REVATIO - BETEGTáJéKOZTATó - SZóRóLAPOK

Legfontosabb / szórólapok / 2021

Revatio - Betegtájékoztató

Indikációk Ellenjavallatok Használati óvintézkedések Interakciók Figyelmeztetések Adagolás és alkalmazási módszer Túladagolás Nemkívánatos hatások Eltarthatóság és tárolás

Hatóanyagok: Sildenafil

Revatio 20 mg filmtabletta

A Revatio csomagolóbetétek a következő csomagolási méretekhez kaphatók:

Revatio 20 mg filmtabletta
Revatio 0,8 mg / ml oldatos injekció
Revatio 10 mg / ml por belsőleges szuszpenzióhoz

Miért használják a Revatio -t? Mire való?

A Revatio a szildenafil nevű hatóanyagot tartalmazza, amely az 5. típusú foszfodiészteráz (PDE5) -gátlóknak nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik.

A Revatio csökkenti a vérnyomást a tüdő véredényeiben azáltal, hogy kitágítja a tüdő ereit. A Revatio -t felnőttek, valamint 1 és 17 év közötti gyermekek és serdülők kezelésére alkalmazzák, akiknél a tüdő ereiben magas a nyomás (pulmonális artériás hipertónia).

Ellenjavallatok Amikor a Revatio -t nem szabad alkalmazni

Ne szedje a Revatio -t:

ha allergiás a szildenafilra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére
ha nitráttartalmú gyógyszereket szed, vagy ha nitrogén -monoxidot felszabadító anyagokat, például amil -nitrátot ("poppers") szed. Ezeket a gyógyszereket gyakran a mellkasi fájdalom (vagy "angina pectoris") rohamának enyhítésére használják. A Revatio jelentősen fokozhatja ezen gyógyszerek hatását. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedi. Ha bizonytalan, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez
ha riociguat -ot szed. Ezt a gyógyszert a pulmonális artériás hipertónia (azaz a magas vérnyomás a tüdőben) és a krónikus tromboembóliás pulmonális hipertónia (azaz a vérrögképződés következtében fellépő magas vérnyomás a tüdőben) kezelésére alkalmazzák. A PDE5 -gátlókról kimutatták, hogy szeretik a Revatio -t, a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása.
ha nemrégiben volt strokeja, szívrohama, vagy ha súlyos májbetegsége volt, vagy nagyon alacsony a vérnyomása (<90/50 Hgmm).
ha gombás fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszert szed, például ketokonazolt vagy itrakonazolt, vagy ritonavirt tartalmazó gyógyszereket (HIV kezelésére).
-ha valaha is látásvesztése volt, amelyet a szem idegének véráramlásának problémája okozott, az úgynevezett nem arteritikus elülső ischaemiás optikai neuropátia (NAION).

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Revatio szedése előtt

A Revatio szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, ha:

a betegség inkább a tüdővénák elzáródásából vagy szűkületéből, nem pedig az "artériából" ered.
súlyos szívproblémája van.
szívkamrai problémái vannak.
magas vérnyomása van a tüdő ereiben.
nyugalmi állapotban alacsony a vérnyomása.
nagy mennyiségű testnedvet veszít (kiszáradás), ami akkor fordulhat elő, ha sokat izzad, vagy ha nem fogyaszt elegendő folyadékot. Ez akkor fordulhat elő, ha lázas, hányás vagy hasmenése van.
- ritka, örökletes szembetegsége van (retinitis pigmentosa).
„vörösvérsejt -rendellenessége (sarlósejtes vérszegénység), vérsejtdaganata (leukémia), csontvelő -daganat (myeloma multiplex) vagy bármilyen péniszbetegsége vagy deformitása van.
jelenleg gyomorfekélye, vérzési rendellenessége (például hemofíliája) vagy orrvérzési problémája van.
gyógyszereket szed a merevedési zavarok kezelésére.

Ha merevedési zavar (ED) kezelésére használják, PDE5 -gátlókkal, beleértve a szildenafilt is, a következő vizuális mellékhatásokat jelentették, amelyek gyakorisága nem ismert: részleges, hirtelen, átmeneti vagy tartós látáscsökkenés vagy -vesztés az egyik vagy mindkét szemen .

Ha hirtelen látásromlást vagy látásvesztést tapasztal, hagyja abba a Revatio szedését és azonnal forduljon orvosához.

Férfiaknál a szildenfil bevétele után elhúzódó és néha fájdalmas merevedésről számoltak be.

Különleges óvintézkedések vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeknél

Ha vese- vagy májproblémái vannak, tájékoztassa kezelőorvosát, mivel szükség lehet az adag módosítására.

Gyermekek

A Revatio nem adható 1 év alatti gyermekeknek.

Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Revatio hatását

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.

Olyan gyógyszerek, amelyek nitrátokat vagy nitrogén -monoxidot kibocsátó anyagokat tartalmaznak, például amil -nitrátot ("poppers"). Ezeket a gyógyszereket gyakran az anginás rohamok vagy a „mellkasi fájdalom” enyhítésére használják (lásd 2. pont. Tudnivalók a Revatio szedése előtt).
Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha már szed riociguat -ot.
A pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. Boszentán, iloproszt) a Revatio szedése előtt kérje ki kezelőorvosa vagy gyógyszerésze tanácsát.
Orbáncfüvet (növényi gyógyszer), rifampicint (bakteriális fertőzések kezelésére használt gyógyszer), karbamazepint, fenitoint és fenobarbitált (epilepszia kezelésére is használt) tartalmazó gyógyszerek.
A véralvadást gátló gyógyszerek (pl. Warfarin), még akkor is, ha mellékhatásokat nem mutattak ki.
Az eritromicint, klaritromicint, telitromicint (ezek bizonyos bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazott antibiotikumok), szakvinavirt (HIV kezelésére) vagy nefazodont (depresszió kezelésére) tartalmazó gyógyszerek, mivel szükség lehet az adag módosítására.
Alfa-blokkoló terápia (pl. Doxazozin) magas vérnyomás vagy prosztata problémák kezelésére, mivel a két gyógyszer kombinációja olyan tüneteket okozhat, amelyek a vérnyomás csökkenéséhez vezethetnek (pl. Szédülés, szédülés).

Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:

A Revatio egyidejű bevétele étellel és itallal

A Revatio -kezelés alatt nem szabad grapefruitlevet inni.

Terhesség és szoptatás

Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.

A Revatio -t terhesség alatt nem szabad szedni, kivéve, ha feltétlenül szükséges. A Revatio nem adható fogamzóképes nőknek, kivéve, ha megfelelő fogamzásgátló módszereket alkalmaznak.

A Revatio-kezelés megkezdésekor hagyja abba a szoptatást A Revatio-t nem szabad szoptató nőknek adni, mert nem ismert, hogy a gyógyszer átjut-e az anyatejbe.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Revatio szédülést okozhat és befolyásolhatja a látást. Mielőtt gépjárművet vezetne és gépeket kezelne, tudnia kell, hogyan reagál erre a gyógyszerre.

