Hatóanyagok: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmtabletta
Az Isentress csomagbetétek a következő csomagolási méretekhez kaphatók:- ISENTRESS 400 mg filmtabletta
- ISENTRESS 100 mg rágótabletta
- ISENTRESS 25 mg rágótabletta
- ISENTRESS 100 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
Indikációk Miért alkalmazzák az Isentress -t? Mire való?
Mi az Isentres
Az Isentress hatóanyaga a raltegravir. Az Isentress egy vírusellenes gyógyszer, amely a humán immunhiányos vírus (HIV) ellen hat. Ez a vírus okozza a szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS).
Hogyan működik az Isentress?
A vírus HIV -integráz nevű enzimet termel. Ez elősegíti a vírus szaporodását a test sejtjeiben. Az Isentress leállítja az enzim aktivitását. Más gyógyszerekkel együtt alkalmazva az Isentress csökkentheti a HIV mennyiségét a vérében (ezt nevezik "vírusos terhelésnek"), és növelheti a CD4 -sejtek (egyfajta fehérvérsejt, amely fontos szerepet játszik az egészséges immunrendszer fenntartásában a fertőzések leküzdésében).
A HIV mennyiségének csökkentése a vérben javíthatja az immunrendszer működését. Ez azt jelenti, hogy a szervezet jobban tudja kezelni a fertőzést.
Az Isentress nem minden betegnél tapasztalhatja ezeket a hatásokat.
Az Isentress nem gyógyír a HIV -fertőzésre.
Mikor kell alkalmazni az Isentress -t?
Az Isentress-t HIV-fertőzött felnőttek, serdülők, gyermekek és csecsemők kezelésére alkalmazzák 4 hetes kortól. Orvosa Önnek írta fel az Isentress -et, hogy segítsen kordában tartani HIV -fertőzését.
Ellenjavallatok Amikor az Isentress -t nem szabad alkalmazni
Ne szedje az Isentress -et
Ha allergiás a raltegravirre vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Isentress szedése előtt?
Az Isentress szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a nővérrel.
Ne feledje, hogy az Isentress nem gyógyír a HIV-fertőzésre, ez azt jelenti, hogy továbbra is fertőzést vagy más HIV-vel kapcsolatos betegséget kaphat. A gyógyszer szedése alatt továbbra is rendszeresen keresse fel orvosát.
Mentális egészségügyi problémák
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha korábban volt depressziója vagy pszichiátriai betegsége.Depressziót, beleértve az öngyilkossági gondolatokat és magatartást is, jelentettek néhány, ezt a gyógyszert szedő betegnél, különösen olyan betegeknél, akik depresszióban vagy pszichiátriai betegségben szenvedtek.
Csontproblémák
Néhány kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegnél kialakulhat egy csontbetegség, az úgynevezett osteonecrosis (csonthalál a csont vérellátásának hiánya miatt). A kombinált antiretrovirális terápia időtartama, a kortikoszteroidok használata, az alkoholfogyasztás, az immunrendszer súlyosan csökkent aktivitása, a magasabb testtömeg -index, többek között, ezen betegség kialakulásának számos kockázati tényezője lehet. Az osteonecrosis jelei a merevség, az ízületek fájdalmai és fájdalmai (különösen a csípőben, a térdben és a vállban) és a mozgási nehézségek. Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, forduljon orvosához.
Májproblémák
Tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert, ha korábban májproblémái voltak, beleértve a hepatitis B -t vagy C -t. Orvosa fel tudja mérni a májbetegség súlyosságát, mielőtt eldönti, hogy szedheti -e ezt a gyógyszert.
A HIV átadása másoknak
A HIV -fertőzés vérrel való érintkezés vagy szexuális érintkezés útján terjed HIV -fertőzött személlyel. A HIV szedése közben is továbbadhatja a HIV -t, bár a kockázatot csökkenti az antiretrovirális terápia hatása. Beszélje meg kezelőorvosával a szükséges óvintézkedéseket. átadja a fertőzést más embereknek.
Fertőzések
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert, ha bármilyen fertőzés tünetét észleli, például lázat és / vagy rosszullétet. Egyes előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek opportunista fertőzései voltak, röviddel a kezelés megkezdése után. korábbi fertőzések előfordulhatnak, és ezeket a tüneteket a szervezet immunválaszának javulásának tulajdonítják, ami lehetővé teszi, hogy harcoljon a fertőzésekkel, amelyek egyértelmű tünetek nélkül jelentkeztek.
Az opportunista fertőzések mellett autoimmun rendellenességek (olyan állapotok, amelyek akkor fordulnak elő, amikor az immunrendszer megtámadja az egészséges testszöveteket) is előfordulhatnak a HIV -fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerek szedésének megkezdése után. Autoimmun rendellenességek a kezelés megkezdése után sok hónappal jelentkezhetnek. Ha fertőzés tüneteit vagy egyéb tüneteket észlel, mint például izomgyengeség, kezdeti gyengeség a kezekben és lábakban a test törzsére, szívdobogás, remegés vagy hiperaktivitás, azonnal forduljon orvosához, és kérje meg a szükséges kezelést.
Izomproblémák
Azonnal forduljon orvosához, gyógyszerészéhez vagy a nővérhez, ha megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, érzékenységet vagy gyengeséget tapasztal a gyógyszer szedése közben.
Bőrproblémák
Azonnal forduljon orvosához, ha kiütés jelentkezik. Súlyos, életveszélyes bőrreakciókat és allergiás reakciókat jelentettek néhány, ezt a gyógyszert szedő betegnél.
Gyermekek és serdülők
Az Isentress nem alkalmazható 4 hetesnél fiatalabb csecsemőknél.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy ételek módosíthatják az Isentress hatását
Egyéb gyógyszerek és az Isentress
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, vény nélkül vagy anélkül.
Az Isentress kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
- antacidok. Nem ajánlott az Isentress -t néhány antacidummal együtt (alumíniumot és / vagy magnéziumot tartalmazó) szedni. Beszéljen kezelőorvosával más szedhető antacidokról.
- rifampicin (bizonyos fertőzések, például tuberkulózis kezelésére használt gyógyszer), mivel csökkentheti az Isentress szintjét. Orvosa fontolóra veheti az Isentress adagjának növelését, ha rifampicint szed.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.
- Az Isentress alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, mert terhes nőkön nem vizsgálták.
- A HIV -fertőzött nők nem szoptathatják csecsemőiket, mert az anyatej révén megfertőződhetnek HIV -vel.
Kérdezze meg orvosát, hogy mi a legjobb módja a baba etetésének. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérje ki orvosa, gyógyszerésze vagy ápolója tanácsát, ha terhes vagy szoptat.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Ne kezeljen gépeket, ne vezessen és ne kerékpározzon, ha szédül a gyógyszer szedése után.
Az Isentress filmtabletta laktózt tartalmaz
Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje Az Isentress alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos, a gyógyszerész vagy a gondozását végző egészségügyi szakember által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha bizonytalan, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a nővért. Az Isentress -t más HIV -gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.
- Nagyon fontos, hogy ezt a gyógyszert pontosan az utasításoknak megfelelően vegye be.
Mennyit kell bevenni
Felnőttek
Az ajánlott adag naponta kétszer egy tabletta (400 mg) szájon át.
- Ne változtassa meg az adagot, és ne hagyja abba a gyógyszer szedését anélkül, hogy először megbeszélné orvosával, gyógyszerészével vagy a nővérrel.
Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
Az Isentress ajánlott adagja 400 mg szájon át, naponta kétszer serdülők és legalább 25 kg súlyú gyermekek számára.
