -etilén) / PVC buborékcsomagolás perforált egységdózisokban és hőzáró lakkal ellátott alumínium fóliával, 28 x 1 kemény kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek speciális utasítások.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Pfizer Kft
Ramsgate út
Szendvics, Kent CT13 9NJ
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/06/347/001
037192022
EU/1/06/347/004
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2006. július 19
A legutóbbi megújítás időpontja: 2012. január 09
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
11.0 RÁDIÓGYÓGYÁK, TELJES ADATOK A BELSŐ RADIÁCIÓS DOSIMETRIARÓL
12.0 RÁDIÓGYÓGYÁSZATOKHOZ, KIEGÉSZÍTŐ RÉSZLETES UTASÍTÁSOK A KIVÉTELES ELŐKÉSZÍTÉSRE ÉS A MINŐSÉG -ELLENŐRZÉSRE