A Revatio laktózt tartalmaz

Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.

Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Revatio alkalmazása: Adagolás

Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.

Felnőttek esetében az ajánlott adag 20 mg naponta háromszor (6-8 órás időközönként) étkezés közben vagy attól függetlenül.

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél

Az 1 és 17 év közötti gyermekek és serdülők esetében az ajánlott adag napi háromszor 10 mg gyermekeknek és serdülőknek ≤ 20 kg vagy 20 mg naponta háromszor 20 kg -nál nagyobb gyermekeknek és serdülőknek, étkezés közben vagy attól függetlenül. . Gyermekeknél nagyobb adagokat nem szabad alkalmazni. Ezt a gyógyszert csak akkor kell alkalmazni, ha napi háromszor 20 mg -ot adnak be. Más gyógyszerformák alkalmasabbak lehetnek a 20 kg -nál kisebb testtömegű betegek és más fiatalabb betegek kezelésére, akik nem tudják lenyelni a tablettákat.

Ha elfelejtette bevenni a Revatio -t

Ha elfelejtette bevenni a Revatio -t, vegye be a kihagyott adagot, amint eszébe jut, majd folytassa a gyógyszer szedését a szokásos időben. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

Ha idő előtt abbahagyja a Revatio szedését

A Revatio -kezelés hirtelen abbahagyása súlyosbíthatja a tüneteit. Ne hagyja abba a Revatio szedését, hacsak orvosa ezt nem javasolja. Orvosa azt javasolhatja, hogy csökkentse az adagot néhány napon belül, mielőtt teljesen leállítja a kezelést.

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Revatio -t vett be?

Ne vegyen be több gyógyszert, mint amennyit orvosa előírt Önnek.

Ha az előírtnál több gyógyszert vett be, azonnal forduljon orvosához. Az előírtnál több Revatio szedése növelheti az ismert mellékhatások kockázatát.

Mellékhatások Melyek a Revatio mellékhatásai?

Mint minden gyógyszer, így a Revatio is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.

Ha az alábbi mellékhatások bármelyikét észleli, hagyja abba a Revatio szedését és azonnal forduljon orvosához:

ha hirtelen látásromlást vagy látásvesztést tapasztal (gyakorisága nem ismert)
ha erekciója következik be, amely több mint 4 órán keresztül tart .. Ismeretlen gyakoriságú szildenafillal kapcsolatban hosszan tartó és néha fájdalmas merevedést jelentettek.

Felnőttek

Nagyon gyakran jelentett mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet): fejfájás, arcpír, emésztési zavarok, hasmenés és fájdalom a karokban vagy a lábakban.

Gyakran jelentett mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): szubkután fertőzések, influenza tünetek, arcüreggyulladás, vörösvértestek számának csökkenése (vérszegénység), folyadékretenció, alvászavarok, szorongás, fejfájás, remegés, tűszúrás, égés érzés, csökkent tapintásérzés, vérzés a szem hátsó részén, látásra gyakorolt hatások, homályos látás és fényérzékenység, hatások a színérzékelésre, szemirritáció, gyulladás / szempír, szédülés, hörghurut, orrvérzés, fokozott orrváladék , köhögés, orrdugulás, gyomorgyulladás, gasztroenteritis, gyomorégés, aranyér, hasi duzzanat, szájszárazság, hajhullás, bőrpír, éjszakai izzadás, izomfájdalom, hátfájás és fokozott testhőmérséklet.

Ritkán jelentett mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): csökkent látásélesség, kettős látás, rendellenes szemérzés, péniszvérzés, vér a spermában és / vagy vizeletben, valamint a hím mell túlzott fejlődése.

Kiütésről, „hirtelen halláscsökkenésről vagy hallásvesztésről” és vérnyomáscsökkenésről is beszámoltak (gyakorisága nem ismert (a gyakoriság nem becsülhető meg a rendelkezésre álló adatokból)).

Gyermekek és serdülők

A következő súlyos mellékhatásokat jelentették gyakran (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): tüdőgyulladás, szívelégtelenség, jobb szívelégtelenség, szívvel kapcsolatos sokk, magas vérnyomás a tüdőben, mellkasi fájdalom, ájulás, légúti fertőzés, hörghurut , vírusos gyomor- és bélfertőzés, húgyúti fertőzés és fogszuvasodás.

A következő súlyos mellékhatásokat a kezeléssel összefüggőnek tekintették, és nem ritkán jelentették őket (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): allergiás reakciók (például bőrkiütés, az arc, az ajkak és a nyelv duzzanata, zihálás, légzési vagy nyelési nehézség), görcsök , szabálytalan szívverés, halláskárosodás, légszomj, emésztőrendszeri gyulladás, légzési problémák miatti zihálás.

Nagyon gyakran jelentett mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet): fejfájás, hányás, torokfertőzés, láz, hasmenés, influenza és orrvérzés.

Gyakran jelentett mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): hányinger, fokozott erekció, tüdőgyulladás és orrfolyás.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.

Lejárat és megőrzés

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik.

Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.

Egyéb információk

Mit tartalmaz a Revatio?

A készítmény hatóanyaga a szildenafil. Minden tabletta 20 mg szildenafilt tartalmaz (citrát formájában).
A segédanyagok a következők:

Belső rész: mikrokristályos cellulóz, vízmentes kalcium -hidrogén -foszfát, kroszkarmellóz -nátrium, magnézium -sztearát. Bevonat: hipromellóz, titán -dioxid (E171), laktóz -monohidrát, glicerin -triacetát.

Milyen a Revatio külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

A Revatio tabletta fehér, filmtabletta és kerek alakú. A tabletták egyik oldalán "PFIZER", a másikon "RVT 20" felirat látható. A tabletták 90 tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban és 300 tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban kaphatók. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.

A Revatio -val kapcsolatos további információk a "Jellemzők összefoglalása" lapon találhatók. 01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE 02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 03.0 GYÓGYSZERFORMA 04.0 KLINIKAI JELLEMZŐK 04.1 Terápiás javallatok 04.2 Adagolás és alkalmazás 04.3 Ellenjavallatok 04.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 04.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 04,7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre tároláshoz 06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma 06.6 Felhasználási és kezelési utasítások 07.0. A forgalomba hozatali engedély jogosultja 08. AZ ENGEDÉLY ENGEDÉLYEZÉSE, VAGY FELÚJÍTÁSA

01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

REVATIO 20 MG TABLETTA FÓLIÁVAL BEVONATT

02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden filmtabletta 20 mg szildenafilt tartalmaz (citrát formájában).

Ismert hatású segédanyag (ok)

Minden tabletta 0,7 mg laktózt is tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

03.0 GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek és mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "PFIZER", a másikon "RVT 20" mélynyomású mélynyomással.