Az Isentress rágótabletta formájában is kapható legalább 11 kg súlyú gyermekek számára, valamint granulátumban belsőleges szuszpenzióhoz csecsemők és 4 hetes kortól, valamint legalább 3 kg és 20 kg alatti gyermekek számára.
- Ne cserélje le a 400 mg -os tablettát rágótablettára vagy granulátumra belsőleges szuszpenzióhoz anélkül, hogy előzetesen megbeszélné orvosával, gyógyszerészével vagy a nővérrel.
A tablettákat nem szabad rágni, összetörni vagy szétdarabolni, mivel ez megváltoztathatja a gyógyszer szintjét a szervezetben. Ez a gyógyszer étellel vagy itallal együtt vagy anélkül is bevehető.
Ha elfelejtette bevenni az Isentress -et
- Ha elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut.
- Ha azonban eljött a következő adag ideje, hagyja ki az elfelejtett adagot, és térjen vissza a szokásos ütemtervhez.
- Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Ha idő előtt abbahagyja az Isentress szedését
Fontos, hogy az Isentress -t pontosan az orvos által előírt módon szedje. Ne hagyja abba a kezelést, mert:
- Nagyon fontos, hogy az összes HIV -gyógyszert az előírt módon és a nap megfelelő időpontjában vegye be. Ez lehetővé teszi, hogy gyógyszerei jobban működjenek. Ez csökkenti annak az esélyét is, hogy gyógyszerei többé nem lesznek képesek a HIV elleni küzdelemre (szintén "gyógyszerrezisztencia").
- Amikor az Isentress készlete csökkenni kezd, vegyen be többet orvosától vagy gyógyszerészétől.Ez azért van, mert nagyon fontos, hogy ne hagyja anélkül a gyógyszert, akár rövid ideig sem. Ez azt jelentheti, hogy a HIV -vírus ellenállóvá válik az Isentress -szel szemben, és egyre nehezebben kezelhető.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Isentress -t vett be?
Ne vegyen be több tablettát az orvos által előírtnál. Ha túl sok tablettát vett be, forduljon orvosához
Mellékhatások Melyek az Isentress mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így az Isentress is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Súlyos mellékhatások - ezek nem gyakoriak (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet)
Azonnal keresse fel orvosát, ha az alábbiak bármelyikét észleli:
- herpeszfertőzések, beleértve a herpes zoster -t is
- vérszegénység, beleértve a vashiány miatti formát
- fertőzés vagy gyulladás jelei és tünetei
- mentális zavar
- öngyilkossági szándék vagy kísérlet
- gyomor gyulladás
- a máj gyulladása
- májelégtelenség
- allergiás bőrkiütés
- bizonyos típusú veseproblémák
- az ajánlottnál nagyobb mennyiségű gyógyszert szed
Azonnal keresse fel orvosát, ha a fent felsorolt mellékhatások bármelyikét észleli.
Gyakori: Az alábbiak 10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek
- csökkent étvágy
- alvászavar; az álomtartalom megváltoztatása; rémálmok; rendellenes viselkedés; mély szomorúság érzése, és nem méltó
- szédül; fejfájás
- egyensúlyvesztés érzése
- duzzanat; hasi fájdalom; hasmenés; túlzott gázképződés a gyomorban vagy a belekben; rosszullét; hányás; emésztési zavar; böfögés
- bizonyos típusú kiütések (gyakrabban darunavirral kombinálva)
- fáradtság; szokatlan fáradtság vagy gyengeség; láz
- emelkedett májenzimek a vérben; a fehérvérsejtek megváltozása; megnövekedett vérzsírszint; a nyálmirigyek vagy a hasnyálmirigy által kiválasztott enzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori: az alábbiak 100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek
- a hajgyökerek fertőzése; befolyás; bőrfertőzés vírusok miatt; hányás vagy hasmenés fertőző ágens miatt; felső légúti fertőzés; nyirokcsomó tályog
- szemölcs
- fájdalom a nyirokcsomókban; alacsony fehérvérsejtek száma, amelyek harcolnak a fertőzések ellen; duzzadt mirigyek a nyakban, a hónaljban és az ágyékban
- allergiás reakció
- megnövekedett étvágy; cukorbetegség; emelkedett koleszterin- és lipidszint a vérben; magas vércukorszint; túlzott szomjúság; súlyos fogyás; magas vérzsírszint (például koleszterin és trigliceridek) a vérben; zavart testzsír
- szorongás; össze van zavarodva; depressziós hangulat; hangulatváltozások; pánikroham
- emlékezet kiesés; fájdalom a kézben az idegek összenyomódása miatt; figyelemzavar; szédülés a gyors testhelyzet -változásokat követően; megváltozott ízlés; fokozott álmosság; energiahiány; feledékenység, migrén; érzésvesztés; a karok és / vagy lábak zsibbadása vagy gyengesége; bizsergés; álmosság; feszültség fejfájás remeg rossz minőségű
- látási zavarok
- csengés, sziszegés, sípolás, csengés vagy más tartós zaj a fülben
- szívdobogásérzés; lassú szívverés; gyors vagy szabálytalan szívverés
- hőhullámok; magas vérnyomás
- durva, éles vagy fáradt hang; orrvérzés; orrdugulás
- fájdalom a felső hasban; kellemetlen érzés a végbélben; székrekedés; szájszárazság; gyomorégés; fájdalmas nyelés; hasnyálmirigy -gyulladás; fekély vagy seb a gyomorban vagy a felső bélben; vérzés a végbélnyílásból; kellemetlen érzés a gyomorban; ínygyulladás; duzzadt, vörös, fájdalmas nyelv
- zsír felhalmozódása a májban
- pattanás; kóros hajhullás vagy elvékonyodás; bőrpír; a testzsír rendellenes eloszlása, amely magában foglalhatja a lábak, a karok és az arc zsírvesztését és a hasi zsír megnövekedését; túlzott izzadás; éjszakai izzadás; a bőr megvastagodása és viszketése az ismételt karcolás miatt; bőrelváltozás; száraz bőr
- ízületi fájdalom, fájdalmas ízületi betegség; hátfájás; csont / izomfájdalom; izomérzékenység vagy gyengeség; nyaki fájdalom; fájdalom a karokban vagy a lábakban; az inak gyulladása; ásványi anyagok mennyiségének csökkenése a csontokban
- vesekövek; vizelés éjszaka; vese ciszta
- merevedési zavar; mellnagyobbítás férfiaknál; a menopauza tünetei
- kellemetlen érzés a mellkasban; hidegrázás; az arc duzzanata; ideges érzés; általános rossz közérzet; nyaktömeg; a kezek, bokák vagy lábak duzzanata; fájdalom
- a fehérvérsejtek számának csökkenése; a vérlemezkék számának csökkenése (az alvadást elősegítő sejttípus); vérvizsgálatok, amelyek csökkent veseműködést mutatnak; magas vércukorszint; az izomerzimek emelkedése a vérben; cukor jelenléte a vizeletben; vörösvértestek jelenléte a vizeletben; súlygyarapodás; a derék méretének növekedése; a vérfehérjék (albumin) csökkenése; megnövekedett véralvadási idő.
További mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél
- hiperaktivitás
Izomfájdalmat, érzékenységet vagy gyengeséget jelentettek az Isentress -kezelés során.
A klinikai vizsgálatokban rákot figyeltek meg az Isentress-et kapó betegeknél, hasonló gyakorisággal, mint azoknál, akik más, Isentress-t nem tartalmazó HIV-kezelést kaptak.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. .
Lejárat és megőrzés
- A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
- A palackon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne szedje ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
- Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Egyéb információk
Mit tartalmaz az Isentress?
A készítmény hatóanyaga a raltegravir. 400 mg raltegravir (kálium formájában) filmtablettánként.