04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK

04.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

A WHO II. És III. Funkcionális osztályú pulmonális artériás hipertóniában szenvedő felnőtt betegek kezelése a terhelhetőség javítása érdekében.

Gyermekpopuláció

1-17 éves gyermekek pulmonalis artériás hipertóniájában szenvedő betegek kezelése. A hatékonyságot a terhelhetőség vagy a pulmonális hemodinamika javításában bizonyították primer pulmonális hipertóniában és veleszületett szívbetegséggel járó pulmonalis hipertóniában (lásd 5.1 pont).

04.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésében jártas orvos kezdheti el és követheti nyomon.Abban az esetben, ha a Revatio -kezelés ellenére a klinikai állapot romlik, meg kell fontolni a kezelés alternatíváit.

Adagolás

Felnőttek

Az ajánlott adag 20 mg naponta háromszor (TID). Azoknál a betegeknél, akik elfelejtették bevenni a Revatio -t, az orvosoknak azt kell tanácsolniuk, hogy a lehető leghamarabb vegyen be egy adagot, majd folytassa a szokásos adaggal. A betegek ne vegyenek be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

Gyermekpopuláció (1-17 év)

Az 1-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél az ajánlott adag ≤ 20 kg-os betegeknél naponta háromszor 10 mg, 20 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél pedig napi háromszor 20 mg. Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő gyermekeknél (Pulmonális artériás hipertónia, PAH) az ajánlottnál nagyobb dózisokat nem szabad alkalmazni (lásd még 4.4 és 5.1 pont). A 20 mg -os tablettákat nem szabad alkalmazni olyan esetekben, amikor 10 mg -ot kell adni naponta háromszor (TID) fiatalabb betegeknek. Más gyógyszerformák is rendelkezésre állnak ≤ 20 kg súlyú betegeknek és más fiatalabb betegeknek, akik nem tudják lenyelni a tablettákat.

Más gyógyszerekkel kezelt betegek

Általánosságban elmondható, hogy az adag módosítását csak "gondos előny-kockázat felmérés" után szabad elvégezni. A dózist naponta kétszer 20 mg-ra kell csökkenteni, ha a szildenafilt olyan betegeknek adják, akik már gyógyszeres inhibitorokkal kezeltek. Erősebb CYP3A4-gátlókkal, például klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal történő együttes alkalmazás esetén az adag napi egyszeri 20 mg-ra történő csökkentése javasolt. Az adag módosítására lehet szükség, ha a szildenafilt CYP3A4 induktorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Különleges populációk

Idősek (≥ 65 évesek)

Idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. A 6 perc alatt megtett távolság alapján mért klinikai hatékonyság idősebb betegeknél alacsonyabb lehet.

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű betegeknél, beleértve azokat is, akik súlyos (kreatinin -clearance)

Májkárosodás

Májkárosodásban (Child-Pugh A és B osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség kezdő adag módosítására. A dózis napi kétszeri 20 mg-ra történő csökkentését csak akkor kell fontolóra venni, ha a kockázat / haszon alapos felmérése megtörtént, ha a terápiát nem jól tolerálják.

A Revatio ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekpopuláció

A Revatio biztonságosságát és hatásosságát 1 év alatti gyermekeknél nem igazolták.

A kezelés abbahagyása

Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a Revatio hirtelen abbahagyása nem jár együtt a pulmonális artériás hipertónia hirtelen súlyosbodásával, azonban a gyógyszer elhagyásakor fellépő hirtelen klinikai rosszabbodás esetén az adag fokozatos csökkentése javasolt. A kezelés elvonási ideje alatt intenzív ellenőrzés javasolt.

Az alkalmazás módja

A Revatio csak most használható | e. A tablettákat körülbelül 6-8 órás időközönként, teljes vagy üres gyomorban kell bevenni.

04.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttes alkalmazása nitrogén-monoxid-donorokkal (például amil-nitrát) vagy nitrátokkal bármilyen formában ellenjavallt a nitrátok hipotenzív hatása miatt (lásd 5.1 pont).

A PDE5-gátlók, köztük a szildenafil együttadása guanilát-cikláz-stimulánsokkal, például riociguáttal, ellenjavallt, mivel tüneti hipotenzióhoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Erősebb CYP3A4 inhibitorokkal (pl. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) való kombináció (lásd 4.5 pont).

Azok a betegek, akik elvesztették látásukat az egyik szemükben nem arteritikus elülső ischaemiás optikai neuropátia (Nem arteritikus elülső ischaemiás optikai neuropátia, NAION), függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben állt -e a PDE5 -inhibitor korábbi használatával (lásd 4.4 pont).

A szildenafil biztonságosságát nem vizsgálták a következő betegcsoportokban, ezért alkalmazása ellenjavallt:

Súlyos májkárosodás,

A stroke vagy a miokardiális infarktus közelmúltbeli története,

Súlyos hipotenzió (vérnyomás

04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések

A Revatio hatásosságát súlyos pulmonális artériás hipertóniában (IV. Funkcionális osztály) szenvedő betegeknél nem állapították meg. Ha a klinikai helyzet rosszabbodik, akkor fontolóra kell venni a betegség súlyos szakaszában javasolt terápiákat (pl. Epoprosztenol) (lásd Az előnyök / a szildenafil kockázati egyensúlyát nem állapították meg a WHO I. funkcionális osztályú pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél.

Vizsgálatokat végeztek a szildenafillal pulmonális artériás hipertónia formájában (Pulmonális artériás hipertónia(PAH), amely primer (idiopátiás) betegséghez kapcsolódik, és kötőszöveti betegséggel vagy veleszületett szívbetegséggel járó PAH formákban (lásd 5.1 pont). A szildenafil alkalmazása más PAH -formákban nem ajánlott.

A gyermekgyógyászati hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban a halálozások számának növekedését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Ezért az ajánlottnál nagyobb adagok nem alkalmazhatók PAH -ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (lásd még 4.2 és 5.1 pont).

Retinitis pigmentosa

A szildenafil biztonságosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél ismert, örökletes retina degeneratív rendellenességek fordultak elő, mint pl. retinitis pigmentosa (ezeknek a betegeknek egy kisebb része retina foszfodiészteráz genetikai rendellenességgel rendelkezik), ezért alkalmazása nem ajánlott.

Értágító hatás

A szildenafil felírásakor az orvosoknak alaposan mérlegelniük kell, hogy a szildenafil enyhe vagy mérsékelt értágító hatásai káros következményekkel járhatnak-e bizonyos alapbetegségben szenvedő betegeknél, például alacsony vérnyomású betegeknél, folyadékhiányos betegeknél, súlyos áramlási akadályban. Bal kamrai vagy autonóm diszfunkció (lásd. 4.4).