Egyéb összetevők: laktóz -monohidrát, mikrokristályos cellulóz, vízmentes kétbázisú kalcium -foszfát, hipromellóz 2208, poloxamer 407, nátrium -sztearil -fumarát és magnézium -sztearát. Ezenkívül a bevonat a következő segédanyagokat tartalmazza: polivinil -alkohol, titán -dioxid, polietilén -glikol 3350, talkum, vörös vas -oxid és fekete vas -oxid.
Milyen az Isentress külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A filmtabletta ovális, rózsaszín, egyik oldalán mélynyomású "227" jelzéssel. Kétféle kiszerelésben kapható: 1 üveg 60 tabletta és 3 üveg 60 tabletta. D.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
ISENTRESS 400 MG TABLETTA FÓLIÁVAL BEVONATT
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
400 mg raltegravir (kálium formájában) filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
Minden tabletta 26,06 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Rózsaszín, ovális tabletta, egyik oldalán mélynyomással "227".
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Az ISENTRESS más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban javallott humán immunhiányos vírus (HIV-1) fertőzés kezelésére felnőttek, serdülők, gyermekek és 4 hetes kortól kezdve (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a HIV -fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás
Az ISENTRESS -t más aktív antiretrovirális terápiával (ART) együtt kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Felnőttek
Az ajánlott adag 400 mg (egy tabletta) naponta kétszer.
Gyermekek és serdülők
Legalább 25 kg súlyú embereknél az ajánlott adag 400 mg (egy tabletta) naponta kétszer. Azoknál az egyéneknél, akik nem tudják lenyelni a tablettát, fontolja meg a rágótabletta használatát.
Az ISENTRESS rágótabletta formájában is kapható legalább 11 kg súlyú gyermekek számára, valamint granulált készítményben belsőleges szuszpenzióhoz csecsemők és 4 hetes, legalább 3 kg és 20 kg alatti gyermekek számára. Az adagolással kapcsolatos további információkért lásd a rágótabletta és az orális szuszpenzió granulátum készítményeinek európai összefoglalóját.
A rágótabletta maximális adagja 300 mg naponta kétszer. Mivel a készítmények nem bioekvivalensek, a 400 mg -os tablettát nem szabad rágótablettával vagy granulátummal helyettesíteni (lásd 5.2 pont). Rágótablettákat és granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgáltak serdülőknél (12-18 év) vagy HIV-fertőzött felnőtteknél.
Idős államporgárok
Korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir időskori alkalmazásáról (lásd 5.2 pont), ezért az ISENTRESS -t óvatosan kell alkalmazni ebben a populációban.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem igazolták, ezért az ISENTRESS -t óvatosan kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb csecsemőknél még nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás.
Az ISENTRESS 400 mg tabletta étellel vagy anélkül is beadható.
A tablettákat nem szabad rágni, összetörni vagy osztani a farmakokinetikai profil várható változásai miatt.
04.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a jelenlegi antiretrovirális terápia nem gyógyítja a HIV -t, és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV más személyekre történő átvitelét a vér útján. Annak ellenére, hogy az antiretrovirális terápiával végzett hatékony vírusszuppresszió jelentősen csökkenti a szexuális átvitel kockázatát, A maradék kockázat nem zárható ki. Óvintézkedéseket kell tenni a továbbítás megakadályozására a nemzeti irányelveknek megfelelően.
Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és egyénen belüli variabilitást figyeltek meg (lásd 4.5 és 5.2 pont).
A raltegravirnak viszonylag alacsony genetikai gátja van a rezisztenciával szemben. Ezért, amikor csak lehetséges, a raltegravir -t két másik aktív antiretrovirális gyógyszerrel együtt kell alkalmazni, hogy minimálisra csökkentsék a virológiai kudarc és a rezisztencia kialakulásának lehetőségét (lásd 5.1 pont).
NaïA kezelés mellett a raltegravir alkalmazásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai csak két nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) (emtricitabin és tenofovir -dizoproxil -fumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak.
Depresszió
Depressziót jelentettek, beleértve az öngyilkossági gondolatokat és magatartásokat, különösen azoknál a betegeknél, akiknek "korábban depressziója vagy pszichiátriai betegségei voltak. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek" depressziója vagy pszichiátriai betegségei vannak.
Májkárosodás
A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem állapították meg, ezért az ISENTRESS -t óvatosan kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A már meglévő májkárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a krónikus hepatitisben szenvedőket is, gyakrabban fordulnak elő májfunkciós rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és a szokásos módon ellenőrizni kell őket. Ha ilyen betegeknél súlyosbodó májbetegség figyelhető meg, akkor meg kell fontolni a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.
A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő, kombinált antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél nagyobb a kockázata a súlyos és életveszélyes májkárosodások kialakulásának.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiát multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroid-használatot, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen olyan betegeknél, akik előrehaladott HIV-betegségben szenvednek és / vagy hosszú ideig kombinált antiretrovirális terápiában részesülnek. A betegeket tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat és fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézségeket észlelnek.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotokat vagy a tünetek súlyosbodását okozhatja. Jellemzően az ilyen reakciókat a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdését követő első hetekben vagy hónapokban figyelték meg. Erre vonatkozó példák a citomegalovírus retinitis, generalizált és / vagy fokális mycobacterium fertőzések és tüdőgyulladás Pneumocystis jiroveci (korábban ismert Pneumocystis carinii). Minden gyulladásos tünetet értékelni kell, és szükség esetén kezelést kell kezdeni.
Az autoimmun rendellenességek (például Graves -kór) előfordulásáról az immunreaktiváció összefüggésében is beszámoltak; azonban a rögzítésig eltelt idő változóbb, és ezek az események a kezelés megkezdése után sok hónappal előfordulhatnak.
Antacidok
Az ISENTRESS és alumínium- és magnéziumtartalmú antacidok együttes alkalmazása csökkentette a raltegravir plazmaszintjét. Az ISENTRESS és alumínium- és / vagy magnéziumtartalmú antacidok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Rifampicin
Legyen óvatos, ha az ISENTRESS-t egyidejűleg erős uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 induktorokkal (pl. Rifampicinnel) együtt adja. A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét; a raltegravir hatékonyságára gyakorolt hatás nem ismert. Ha azonban a rifampicinnel történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor megfontolandó az ISENTRESS dózisának megduplázása felnőtteknél. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy az ISENTRESS és a rifampicin együttesen adható -e 18 év alatti betegeknél. (lásd 4.5 pont).
Miopátia és rabdomiolízis
Miopátiát és rabdomiolízist jelentettek. Óvatosan alkalmazza azokat a betegeket, akiknél korábban myopathiában vagy rabdomyolysisben szenvedtek, vagy bármilyen hajlamosító betegségben szenvednek, beleértve az ezekhez kapcsolódó egyéb gyógyszereket is (lásd 4.8 pont).
Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók
Súlyos, életveszélyes és halálos bőrreakciókat jelentettek az ISENTRESS-t kapó betegeknél, az esetek többségében más, ezekhez a reakciókhoz kapcsolódó gyógyszerekkel együtt. Ide tartoznak a Stevens-Johnson-szindróma és a toxikus epidermális nekrolízis esetei. Kiütésekkel, szisztémás tünetekkel és néha szervműködési zavarokkal, köztük májelégtelenséggel jellemezhető túlérzékenységi reakciókat is jelentettek. Azonnal hagyja abba az ISENTRESS -szel és más feltételezett szerekkel végzett kezelést, ha súlyos bőrreakciók vagy túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos bőrkiütést vagy kiütést, amelyet láz, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalom, hólyagok kísérnek) , szájüregi elváltozások, kötőhártya -gyulladás, arcödéma, hepatitis, eozinofília, angioödéma). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferázt is, ellenőrizni kell, és megfelelő terápiát kell alkalmazni. Az ISENTRESS-szel vagy más gyanús szerekkel történő kezelés abbahagyása súlyos bőrkiütés megjelenése után életveszélyes reakciót okozhat.
Kiütés
A kiütések gyakrabban fordultak elő a korábban tapasztalt, ISENTRESS-et és darunavirt tartalmazó kezelést kapó betegeknél, mint az ISENTRESS-et darunavir nélkül vagy az ISENTRESS nélküli darunavirt kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).
Laktóz
Az ISENTRESS filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók
Oktatás in vitro arra utalnak, hogy a raltegravir nem a citokróm P450 (CYP) enzimek szubsztrátja, nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeket, nem indukálja a CYP3A4-et és nem gátolja a P-alapú transzportot. A raltegravir várhatóan nem változtatja meg azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ezen enzimek vagy a P-glikoprotein szubsztrátjai.
Tanulmányok alapján in vitro És in vivoA raltegravir elsősorban az UGT1A1 által közvetített glükuronidációs úton eliminálódik.
Bár a tanulmányok in vitro azt jelzik, hogy a raltegravir nem gátolja az UDP glükuronoziltranszferáz (UGT) 1A1 és 2B7 alkalmazását, egy klinikai vizsgálat szerint az UGT1A1 részleges gátlása lehetséges in vivo a bilirubin -glükuronidációra gyakorolt megfigyelt hatások alapján. A gyógyszerkölcsönhatásokban azonban e hatás nagysága nem tűnik klinikai jelentőségűnek.
A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és egyénen belüli variabilitást figyeltek meg. A következő gyógyszerkölcsönhatási információk geometriai átlagértékeken alapulnak; az egyes betegekre gyakorolt hatást nem lehet pontosan megjósolni.
A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Az interakciós vizsgálatokban a raltegravir nem volt klinikailag jelentős hatással az etravirin, a maravirok, a tenofovir, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára.
Egyes vizsgálatokban az ISENTRESS és darunavir együttes alkalmazása a darunavir plazmakoncentrációjának mérsékelt csökkenését eredményezte; ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert. A raltegravir hatása a darunavir plazmakoncentrációjára azonban nem tűnik klinikailag jelentősnek.
Más szerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára
Mivel a raltegravir elsősorban az UGT1A1 útján metabolizálódik, óvatosan kell eljárni, ha az ISENTRESS-t erős UGT1A1 induktorokkal (pl. Rifampicinnel) együtt adják. A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét; a raltegravir hatékonyságára gyakorolt hatás nem ismert. Ha azonban a rifampicinnel való egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az ISENTRESS adagjának megduplázása felnőtteknél megfontolható. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy az ISENTRESS és a rifampicin együttesen adható -e olyan betegeknél, akik 18 éves kor (lásd 4.4 pont). A gyógyszerek metabolizáló enzimek más erős induktorainak, például a fenitoinnak és a fenobarbitálnak az UGT1A1 -re gyakorolt hatása ismeretlen. Kevésbé hatékony induktorok (pl. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glükokortikoidok, St. John's) sörlé, pioglitazon) az ISENTRESS ajánlott adagjával együtt alkalmazható.
Az ISENTRESS együttadása más olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hatékonyan gátolják az UGT1A1-et (pl. Atazanavir), növelheti a raltegravir plazmaszintjét. A kevésbé hatékony UGT1A1 inhibitorok (pl. Indinavir, szakinavir) szintén növelhetik a raltegravir plazmaszintjét, de kisebb mértékben, mint az atazanavir. Ezenkívül a tenofovir növelheti a raltegravir plazmaszintjét, azonban ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert (lásd 1. táblázat). A klinikai vizsgálatokban a betegek jelentős része atazanavirt és / vagy tenofovirt, a raltegravir plazmaszintjének növekedését okozó szereket szedett az optimalizált háttérrendszerek részeként. Az atazanavirt és / vagy tenofovirt szedő betegek biztonsági profilja általában hasonló volt azoknak a betegeknek a biztonságossági profiljához, akik nem kapták meg ezeket a szereket, ezért nincs szükség az adag módosítására.
Az ISENTRESS és kétértékű fémkationokat tartalmazó antacidok együttes alkalmazása csökkentheti a raltegravir felszívódását kelátképződéssel, ami a raltegravir plazmaszintjének csökkenéséhez vezethet. Ezért az ISENTRESS és alumínium- és / vagy magnéziumtartalmú antacidok együttes alkalmazása nem javasolt. Az ISENTRESS és kalcium-karbonát-tartalmú antacid együttes alkalmazása csökkentette a raltegravir plazmaszintjét; ez a kölcsönhatás azonban nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Ezért, ha az ISENTRESS-t kalcium-karbonát-tartalmú antacidokkal együtt adják, nincs szükség az adag módosítására.
Az ISENTRESS és a gyomor pH -ját növelő egyéb szerek (például omeprazol és famotidin) egyidejű alkalmazása növelheti a raltegravir felszívódási sebességét, és növelheti a raltegravir plazmaszintjét (lásd 1. táblázat). A fázis III vizsgálatokban a protonpumpa -gátlókat vagy H2 -antagonistákat szedő betegek alcsoportjában a biztonsági profilok hasonlóak voltak azokhoz, akik nem szedik ezeket az antacidokat. Ezért protonpumpa -gátlók vagy H2 -antagonisták alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására.
Minden interakciós vizsgálatot felnőtteken végeztek.
Asztal 1
Farmakokinetikai interakciós adatok
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek megfelelő adatok a raltegravir terhes nőkön történő alkalmazásáról. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az ISENTRESS -t nem szabad terhesség alatt alkalmazni.
Terhességi nyilvántartás antiretrovirális szerekkel
Annak érdekében, hogy figyelemmel kísérhessük a terhesség alatt véletlenül ISENTRESS-tel kezelt betegek anyai-magzati kimenetelét, létrehozták az antiretrovirális terápiában részesülő betegek terhességi nyilvántartását. Javasoljuk az orvosoknak, hogy regisztrálják a betegeket ebben a nyilvántartásban.
Általános szabályként, amikor úgy döntenek, hogy retrovírus -ellenes szereket alkalmaznak a HIV -fertőzés kezelésére terhes nőknél, és ennek következtében a HIV vertikális újszülöttre történő átvitelének kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleteket és a terhes nőkön végzett klinikai tapasztalatokat is figyelembe kell venni. annak érdekében, hogy jellemezze a magzat biztonságát.
Etetési idő
Nem ismert, hogy a raltegravir kiválasztódik -e az anyatejbe. A raltegravir azonban kiválasztódik a laktáló patkányok anyatejébe. Patkányokban az anyai 600 mg / kg / nap dózisban a hatóanyag átlagos koncentrációja a tejben körülbelül háromszorosa volt, mint az anyai plazmában. A szoptatás nem ajánlott az ISENTRESS-kezelés alatt Általános szabály, hogy a HIV-fertőzés elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött anyák ne szoptassák gyermekeiket.
Termékenység
Hím és nőstény patkányoknál nem észleltek hatást a termékenységre 600 mg / kg / nap dózisig, ami az ajánlott humán dózis expozíciójának 3 -szorosát eredményezte.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szédülésről számoltak be néhány betegnél, beleértve az ISENTRESS -et is. A szédülés befolyásolhatja egyes betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
Az ISENTRESS biztonságossági profilja két, fázis III. Klinikai vizsgálatban, a kezelésben részesült felnőtt betegeken és egy fázis III.ïve a kezeléshez. A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás és a hányinger voltak, amelyek 5% -os vagy annál nagyobb gyakorisággal fordultak elő. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás az immunrekonstitúciós szindróma volt.