Szív- és érrendszeri rizikófaktorok

A szildenafil forgalomba hozatalát követő időszakban merevedési zavarban szenvedő férfi alanyokban súlyos kardiovaszkuláris eseményekről számoltak be, beleértve a miokardiális infarktust, az instabil anginát, a hirtelen szívhalált, a kamrai aritmiákat, a cerebrovascularis vérzést, az átmeneti ischaemiás rohamot, a magas vérnyomást és az időbeli összefüggésben fellépő hipotenziót. "A szildenafil alkalmazása. Ezeknek a betegeknek a legtöbbjénél, de nem mindegyikénél már fennálltak kardiovaszkuláris kockázati tényezők. Számos eseményről számoltak be a közösülés során vagy röviddel azután, néhány esetben pedig nem sokkal a szildenafil után" szexuális tevékenység hiányában. Nem lehet megállapítani, hogy ezek az események közvetlenül kapcsolódnak -e ezekhez vagy más tényezőkhöz.

Priapizmus

A szildenafilt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a pénisz anatómiai deformációi vannak (pl. Anguláció, barlangos fibrózis vagy Peyronie -kór), vagy olyan betegeknél, akik olyan állapotokban szenvednek, amelyek hajlamosak a priapizmusra (pl. Sarlósejtes vérszegénység, myeloma multiplex vagy leukémia).

A forgalomba hozatalt követően a szildenafil szedése során elhúzódó merevedést és priapizmust jelentettek. Ha az erekció 4 óránál tovább tart, a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia. Ha a priapizmust nem kezelik azonnal, a pénisz szöveti károsodása és végleges elvesztése fordulhat elő. erekciós funkció (lásd 4.8 pont).

Vaso-okkluzív krízisek sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegeknél

A szildenafil nem alkalmazható sarlósejtes vérszegénység miatt másodlagos pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél. Egy klinikai vizsgálatban a Revatio-t szedő betegeknél gyakrabban számoltak be kórházi kezelést igénylő érelzáródásos rohamokról, mint a placebót kapó betegeknél, ami a vizsgálat idő előtti abbahagyásához vezetett.

A vizuális funkcióval kapcsolatos események

Látászavarokról spontán számoltak be a szildenafil és más PDE5-gátlók alkalmazásával összefüggésben. Ritkán előforduló, nem arteritikus elülső ischaemiás optikai neuropátia eseteit, mind ritkán, mind spontán, mind megfigyelési vizsgálat során jelentették. szildenafil és más PDE5 -gátlók (lásd 4.8 pont). Bármilyen hirtelen látászavar esetén a Revatio -t azonnal abba kell hagyni, és meg kell fontolni az alternatív terápiát (lásd 4.3 pont).

Alfa -blokkolók

Óvatosság szükséges, ha a szildenafilt alfa-blokkolóval kezelt betegeknek adják, mivel az egyidejű alkalmazás tüneti hipotóniát okozhat az érzékeny egyénekben (lásd 4.5 pont). A poszturális hipotenzió kialakulásának minimalizálása érdekében a betegeket a szildenafil-kezelés megkezdése előtt hemodinamikailag stabilizálni kell alfa-blokkoló kezeléssel. Az orvosoknak tanácsot kell adniuk a betegeknek, mit tegyenek, ha poszturális hipotónia tünetei jelentkeznek.

Vérzési rendellenességek

Emberi vérlemezkéken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil fokozza a nátrium -nitroprusszid vérlemezke -ellenes hatását in vitro. Nincs információ a szildenafil biztonságosságáról vérzési rendellenességekben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedő betegeknél.

Ezért a szildenafilt ezeknek a betegeknek csak "gondos kockázat-előny értékelés" után szabad adni.

K -vitamin antagonisták

A pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a szildenafil -kezelés megkezdésekor fokozott vérzésveszély léphet fel azoknál a betegeknél, akik már K -vitamin -antagonistát szednek, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a kötőszöveti betegség következtében másodlagos pulmonális artériás hipertóniája van.

Veno-okkluzív betegség

Nincsenek adatok a szildenafilról a pulmonalis veno-occlusiv betegséggel összefüggő pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél. Mindazonáltal életveszélyes tüdőödéma eseteiről számoltak be ezeknél a betegeknél alkalmazott értágító szerek (főleg prosztaciklin) alkalmazásakor. Ezért, ha pulmonalis ödéma jelei jelentkeznek, amikor a szildenafilt pulmonalis hipertóniában szenvedő betegeknek adják, mérlegelni kell a kapcsolódó veno-occlusiv betegség lehetőségét.

Galaktóz intolerancia

A tabletták filmbevonatában laktóz -monohidrát található. Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

A szildenafil alkalmazása boszentánnal

A szildenafil hatékonyságát a boszentán terápiában már részesülő betegek esetében nem bizonyították biztosan (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Más PDE5 -gátlókkal történő egyidejű alkalmazás

A szildenafil biztonságosságát és hatásosságát más PDE5 -gátlókkal, beleértve a Viagrát is együtt adva, pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Ezért az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szildenafilra

Oktatás in vitro

A szildenafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 (fő útvonal) és a 2C9 (másodlagos út) izoenzimek metabolizálják. Ezért ezen izoenzimek gátlói csökkenthetik a szildenafil clearance -ét, és ezen izoenzimek induktorai növelhetik a szildenafil clearance -ét. Az adagolási ajánlásokat lásd a 4.2 és 4.3 pontban.

Oktatás in vivo

Az orális szildenafil és az intravénás epoprosztenol egyidejű alkalmazását értékelték (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A szildenafil hatásosságát és biztonságosságát más pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerekkel (pl. Ambriszentán, iloproszt) együtt adva nem vizsgálták kontrollált klinikai vizsgálatokban, ezért óvatosság ajánlott együttadás esetén.

A szildenafil biztonságosságát és hatásosságát más PDE-5 inhibitorokkal együtt adva nem vizsgálták pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

A pulmonális artériás hipertónia klinikai vizsgálatai során végzett populáció farmakokinetikai elemzése a szildenafil-clearance csökkenését és / vagy az orális biológiai hozzáférhetőség növekedését jelzi, ha CYP3A4-szubsztrátokkal együtt alkalmazzák, és a CYP3A4-szubsztrátok béta-blokkolókkal történő kombinációját követően. Ezek voltak az egyetlen tényezők, amelyek statisztikailag szignifikánsan befolyásolták a szildenafil farmakokinetikáját pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél. A CYP3A4 szubsztrátokkal és CYP3A4 szubsztrátokkal és béta-blokkolókkal kezelt betegeknél a szildenafil-expozíció 43% -kal, illetve 66% -kal volt magasabb, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak ilyen gyógyszercsoportokat. a napi háromszor 20 mg -os dózissal elért expozíció. Ez a koncentrációtartomány megfelel a klinikai vizsgálatokban megfigyelt "szildenafil -expozíció növekedésének". kifejezetten a CYP3A4 -inhibitorokkal végzett kölcsönhatások (a legerősebb CYP3A4 -inhibitorok, pl. ketokonazol kizárásával) , itrakonazol, ritonavir).