A kezelésben részesült betegeknél a két randomizált klinikai vizsgálatban 462 betegnél alkalmazták az ajánlott napi 400 mg-os dózist, optimalizált háttér-terápiával (OBT) kombinálva, míg 237 olyan beteg, akik placebót és OBT-t kaptak. A kettős-vak kezelés során a teljes nyomon követés 708 betegév volt a naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó csoportban és 244 betegév a placebo-csoportban.
A korábban nem kezelt betegeknél a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban az ajánlott 400 mg-os dózist napi kétszer 200 mg emtricitabin (+) 245 mg-os fix dózissal kombinálva 281 betegnél alkalmazták. 282 beteg 600 mg efavirenzt (EFV) (lefekvés előtt) emtricitabin (+) tenofovirral kombinálva szedett. A kettős vak kezelés során a teljes nyomon követés 1104 betegév volt a naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó csoportban és 1036 betegév a 600 mg efavirenzt lefekvéskor kapó csoportban.
A kezelésben részesült betegek összesített elemzésében a mellékhatások miatti abbahagyás aránya 3,9% volt az ISENTRESS + OBT-t kapó betegeknél és 4,6% a placebót + OBT-t kapó betegeknél. A korábban nem kezelt betegeknél a mellékhatások miatt a kezelés abbahagyásának aránya 5,0% volt az ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovirt kapó betegeknél és 10,0% az efavirenzt + emtricitabint ( +) tenofovirt kapó betegeknél.
A mellékhatások táblázata
Azok a mellékhatások, amelyeket a vizsgálók ok -okozati összefüggésben tartanak az ISENTRESS -szel (önmagukban vagy más ART -vel együtt), szervrendszerenként vannak felsorolva. A gyakoriság gyakori (≥ 1/100,
A kiválasztott mellékhatások leírása
Daganatos megbetegedésekről számoltak be olyan kezelésben részesült és korábban még nem kezelt betegeknél, akik az ISENTRESS-t más antiretrovirális szerekkel kombinációban kezdték. A specifikus rosszindulatú daganatok típusai és előfordulási gyakorisága a súlyos immunhiányos populációban várható volt. A rák kialakulásának kockázata ezekben a vizsgálatokban hasonló volt mind az ISENTRESS, mind az összehasonlító csoportokban.
Az ISENTRESS-tel kezelt alanyoknál 2-4 fokozatú változásokat figyeltek meg a kreatin-kináz laboratóriumi értékeiben. Miopátiát és rabdomiolízist jelentettek. Óvatosan alkalmazza azokat a betegeket, akiknél korábban myopathiában vagy rabdomyolysisben szenvedtek, vagy bármilyen hajlamosító betegségben szenvednek, beleértve az ezekhez kapcsolódó egyéb gyógyszereket is (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis eseteiről főleg olyan betegeknél számoltak be, akiknek ismert kockázati tényezői vannak, előrehaladott HIV-betegségben szenvednek vagy hosszú ideig kombinált antiretrovirális terápiában (CART) szenvednek. A gyakoriság ismeretlen (lásd 4.4 pont).
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre. Autoimmun rendellenességeket (például Graves -betegséget) is jelentettek: azonban a rögzítésig eltelt idő változékonyabb, és ezek az események még a kezelés megkezdése után is sok hónappal előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
A következő klinikai mellékhatások mindegyikében legalább egy súlyos eset fordult elő: genitális herpesz, vérszegénység, immunregenerációs szindróma, depresszió, mentális zavar, öngyilkossági kísérlet, gyomorhurut, hepatitis, veseelégtelenség, véletlen túladagolás.
A kezelésben részesült betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az ok-okozati összefüggéstől függetlenül kiütést gyakrabban figyeltek meg az ISENTRESS és darunavir-tartalmú kezelési rendeknél, mint az ISENTRESS-et tartalmazó, darunavirt nem tartalmazó vagy az ISENTRESS nélküli darunavirt tartalmazó gyógyszereknél. Az expozícióhoz igazított kiütések előfordulási aránya (minden ok-okozati összefüggésben) 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre (PYR); és a gyógyszeres kiütések esetében 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkozóan. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt kiütések enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és nem okoztak betegséget.
Hepatitis B és / vagy hepatitis C vírussal együtt fertőzött betegek
A III. Fázisú vizsgálatokban a kezelésben részesült betegek (N = 114/699 vagy 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) és korábban nem kezelt betegek (N = 34/563 vagy 6%) ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%), aktív, krónikus (de nem akut) hepatitis B és / vagy hepatitis C társfertőzéssel együtt, a felvétel során, feltéve, hogy a a májfunkciós vizsgálatok nem haladták meg a normál érték felső határát több mint ötször. Általánosságban elmondható, hogy az ISENTRESS biztonságossági profilja hepatitis B és / vagy hepatitis C vírussal egyidejűleg fertőzött betegeknél hasonló volt a hepatitis B és / vagy vagy hepatitis C vírus társfertőzés, bár az AST és az ALT rendellenességek gyakorisága viszonylag magasabb volt a hepatitis B és / vagy hepatitisz vírus által fertőzött C alcsoportban mindkét kezelési csoportban. vagy nagyobb, mint az AST, ALT vagy bil laboratóriumi értékei A teljes irubin, amely a kiindulási állapothoz képest rosszabbodásra utal, az ISENTRESS-tel kezelt társfertőzött személyek 29% -ánál, 34% -ánál és 13% -ánál fordult elő, szemben az összes többi ISENTRESS-kezelt alany 11% -ával, 10% -ával és 9% -ával. A 240 héttel korábban nem kezelt betegeknél az AST, az ALT vagy a teljes bilirubin 2. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi változása, amely a kiindulási állapothoz képest súlyosbodást jelez, a betegek 22% -ánál, 44% -ánál és 17% -ánál fordult elő. az ISENTRESS -tel kezelt összes többi alany 13% -ával, 13% -ával és 5% -ával szemben.
A következő mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő felügyelet során, de a III. Fázisú, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban (018, 019 és 021 protokoll) nem jelentették őket gyógyszerrel összefüggésben: trombocitopénia, öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági magatartás (különösen olyan betegeknél, akiknek korábban már volt pszichiátriai betegsége), májelégtelenség, Stevens Johnson-szindróma, gyógyszerkiütés eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), rabdomiolízis.
Gyermekpopuláció
Gyermekek és serdülők 2 és 18 év között
Az IMPAACT P1066-ban a raltegravir-t más antiretrovirális szerekkel kombinálva 126 HIV-1-fertőzött gyermek és 2–18 éves serdülő esetében vizsgálták, akik antiretrovirális kezelésben részesültek (lásd 5.1 és 5.2 pont). A 126 beteg közül 96 kapta az ajánlott adagot az ISENTRESS -től.
Ebben a 96 gyermekben és serdülőben a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a 48. hétig hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Egy beteg pszichomotoros hiperaktivitással, kóros viselkedéssel és álmatlansággal, 3. fokú gyógyszerrel kapcsolatos klinikai mellékhatásokkal járt; egy betegnek súlyos, 2. fokú, gyógyszerrel kapcsolatos allergiás kiütése volt.
Egy betegnél a gyógyszerrel kapcsolatos laboratóriumi rendellenességek, 4. fokú AST és 3. fokú ALT voltak, amelyeket súlyosnak ítéltek.