Úgy tűnik, hogy a CYP3A4 induktorai jelentős hatással vannak a szildenafil farmakokinetikájára pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél, és ezt az interakciós vizsgálat is megerősítette in vivo boszentánnal, a CYP3A4 induktorral végezték.

A boszentán (mérsékelt CYP3A4, CYP2C9 és esetleg CYP2C19 induktor) 125 mg napi kétszeri és 80 mg szildenafil egyidejű alkalmazása (háromszor egyensúlyi állapot), amelyet 6 napon keresztül egészséges önkénteseken végeztek, a szildenafil AUC-értékének 63% -os csökkenését eredményezte. A szildenafil-adatok populációs farmakokinetikai elemzése felnőtt PAH-ban szenvedő betegek körében klinikai vizsgálatokban, beleértve egy 12 hetes vizsgálatot az "Orális orális hatásosság és biztonságosság A napi háromszor 20 mg szildenafil stabil boszentán adaghoz (62,5 mg - 125 mg naponta kétszer) adva a szildenafil -expozíció csökkenését jelezte egyidejű alkalmazásuk során.

A szildenafil hatékonyságát szorosan figyelemmel kell kísérni olyan betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A4 induktorokat, például karbamazepint, fenitoint, fenobarbitált, orbáncfüvet és rifampicint használnak.

A HIV proteáz inhibitor és a nagyon specifikus citokróm P450 inhibitor ritonavir egyidejű alkalmazása egyensúlyi állapotban (500 mg naponta kétszer) és a szildenafil (100 mg egyszeri adag) 300 % -os (4-szeres) szildenafil Cmax növekedést eredményezett és 1000% -kal (11-szeresére) emelkedett a plazma szildenafil AUC-értéke. 24 óra elteltével a szildenafil plazmaszintje még mindig megközelítőleg 200 ng / ml volt, szemben a kb. 5 ng / ml-rel, amelyet önmagában adtak. Ez a megállapítás összhangban van a A ritonavir jelentős hatásokat fejt ki a citokróm P450 szubsztrátok széles körére. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján a szildenafil és a ritonavir együttadása ellenjavallt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A szakvinavir, a HIV proteáz inhibitor és a CYP3A4 inhibitor és a szildenafil (100 mg egyszeri adag) egyensúlyi állapotú (napi háromszor 1200 mg) együttes alkalmazása a szildenafil Cmax 140% -os növekedését és a sildenafil AUC 210% -os növekedését eredményezte A szildenafil nem változtatta meg a szakinavir farmakokinetikáját. Az adagolási javaslatokat lásd a 4.2 pontban.

Amikor a szildenafil egyetlen 100 mg-os dózisát eritromicinnel, mérsékelt CYP3A4-gátlóval együtt adták egyensúlyi állapotban (500 mg naponta kétszer 5 napon keresztül), a szildenafil szisztémás expozíciója (AUC) 182% -kal nőtt. Az adagolási javaslatokat lásd a 4.2 pontban. Egészséges önkéntes férfi férfiaknál az azitromicin (500 mg / nap 3 napig) nem volt hatással a szildenafil vagy fő keringő metabolitjának AUC, Cmax, Tmax értékére, eliminációs állandójára vagy felezési idejére. A keringő metabolit módosítása nem szükséges Adagolás A cimetidin (800 mg), a citokróm P450 inhibitor és a nem specifikus CYP3A4 inhibitor, valamint a szildenafil (50 mg) egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél a szildenafil plazmakoncentrációjának 56% -os növekedését eredményezte.

A CYP3A4 -gátlók, mint például a ketokonazol és az itrakonazol erősebb hatásainak várhatóan hasonló hatásai lesznek a ritonavirhoz (lásd 4.3 pont). A CYP3A4 -gátlók, például a klaritromicin, a telitromicin és a nefazodon várhatóan közbenső hatást fejtenek ki a ritonavir és a CYP3A4 hatása között gátlók, mint például a szakinavir vagy az eritromicin, miközben a gyógyszer expozíciójának 7-szeresére emelkedik. Ezért CYP3A4 inhibitorok alkalmazása esetén az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

A pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzése azt sugallta, hogy a béta-blokkolók és a CYP3A4 szubsztrátok együttes alkalmazása tovább növelheti a szildenafil-expozíciót ahhoz képest, mint amikor a CYP3A4 szubsztrátokat önmagában adják be.

A grapefruitlé a bélfal metabolizmusának CYP3A4 gyenge inhibitora, ezért a szildenafil plazmaszintjének enyhe emelkedését eredményezheti. Az adag módosítása nem szükséges, de a szildenafil és a grapefruitlé együttes alkalmazása nem ajánlott.

Az antacid (magnézium -hidroxid / alumínium -hidroxid) egyszeri adagolása nem változtatta meg a szildenafil biohasznosulását.

Az orális fogamzásgátlók (30 mikrogramm etinil-ösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel) egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a szildenafil farmakokinetikáját.

A Nicorandil egy hibrid, amely nitrátként és káliumcsatornákat aktiváló gyógyszerként működik. Nitrátként súlyos kölcsönhatásokat okozhat, ha szildenafillal együtt alkalmazzák (lásd 4.3 pont).

A szildenafil hatása más gyógyszerekre

Oktatás in vitro

A szildenafil a citokróm P450 izoenzimek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 (IC50> 150 μM) gyenge inhibitora.

Nincs adat a szildenafil és a nem specifikus foszfodiészteráz inhibitorok, például teofillin vagy dipiridamol közötti kölcsönhatásokról.

Oktatás in vivo

Nem figyeltek meg jelentős kölcsönhatást, amikor szildenafilt (50 mg) tolbutamiddal (250 mg) vagy warfarinnal (40 mg) együtt adtak, mindkettőt a CYP2C9 metabolizálja.

A szildenafil nem volt szignifikáns hatással az atorvasztatin -expozícióra (az AUC 11% -os növekedése), ami arra utal, hogy a szildenafilnak nincs klinikailag jelentős hatása a CYP3A4 -re. Nem figyeltek meg kölcsönhatást a szildenafil (100 mg egyszeri adag) és az acenokumarol között.

A szildenafil (50 mg) nem fokozta az acetilszalicilsav (150 mg) okozta vérzési idő növekedését.

A szildenafil (50 mg) nem erősítette az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását egészséges önkénteseknél, átlagosan 80 mg / dl véralkoholszint mellett.

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a szildenafil egyensúlyi állapotban (napi háromszor 80 mg) 50% -kal növelte a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC -értékét. - naponta kétszer 125 mg) azt jelezte, hogy a boszentán AUC -értéke 20% -kal (95% CI: 9,8 - 30,8) emelkedett, amikor egyensúlyi állapotban (20 mg naponta háromszor) szildenafillal együtt adták, ami kevesebb, mint az egészségeseknél önkéntesek, ha naponta háromszor 80 mg szildenafillal együtt adják (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Egy specifikus interakciós vizsgálatban, amelyben szildenafilt (100 mg) amlodipinnel együtt adtak hipertóniás betegeknek, a szisztolés vérnyomás további csökkenése 8 Hgmm volt. A diasztolés vérnyomás megfelelő további csökkenése fekvő helyzetben 7 Hgmm volt Ezek a további vérnyomáscsökkenések hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket akkor tapasztaltak, amikor a szildenafilt önmagában adták egészséges önkénteseknek.

Három specifikus interakciós vizsgálatban az alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és a szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adták egyidejűleg a terápiával stabilizált jóindulatú prosztata hipertrófiában (BPH) szenvedő betegeknél. a szisztolés és a diasztolés vérnyomás további átlagos csökkenését 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm és 8/4 Hgmm, illetve az átlagos vérnyomás további csökkenését figyelték meg. 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm és 4/5 Hgmm Ha a szildenafilt és a doxazozint együtt adták a doxazozin -kezeléssel stabilizált betegeknek, ritkán jelentettek tüneti poszturális hipotenziót tapasztaló betegeket.

Ezek közé az esetek közé tartozott a szédülés és a szédülés, de nem a szinkóp. A szildenafil és az alfa-blokkolók együttes alkalmazása a kezelt betegeknél tüneti hipotóniát okozhat az arra érzékeny egyénekben (lásd 4.4 pont).

A szildenafil (100 mg egyszeri adag) nem változtatta meg a HIV proteáz inhibitor, a szakinavir egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját, amely a CYP3A4 szubsztrátja / inhibitora.

A nitrogén-monoxid / cGMP útvonalra gyakorolt megállapított hatásokkal összhangban (lásd 5.1 pont) a szildenafil fokozta a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért a nitrogén-monoxid-donorokkal vagy bármilyen formájú nitrátokkal való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). .

Riociguat: A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást mutattak, amikor a PDE5 inhibitorokat riociguat -nal kombinálták. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a riociguat fokozza a PDE5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását.Nem volt bizonyíték a kombináció kedvező klinikai hatására a vizsgált populációban. A riociguat PDE5 -gátlókkal, beleértve a szildenafilt, egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A szildenafil nem volt klinikailag jelentős hatással az orális fogamzásgátlók (30 mcg etinil -ösztradiol és 150 mcg levonorgesztrel) plazmaszintjére.

Gyermekpopuláció

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

04.6 Terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők és fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Revatio terhes nőkre gyakorolt hatásáról szóló adatok hiánya miatt a Revatio nem ajánlott fogamzóképes nőknek, kivéve, ha megfelelő fogamzásgátló módszert is alkalmaznak.

Terhesség

Nincs adat a szildenafil terhes nőkön történő alkalmazásáról. Állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a terhesség és az embrionális / magzati fejlődés tekintetében. Állatkísérletek toxicitást mutattak a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Az adatok hiánya miatt a Revatio csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha feltétlenül szükséges.

Etetési idő

Nem ismert, hogy a szildenafil átjut -e az anyatejbe. A Revatio nem adható szoptató nőknek.

Termékenység

A hagyományos termékenységi vizsgálatok nem klinikai jellegű adatai nem mutattak ki különleges veszélyt az emberekre (lásd 5.3 pont).

04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Revatio mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatokban szédülésről és látászavarról számoltak be, a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak a Revatio -ra, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

04.8 Nemkívánatos hatások

A biztonsági profil összefoglalása

A Revatio pulmonális artériás magas vérnyomásban végzett, kulcsfontosságú, placebo-kontrollos vizsgálatában összesen 207 beteget randomizáltak és kezeltek Revatio-val 20 mg, 40 mg vagy 80 mg naponta egyszer, és 70 beteget randomizáltak placebóra. A 12 hetes szildenafillal kezelt betegeknél a kezelés abbahagyásának gyakorisága 2,9%, 3,0% és 8,5% volt, szemben a placebóval 2,9% -kal. A 277 kezelt alanyból a kulcsfontosságú vizsgálatban 259-et vontak be egy hosszú távú kiterjesztő vizsgálatba. Naponta háromszor legfeljebb 80 mg-os dózist adtak be (az ajánlott 20 mg-os adag négyszerese). naponta háromszor), és 3 év után a betegek 87% -a 183 vizsgált kezelésben részesülő beteg kapott Revatio 80 mg -ot naponta háromszor.

Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyet a Revatio-val intravénás epoprosztenol-kezelés kiegészítéseként végeztek pulmonális artériás hipertóniában, összesen 134 beteget kezeltek Revatio-val (az előre beállított titrálás 20 mg-ról 40 mg-ra, majd 80 mg-ra haladva), naponta háromszor, a tolerálhatóság alapján) és az epoprosztenolt és 131 beteget placebóval és epoprosztenollal kezeltek. A kezelés időtartama 16 hét volt. A szildenafil / epoprostenollal kezelt betegeknél a mellékhatások miatt a kezelés abbahagyásának általános gyakorisága 5,2% volt, szemben a placebo / epoprostenollal kezelt betegek 10,7% -ával. Korábban nem jelentett mellékhatások, amelyek gyakrabban fordultak elő a szildenafil / epoprostenol kezelési csoportban, a szem hiperémia, homályos látás, orrdugulás, éjszakai izzadás, hátfájás és szájszárazság voltak. Az ismert mellékhatásokat, mint a fejfájás, az arc kipirulása, a végtagfájdalom és az ödéma gyakrabban figyeltek meg a szildenafil / epoprostenollal kezelt betegeknél, mint a placebóval / epoprostenollal kezelt betegeknél. A kezdeti vizsgálatot befejező alanyok közül 242-t vontak be egy hosszú távú kiterjesztő vizsgálatba. Naponta legfeljebb 80 mg dózist adtak be, és 3 év elteltével a vizsgált kezelésben részesülő 133 beteg 68% -a Revatio 80 mg naponta háromszor szedett.

A két placebo-kontrollos vizsgálatban a mellékhatások általában enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. A Revatio alkalmazásával összefüggésben leggyakrabban jelentett mellékhatások (10%-nál nagyobb vagy egyenlő) a placebóhoz képest a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, hasmenés és végtagfájdalom.

A mellékhatások táblázata

Azok a mellékhatások, amelyek> 1% -kal fordultak elő a Revatio-val kezelt betegeknél, és gyakrabban fordultak elő (különbség> 1%) a Revatio-val a pivotális pivotális vizsgálatban, vagy a Revatio összesített adatai, amelyek mindkét placebokontrollos pulmonális artériás hipertóniával végzett vizsgálatra kiterjedtek, A 20, 40 vagy 80 mg háromszoros dózisokat az alábbi táblázat tartalmazza, osztályok és gyakoriság szerint csoportosítva (nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint sorolják fel.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok jelentései dőlt betűkkel vannak felsorolva.