Csecsemők és gyermekek 4 hetes kortól 2 éves korig
Az IMPAACT P1066-ban a raltegravir-t más antiretrovirális szerekkel kombinálva 26 HIV-1 fertőzött csecsemőn és legalább 4 hetes és 2 évesnél fiatalabb gyermeken is vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Ezen 26 csecsemő és gyermek esetében a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a 48. hétig hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Egy betegnél súlyos, 3. fokú, gyógyszerrel kapcsolatos allergiás kiütés alakult ki, ami a kezelés abbahagyásához vezetett.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. , honlap: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Túladagolás
Az ISENTRESS túladagolásának kezeléséről nincs konkrét információ.
Túladagolás esetén ésszerű a közös támogató intézkedések alkalmazása, pl. távolítsa el a nem felszívódott anyagot a gyomor -bél traktusból, ellenőrizze a beteget klinikailag (beleértve az EKG nyomát is), és szükség esetén szupportív kezelést végezzen. Meg kell jegyezni, hogy a raltegravir káliumsóként fordul elő klinikai alkalmazásra A raltegravir dializálhatósága nem ismert.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, egyéb vírusellenes szerek, ATC -kód: J05AX08.
A cselekvés mechanizmusa
A raltegravir gátolja a szálátvitel Integráz aktív a humán immunhiányos vírus (HIV-1) ellen. A raltegravir gátolja az integráz, a vírus replikációjához szükséges HIV kódolt enzim katalitikus aktivitását. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV genom kovalens beilleszkedését vagy integrációját a gazdasejt genomjába. A HIV, amely nem tud integrálódni, nem indukálhat új fertőző fertőzést vírusrészecskék, ezért az integráció gátlása megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.
Vírusellenes aktivitás in vitro
A raltegravir 31 ± 20 nM koncentrációban 95% -os gátlást (IC95) eredményezett a HIV-1 replikációjában (egy vírussal fertőzött, kezeletlen tenyészethez képest) humán T-nyiroksejt-sejtek tenyészetében, amelyet az adaptált HIV H9IIIB sejtvonalával fertőztek meg -1. Ezenkívül a raltegravir gátolta a vírusreplikációt tenyésztett mitogén-aktivált humán perifériás vér mononukleáris sejtekben, amelyeket több primer HIV-1 klinikai izolátummal fertőztek meg, beleértve 5 nem altípus izolátumát, B és a fordított transzkriptáz inhibitorokkal és proteáz inhibitorokkal szemben rezisztens izolátumokat. A fertőzés egyetlen ciklusának tesztjében a raltegravir gátolta 23 HIV-izolátum fertőzését, amelyek 5 nem B-altípust és 5 keringő rekombináns formát tartalmaztak, változó IC50 értékekkel, 5-12 nM között.
Ellenállás
A legtöbb raltegravirre nem reagáló betegből izolált vírus nagyfokú rezisztenciát mutatott a raltegravirrel szemben, ami két vagy több mutáció előfordulására utal. A legtöbbnek kulcsmutációja volt a 155 -ös aminosavnál (N155 H -ra módosítva), a 148 -as aminosavnál (Q148 H -ra, K -re vagy R -re módosítva) vagy a 143 -as aminosavnál (Y143 H, C vagy R -re módosítva), egy vagy több további aminosavnál integráz mutációk (pl. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). A kulcsmutációk csökkentik a raltegravir iránti érzékenységet, és más mutációk hozzáadása tovább csökkenti a raltegravir érzékenységet. A rezisztencia kialakulásának valószínűségét csökkentő tényezők közé tartozott az alacsonyabb kiindulási vírusterhelés és más aktív antiretrovirális szerek alkalmazása. A mutációk, amelyek rezisztenciát adnak a raltegravirrel szemben, általában rezisztenciát is adnak az aktivitásgátlókkal szemben szálátvitel a 143. aminosav mutációi nagyobb rezisztenciát biztosítanak a raltegravirrel szemben, mint az elvitegravir, és az E92Q mutáció nagyobb rezisztenciát biztosít az elvitegravirrel szemben, mint a raltegravir. Azok a vírusok, amelyek mutációval rendelkeznek a 148 -as aminosavnál, valamint egy vagy több olyan mutáció, amely a raltegravir -rezisztenciát eredményezi, klinikailag jelentős rezisztenciával is rendelkezhetnek a dolutegravirrel szemben.
Klinikai tapasztalat
Az ISENTRESS hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok két 96 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018 és 019 protokoll) adatainak elemzésén alapultak HIV-1 antiretrovirális kezeléssel fertőzött felnőtt betegeknél 240 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat (STARTMRK, 021. jegyzőkönyv) tapasztalatai és adatelemzése HIV-1-fertőzött felnőtt betegeken, akik korábban nem kaptak antiretrovirális kezelést.
Hatékonyság
Kezelésben tapasztalt felnőtt betegek
Az ISENTRESS napi kétszer 400 mg-os biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását optimalizált háttérterápiával (OBT) kombinált placebóval összehasonlítva a BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok) során értékelték, HIV-fertőzötteknél 16 éves vagy idősebb betegek, akik dokumentált rezisztenciával rendelkeznek mind a három antiretrovirális terápiás osztály (NRTI, NNRTI, PI) legalább egy gyógyszerével szemben. A randomizálás előtt a kutató az OBT -t a korábbi kórtörténet alapján állapította meg a beteg által végzett kezelések, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia -tesztek.
A betegek demográfiai adatai (nem, életkor és faj) és a kiindulási jellemzők összehasonlíthatók voltak a naponta kétszer 400 mg ISENTRESS -t és placebót kapó két csoport között. A betegek korábban átlagosan 12 antiretrovirális kezelésnek voltak kitéve, átlagosan 10 évig. Az OBT -ben átlagosan 4 ART -t alkalmaztak.
Az elemzés eredményei 48. és 96. héten
Az összesített BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2 vizsgálatokból származó, tartósan elért eredményeket (a 48. és a 96. héten) az ISENTRESS napi kétszer 400 mg -os adagjával kezelt betegek tartós eredményei a 2. táblázatban mutatják be.
2. táblázat
Hatékonysági eredmények a 48. és 96. héten
† A befejezés elmulasztása kudarcnak minősül: azokat a betegeket, akik idő előtt abbahagyták a kezelést, sikertelenként regisztrálták. A 95% -os megbízhatósági intervallummal reagáló betegek százalékos arányát jelentették.
Progn A prognosztikai tényezők elemzésében a megközelítést virológiai kudarc esetén alkalmazták haladj előre a kiindulási átvitel százalékában.
§ A genotípusos érzékenységi pontszámot (GSS) úgy határoztuk meg, mint az összes orális ART -t, amely jelen volt az optimalizált háttérterápiában (OBT), amelyre a "beteg vírus izolátuma genotípusos érzékenységet mutatott a genotípusos rezisztencia teszt alapján. L" enfuvirtid használata OBT beállításban az enfuvirtidben még nem részesült betegeknél aktív OBT -szerként számolták. Hasonlóképpen, a darunavir OBT -környezetben való alkalmazását darunavir -kezelésben még nem részesült betegeknél aktív OBT -szerként vették figyelembe.
A raltegravir virológiai válaszokat kapott (a Not Completed = Failure megközelítés segítségével) a HIV RNS -ről
Váltson raltegravir -re
A SWITCHMRK 1. és 2. tanulmányai (032 és 033 protokoll) értékelték azokat a HIV-fertőzött betegeket, akik szuppresszív terápiát kaptak (HIV RNS szűrés; stabil kezelési rend> 3 hónap) 200 mg lopinavir (+) ritonavir 50 mg napi 2 tablettával plusz legalább 2 nukleozid reverz kezeléssel transzkriptáz -gátlók és randomizált 1: 1 arányban, hogy folytassák a napi kétszeri lopinavir (+) ritonavir tablettával (n = 174 és n = 178), vagy cseréljék ki a lopinavir (+) ritonavirt 400 mg raltegravirra naponta kétszer (n = 174 és n = 176). Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében virológiai kudarc volt, nem zárták ki, és a korábbi antiretrovirális terápiák száma sem korlátozott.