MedDRA szervrendszer (V.14.0) Mellékhatás Fertőzések és fertőzések gyakori cellulit, influenza, hörghurut, arcüreggyulladás, nátha, gasztroenteritis A vér és a nyirokrendszer zavarai gyakori anémia Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek gyakori folyadékvisszatartás Pszichiátriai rendellenességek gyakori álmatlanság, szorongás Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori fejfájás gyakori migrén, remegés, paresztézia, égő érzés, hypoesthesia Szembetegségek gyakori retina vérzés, látásromlás, homályos látás, fotofóbia, kromatopszia, cianopszia, szemirritáció, szemhiperémia Ritka csökkent látásélesség, diplopia, kóros érzés a szemekben Nem ismert Nem arteritikus elülső ischaemiás optikai neuropátia (NAION) *, retina érrendszeri elzáródás *, látótér-hiba * Fül- és labirintuszavarok gyakori szédülés Nem ismert hirtelen halláskárosodás Érpatológiák Nagyon gyakori az arc kipirulása Nem ismert hipotenzió Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek gyakori orrvérzés, köhögés, orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori hasmenés, dyspepsia gyakori gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, hasi duzzanat, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei gyakori alopecia, bőrpír, éjszakai izzadás Nem ismert kiütés A csont -izomrendszer és a kötőszövet betegségei Nagyon gyakori fájdalom a végtagokban gyakori myalgia, hátfájás hematuria Vese- és húgyúti betegségek Ritka hematuria A reproduktív rendszer és a mell betegségei Ritka péniszvérzés, haematospermia, gynaecomastia Nem ismert priapizmus, fokozott erekció Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok gyakori láz

* Ezekről a mellékhatásokról / reakciókról számoltak be férfiaknál, akik szildenafilt kaptak férfi merevedési zavar (DEM) miatt.

Gyermekpopuláció

A Revatio placebo-kontrollos vizsgálatában 1–17 éves, pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél összesen 174 beteget kezeltek naponta háromszor alacsony dózisú Revatio-kezeléssel (10 mg 20 kg-nál nagyobb betegeknél; 20 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) alacsony dózist kapott), közepes (10 mg ≥ 8-20 kg-os betegeknél; 20 mg ≥ 20-45 kg-os betegeknél; 40 mg> 45 kg-os betegeknél) vagy magas (20 mg 8-20 kg-os betegeknél; 40 mg ≥ 20-45 kg-os betegeknél; 80 mg> 45 kg-os betegeknél), és 60-at placebóval kezeltek.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban megfigyelt mellékhatásprofil általában megegyezett a felnőttekével (lásd a fenti táblázatot). A leggyakoribb (≥ 1% gyakorisággal) a Revatio -val (kombinált dózis) kezelt betegeknél és a placebóval kezelt betegeknél> 1% -kal előforduló leggyakoribb mellékhatások a láz, a felső légúti fertőzések (egyenként 11,5%), hányás 10,9%), fokozott merevedés (beleértve a férfiak hímvesszőjének erekcióját is) (9,0%), hányinger, hörghurut (4,6%), garatgyulladás (4,0%), rhinorrhea (3,4%) és tüdőgyulladás, nátha (mindegyik 2,9%).

A rövid távú, placebo-kontrollos vizsgálatban kezelt 234 gyermekgyógyászati alany közül 220-an vettek részt a hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban. Az aktív szildenafil-kezelést kapó alanyok ugyanazt a kezelési sémát folytatták, míg a rövid távú vizsgálatban a placebo-csoportba tartozókat újra randomizálták a sildenafil-kezelésre. A rövid és hosszú távú vizsgálatok időtartama alatt jelentett leggyakoribb mellékhatások általában hasonlóak voltak a rövid távú vizsgálatban tapasztaltakhoz. A 229 szildenafillal kezelt alany> 10%-ánál (kombinált dózisú csoport, beleértve 9 beteget, akiket nem folytattak a hosszú távú vizsgálatban)> 10%-ban jelentettek mellékhatásokat: felső légúti fertőzés (31%), fejfájás (26%), hányás ( 22%), hörghurut (20%), torokgyulladás (18%), láz (17%), hasmenés (15%), influenza és orrvérzés (mindegyik 12%). Ezen mellékhatások többségét enyhe vagy közepes súlyosságúnak tekintették.

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a sildenafilt kapó 229 beteg közül 94 (41%) esetben. A súlyos mellékhatást jelentő 94 alany közül 14/55 alany (25,5%) az alacsony dózisú csoportba, 35/74 alany (47,3%) a közepes dózisú csoportba és 45/100 alany (45%) a magas dózisú csoportba tartozott. dóziscsoport. A leggyakoribb súlyos mellékhatások, amelyeket ≥1% -os gyakorisággal jelentettek a szildenafilt (kombinált adagokat) kapó betegeknél, a következők voltak: tüdőgyulladás (7,4%), szívelégtelenség, pulmonalis hypertonia (mindegyik 5,2%), felső légúti fertőzés (3,1%), jobb kamrai elégtelenség, gasztroenteritis (2,6% mindegyikben), ájulás, hörghurut, bronchopneumonia, pulmonális artériás hipertónia (2,2%), mellkasi fájdalom, fogszuvasodás (mindegyik 1,7%), kardiogén sokk, vírusos gastroenteritis, húgyúti fertőzés (egyenként 1,3%) .

A következő súlyos mellékhatásokat tekintették kezeléssel összefüggőnek: enterokolitisz, rohamok, túlérzékenység, stridor, hypoxia, szenzoros halláscsökkenés és kamrai aritmia.

A feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését.

04.9 Túladagolás

Önkéntes vizsgálatokban egyszeri, legfeljebb 800 mg -os dózisokkal a mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózisoknál tapasztaltakhoz, de az incidencia gyakorisága és az események súlyossága nőtt. Egyszeri 200 mg -os adaggal a mellékhatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, diszpepszia, orrdugulás és látászavarok) gyakorisága nőtt.

Túladagolás esetén meg kell tenni a szükséges standard támogató intézkedéseket.

A hemodialízis nem gyorsítja a vese clearance -ét, mivel a szildenafil erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül ki a vizelettel.

05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: urológiai gyógyszerek, merevedési zavarok kezelésére használt gyógyszerek, ATC -kód: G04B E03

A cselekvés mechanizmusa

A szildenafil a cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5), a cGMP lebontásáért felelős enzim hatásos szelektív inhibitora. Ezen enzim jelenléte mellett a hímvessző hártyás testében a PDE5 a simaizomban is jelen van Ezért a szildenafil növeli a cGMP -t a pulmonalis vascularis simaizomsejtekben, ami ellazulást eredményez.A pulmonalis artériás hipertóniában szenvedő betegeknél ez a pulmonalis vascularis vazodilatációjához és kisebb mértékben a szisztémás keringés értágulatához vezethet.