Ezeket a vizsgálatokat a 24. héten végzett elsődleges hatékonysági elemzés után fejezték be, mert nem bizonyították, hogy a raltegravir nem rosszabb, mint a lopinavir (+) ritonavir. A 24. héten végzett mindkét vizsgálatban a HIV RNS 50 kópia / ml-nél kisebb szuppressziója fennmaradt A raltegravir csoportba tartozó betegek 84,4% -a, míg a lopinavir (+) ritonavir csoportba tartozó betegek 90,6% -a (a Not Completed = Failure megközelítést alkalmazva). A raltegravir és két másik hatóanyag együttes alkalmazásának szükségességét lásd a 4.4 pontban.
Kezelésben még nem részesült felnőtt betegek
A STARTMRK (multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat) értékelte a naponta kétszer 400 mg ISENTRESS biztonságossági profilját és antiretrovirális aktivitását, összehasonlítva a 600 mg efavirenzzel lefekvéskor, emtricitabin (+) tenofovirral kombinált kezeléssel. kezelésben még nem részesült HIV-fertőzött betegek, akiknél a HIV RNS> 5000 kópia / ml volt. A véletlenszerűséget a HIV RNS-szint (≤50 000 másolat / ml; és> 50 000 kópia / ml) és a hepatitis B vagy C teszt (pozitív vagy negatív) rétegezte.
A betegek demográfiai adatai (nem, életkor és faj) és a kiindulási jellemzők összehasonlíthatók voltak az ISENTRESS napi kétszer 400 mg -os csoport és a lefekvés előtti 600 mg -os efavirenz csoport között.
Az elemzés eredményei 48. és 240. héten
Az elsődleges hatékonysági végponthoz képest a HIV RNS értékeket elért betegek aránya (%)
3. táblázat
Hatékonysági eredmények a 48. és 240. héten
† A befejezés elmulasztása kudarcnak minősül: A kezelést idő előtt abbahagyó betegeket ennek megfelelően kudarcnak tekintették. A 95% -os megbízhatósági intervallummal reagáló betegek százalékos arányát jelentették.
Progn A prognosztikai tényezők elemzésében a megközelítést virológiai kudarc esetén alkalmazták haladj előre a kiindulási átvitel százalékában.
Megjegyzések: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul.
Az ISENTRESS -t és az efavirenzt emtricitabin (+) tenofovirral együtt adták be.
Gyermekpopuláció
Gyermekek és serdülők 2 és 18 év között
Az IMPAACT P1066 egy multicentrikus, nyílt fázisú I / II. Vizsgálat, amely a raltegravir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát értékeli HIV-fertőzött gyermekeknél. 126 2 és 18 év közötti gyermek és serdülő vett részt ebben a vizsgálatban. kezelési tapasztalat. A betegeket életkor szerint rétegezték, először serdülőket, majd ezt követően fiatalabb gyermekeket vontak be. A betegek vagy a 400 mg -os tabletta készítményt (6-18 éves korig), vagy a rágótabletta -készítményt (2 -től 12 éves korig) kapták optimalizált háttérrenddel adták be.
A kezdeti szakasz dózis megállapítása intenzív farmakokinetikai értékelést tartalmazott. Az adag kiválasztása a felnőttekhez hasonló raltegravir plazma expozíció és minimális koncentráció elérésén, valamint elfogadható rövid távú biztonsági profilon alapult. Az adag kiválasztását követően további betegeket vontak be a biztonságosság, tolerálhatóság és hatékonyság hosszú távú értékelésére. 126 beteg, 96 kapta az ISENTRESS ajánlott adagját (lásd 4.2 pont).
4. táblázat
A kiindulási jellemzők és a hatékonyság eredményei a 24. és 48. héten az IMPAACT P1066 vizsgálatból (2-18 éves korig)
Csecsemők és gyermekek 4 hetes kortól 2 éves korig
Az IMPAACT P1066 vizsgálatban HIV-fertőzött csecsemők és legalább 4 hetes és 2 évesnél fiatalabb gyermekek, akiket korábban profilaktikus antiretrovirális terápiával kezeltek az anya-gyermek átvitel megelőzésére (PMTCT) és / vagy kombinált retrovírus-ellenes kezelésként A Raltegravir -t granulátum formájában, belsőleges szuszpenzió formájában adták be, az étkezéstől függetlenül, egy optimalizált háttér -terápiával kombinálva, amely a betegek kétharmadában lopinavirt és ritonavirt tartalmazott.
5. táblázat
Kiindulási jellemzők és hatékonysági eredmények az IMPAACT P1066 24. és 48. hetében (4 hetes kortól 2 éves korig)
* Egy beteg mutációja volt a 155 -ös pozícióban.
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta azt a kötelezettséget, hogy az ISENTRESS -tel végzett vizsgálatok eredményeit be kell nyújtani a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjába humán immunhiányos vírusfertőzésben (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Abszorpció
A raltegravir gyorsan felszívódik, a Tmax megközelítőleg 3 óra az adag beadása után, amint azt egészséges önkéntesek is kimutatták, akik éhgyomorra egyszeri raltegravir adagot vettek be. A raltegravir AUC -ja és Cmax -ja arányosan növeli az adagot egy időszak alatt hatótávolság dózis 100 mg és 1600 mg között. A C12 h a dózissal arányosan növekszik az a tartományban hatótávolság 100 mg -tól 800 mg -ig terjedő dózistartományban, és valamivel kisebb mértékben nő, mint a dózissal arányos emelés a 100 mg -ról 1600 mg -os dózistartományra vonatkozóan.
A napi kétszeri dózisformulációval a farmakokinetika egyensúlyi állapota gyorsan, a kezelés első 2 napján belül gyorsan kialakul. Az AUC és a Cmax alig vagy egyáltalán nem halmozódik fel, míg a C12 h -ban csekély a felhalmozódás, a raltegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg.
Az ISENTRESS étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A HIV -pozitív betegeken végzett kísérleti hatékonysági és biztonsági vizsgálatokban a raltegravir -t étellel vagy anélkül adták be. A raltegravir többszörös adagja közepesen magas zsírtartalmú étkezést követően nem változtatta meg az AUC -t klinikailag jelentős mértékben, 13% -kal nőtt az éhgyomri bevételhez képest. A raltegravir C12 órája 66% -kal magasabb, a Cmax pedig 5% -kal magasabb volt közepesen magas zsírtartalmú étkezés után, mint éhgyomorra. A raltegravir magas zsírtartalmú étkezés után történő bevétele körülbelül kétszeresére növelte 4,1-szeresére növelte a C12 órát. A raltegravir alacsony zsírtartalmú étkezés után történő beadása 46% -kal, illetve 52% -kal csökkentette az AUC-t és a Cmax-ot; a C12h lényegében változatlan maradt. Úgy tűnik, hogy az étel növeli a farmakokinetikai variabilitást az éhezéshez képest.
Összességében jelentős változásokat figyeltek meg a raltegravir farmakokinetikájában. A BENCHMRK 1-ben és 2-ben megfigyelt C12 h esetében az egyének közötti variabilitás variációs együtthatója (CV) 212%, míg az egyénen belüli variabilitás CV-je 122%.A változékonyság forrásai között szerepelhetnek az egyidejű táplálék- és gyógyszerbevitelbeli különbségek.
terjesztés
A raltegravir körülbelül 83% -ban kötődik a humán plazmafehérjékhez a hatótávolság koncentrációja 2-10 mcM.
A raltegravir könnyen átjutott a méhlepényen patkányon, de kimutatható mennyiségben nem hatolt be az agyba.
Két vizsgálatban HIV-1-fertőzött betegekkel, akik naponta kétszer 400 mg raltegravir-t kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinális folyadékban. Az első vizsgálatban (n = 18) a CSF medián koncentrációja 5,8% volt (hatótávolság 1-53,5%) a megfelelő plazmakoncentráció. A második vizsgálatban (n = 16) a CSF medián koncentrációja 3% volt (hatótávolság 1–61%) a megfelelő plazmakoncentráció. Ezek az átlagos arányok körülbelül 3-6 -szor alacsonyabbak, mint a raltegravir plazmában lévő szabad frakciója.
Biotranszformáció és kiválasztás
A raltegravir látszó terminális felezési ideje körülbelül 9 óra, rövidebb fázissal? A felezési idő (kb. 1 óra) az AUC nagy részét teszi ki. A radioaktívan jelzett raltegravir orális adagjának beadását követően a a dózis a székletben és a vizeletben ürült.Kizárólag raltegravir volt jelen a székletben, amelynek nagy része valószínűleg az epével kiválasztott raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, amint azt a preklinikai vizsgálatok is megfigyelték. Két összetevőt, a raltegravirot és a raltegravir-glükuronidot azonosították a vizeletben a dózis körülbelül 9% -ában, illetve 23% -ában. A fő keringő szervezet a raltegravir volt, és a teljes radioaktivitás körülbelül 70% -át tette ki; a plazmában kimutatott maradék radioaktivitást raltegravir-glükuronid képviselte. A kémiai inhibitorok szelektív izoformáit és cDNS-sel expresszált UDP-glükuronoziltranszferázt (UGT) alkalmazó vizsgálatok azt mutatják, hogy az UGT1A1 az elsődleges enzim, amely felelős a raltegravir-glükuronid képződéséért. Ez azt jelzi, hogy az emberben a raltegravir-clearance elsődleges mechanizmusa az UGT1A1 által közvetített glükuronidáció .
Az UGT1A1 polimorfizmusa
30 * 28 / * 28 genotípusú és 27 vad típusú genotípusú alany összehasonlításakor az AUC geometriai átlagainak aránya (90% CI) 1,41 (0,96-2,09), a C12 h geometriai átlaga pedig 1,91 (1,43-2,55) A dózismódosítás nem tekinthető szükségesnek UGT1A1 aktivitású alanyokban genetikai polimorfizmus miatt.
Különleges populációk
Gyermekpopuláció
Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett készítmény -összehasonlító vizsgálat alapján a rágótabletta és az orális szuszpenzió granulátumai nagyobb orális biohasznosulást mutatnak, mint a 400 mg -os tabletta. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel történő beadása az éhgyomorra történő adagoláshoz képest átlagosan 6% -kal csökkentette az AUC-t, 62% -kal a Cmax-ot és 188% -kal növelte a C12h-t. magas zsírtartalmú étkezés esetén nem befolyásolja klinikailag releváns módon a raltegravir farmakokinetikáját, és a rágótabletta étkezéstől függetlenül is beadható. Az élelmiszereknek az orális szuszpenziós készítmény granulátumokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.
A 6. táblázat a 400 mg -os tabletta, a rágótabletta és az orális szuszpenzió granulátumának farmakokinetikai paramétereit mutatja a testtömeg alapján.
6. táblázat
A raltegravirin IMPAACT P1066 farmakokinetikai paraméterei a 4.2 pontban felsorolt dózisok beadását követően
A raltegravir farmakokinetikáját 4 hetesnél fiatalabb csecsemőknél nem állapították meg.
Idős államporgárok
Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára hatótávolság korú tanulmányozott (19-71 év, korlátozott számú alany 65 év felett).
Nem, faj és BMI
Felnőtteknél nem találtak klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket, amelyek a nemnek, a rassznak vagy a testtömeg -indexnek (BMI) tulajdoníthatók.
Vesekárosodás
A változatlan gyógyszer vese clearance -e az eliminációs út kis részét képezi. Felnőtteknél nem volt klinikailag jelentős farmakokinetikai különbség a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges alanyok között (lásd 4.2 pont). Mivel nem ismert, hogy a raltegravir milyen mértékben dializálható, a dialízis előtt kerülni kell az alkalmazást.
Májkárosodás
A raltegravir elsősorban a glükuronidációval eliminálódik a májban. Felnőtteknél nem volt klinikailag jelentős farmakokinetikai különbség a mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges alanyok között. A súlyos májkárosodás hatását a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont).
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Nem klinikai toxikológiai vizsgálatokat, beleértve a hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, embrió-magzati toxicitási és fiatalkori toxicitási vizsgálatokat, egereken, patkányokon, kutyákon és nyulakon végeztek. A klinikai expozíciós szintet kellően meghaladó expozíciós szinteken kifejtett hatások nem jeleznek különös veszélyt az emberekre.
Mutagén hatás
Az (Ames) mikrobiális mutagenezis tesztekben nem észleltek mutagén és genotoxicitási bizonyítékot. in vitro, lúgos elúciós tesztekben in vitro DNS -bontáshoz, valamint kromoszóma -rendellenesség -vizsgálatokhoz in vitro És in vivo.
Rákkeltő hatás
A raltegravir egereken végzett karcinogenitási vizsgálata nem mutatott rákkeltő hatást. A legmagasabb dózisszinteknél - 400 mg / kg / nap nőknél és 250 mg / kg / nap hímeknél - a szisztémás expozíció hasonló volt a napi kétszer 400 mg -os klinikai dózishoz. Patkányokban ezeket azonosították. Daganatok (laphám sejtes karcinóma) az orr / orrgaratban, 300 és 600 mg / kg / nap dózisban nőknél és 300 mg / kg / nap dózisban férfiaknál. Ezek a daganatok a gyógyszer lerakódása és / vagy a nyálkahártya szintjére való felszívódása miatt jelentkezhetnek az orr / orrgarat membránja a szonda adagolásakor és az azt követő krónikus irritáció és gyulladás során; A NOAEL szisztémás expozíciója hasonló volt a napi kétszer 400 mg -os klinikai dózishoz. A mutagenitás és a klastogenitás értékelésére szolgáló standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak voltak.
Embrionális-magzati toxicitás
Patkányokon és nyulakon végzett embrió-magzati toxicitási vizsgálatokban a raltegravir nem volt teratogén. Az anyák újszülött patkányainál enyhe szaporodó bordák növekedését figyelték meg, akiknek a raltegravir-expozíciója körülbelül 4,4-szerese volt az emberi expozíció napi kétszeri 400 mg-os adagjának, AUC0-24 óra alapján számítva. Nem figyeltek meg fejlődési hatásokat az emberi expozíció 3,4-szeres expozíciójánál, napi kétszer 400 mg-nál, az AUC0-24 óra alapján számítva (lásd 4.6 pont) Hasonló adatokat nem figyeltek meg nyulakon.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
A tablet belsejében
• Mikrokristályos cellulóz
• Laktóz -monohidrát
• Vízmentes kétbázisú kalcium -foszfát
• Hypromellose 2208
• Poloxamer 407
• Nátrium -sztearil -fumarát
• Magnézium-sztearát
Tabletta bevonat
• Polivinil-alkohol
• Titán-dioxid
• Polietilénglikol 3350
• Talkum
• Vörös vas -oxid
• Fekete vas -oxid
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
30 hónap
06.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palackok gyermekbiztos polipropilén záróval.
Két kiszerelésben kapható: 1 üveg 60 tabletta és 3 üveg 60 tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek különleges utasítások a megsemmisítésre.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2007. december 20
A legutóbbi megújítás időpontja: 2014. május 14
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2016. november 14