Farmakodinámiás hatások

Tanulmányok in vitro bizonyította, hogy a szildenafil szelektív a PDE5 -re. Hatása magasabb a PDE5 esetében, mint más foszfodiészterázok esetében. 10 -szer nagyobb szelektivitással rendelkezik, mint a PDE6, amely részt vesz a retina fototranszdukciójában. A szelektivitása 80 -szor nagyobb, mint a PDE1 esetében, és több mint 700 -szor a PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 és 11 esetében. Pontosabban, a szildenafil PDE5 -re vonatkozó szelektivitása 4000 -szer nagyobb, mint a PDE3 esetében. specifikus cAMP foszfodiészteráz izoenzim, amely részt vesz a szív kontraktilitásának szabályozásában.

A szildenafil enyhe és átmeneti szisztémás vérnyomáscsökkenést okoz, amely a legtöbb esetben nem jelentkezik klinikai hatásként. Szisztémás hipertóniában szenvedő betegeknél naponta háromszor 80 mg krónikus adagolás után a szisztolés és a diasztolés nyomás átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9,4 Hgmm, illetve 9,1 Hgmm volt. Napi háromszor 80 mg -os krónikus alkalmazás után pulmonalis betegeknél artériás magas vérnyomás A vérnyomáscsökkenés enyhe hatásait (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás 2 Hgmm -es csökkenését) figyelték meg. Az ajánlott napi háromszor 20 mg -os dózis mellett a szisztolés és a diasztolés vérnyomáscsökkenés nem volt megfigyelhető.

Egészséges önkénteseknek szildenafil egyszeri, legfeljebb 100 mg -os orális adagja nem eredményezett klinikailag releváns hatást az EKG -ra. Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek napi háromszor 80 mg -os krónikus beadását követően klinikailag releváns hatásokat nem jelentettek az EKG -n.

Egy, a 100 mg -os szildenafil egyszeri orális adagjának hemodinamikai hatásait vizsgáló tanulmányban 14 súlyos koszorúér -betegségben szenvedő betegnél (A koszorúér-betegség, CAD) (legalább egy "koszorúér szűkülete> 70%), az átlagos nyugalmi szisztolés és diasztolés vérnyomás értékek 7% -kal, illetve 6% -kal csökkentek a kiindulási értékhez képest. Az átlagos szisztolés pulmonális nyomás 9% -kal csökkent. A szildenafil nem változott szívteljesítményt, és nem károsította a vérkeringést a stenotikus koszorúereken keresztül.

Néhány alanynál a Farnsworth-Munsell 100 HUE teszt segítségével egy órával a 100 mg-os dózis beadása után enyhe és átmeneti színérzékelési (kék / zöld) változásokat észleltek, nyilvánvaló hatások nélkül. adminisztráció. Feltételezzük, hogy a színérzékelés ezen változásának hátterében álló mechanizmus a PDE6 gátlásához kapcsolódik, amely részt vesz a retina fototranszdukciós kaszkádjában. A szildenafil nem változtatja meg a látásélességet vagy a színérzékelést. Egy placebokontrollos vizsgálatban, amely kisszámú betegen (n = 9), dokumentált korai életkorral összefüggő makuladegenerációban szenvedett, a szildenafil (egyszeri 100 mg-os adag) alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős az elvégzett látásvizsgálatok megváltoztatása (látásélesség, Amsler -háló, színek érzékelési képessége a közlekedési lámpák szimulációjával, Humphrey -féle perimetria és fotostressz).

Klinikai hatékonyság és biztonság

Hatékonyság felnőtt betegeknél pulmonalis artériás hipertóniában (PAH)

Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 278 primer pulmonalis artériás hipertóniában, kötőszöveti betegséggel összefüggő pulmonalis artériás hipertóniában és veleszületett szívkárosodások sebészeti helyreállítását követő pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegben. : placebo, 20 mg szildenafil, 40 mg szildenafil vagy 80 mg szildenafil naponta háromszor. A 278 randomizált beteg közül 277 kapott legalább egy adag vizsgálati gyógyszert. A vizsgálati populáció 68 (25%) férfi és 209 ( 75%) nők, akik átlagos életkora 49 év (tartomány: 18–81 év), és 6 perces távolságméréssel a kiindulási ponton 100–450 méter (beleértve) (átlag = 344 méter). Az elsődleges pulmonális hipertóniát 175 betegnél (63%), a kötőszöveti betegségben szenvedő pulmonális artériás hipertóniát 84 betegnél (30%), a műtét utáni pulmonális artériás hipertóniát 18 betegnél (7%) diagnosztizálták, veleszületett szívfejlődési rendellenességek esetén . A betegek többsége a WHO II. Funkcionális osztályába (107/277; 39%) vagy III (160/277; 58%) tartozott, átlagos gyaloglási távolság 6 perc alatt 378, illetve 326 méter; kevesebb beteg volt I (1/277; 0,4%) vagy IV (9/277; 3%). Bal kamrai ejekciós frakciójú betegek bal kamra

Sildenafilt (vagy placebót) adtak a betegek háttér -terápiájához, amely magában foglalhatta az antikoagulánsok, a digoxin, a kalciumcsatorna -blokkolók, a vízhajtók vagy az oxigén kombinációját. A prosztaciklin, prosztaciklin analógok és endotelin receptor antagonisták alkalmazása nem volt megengedett kiegészítő terápiaként, és az arginin hozzáadása sem volt engedélyezett.

Az elsődleges hatékonysági végpont a kiindulási értékhez képest a 6 perces gyaloglási távolságban (6MWD) történt változás volt 12 hét után. A 6MWD statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg mind a 3. szildenafillal kezelt csoportban a placebóhoz képest. A placebóval korrigált 6MWD-növekedés 45 méter (p

A WHO funkcionális osztálya szerint elemezve statisztikailag szignifikáns 6MWD -növekedést figyeltek meg a 20 mg -os dózissal kezelt csoportban. A II. És a III.

A 6MWD javulása nyilvánvaló volt 4 hetes kezelés után, és ez a hatás a 8. és 12. héten is megmaradt. Az eredmények általában konzisztensek voltak az alcsoportokban az etiológia alapján (primer pulmonalis artériás hipertónia és kötőszöveti betegséggel összefüggésben), a WHO funkcionális osztálya, neme alapján , faj, földrajzi terület, átlagos pulmonális artériás nyomás (átlagos pulmonális artériás nyomás - mPAP) és a pulmonalis vascularis rezisztencia index (Tüdő vaszkuláris rezisztencia index - PVRI).

A szildenafil minden dózisával kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan csökkentették az átlagos pulmonális artériás nyomást (mPAP) és a pulmonalis vascularis rezisztenciát (PVR) a placebóval kezelt betegekhez képest. A placebóval korrigált kezelés hatása az mPAP -ra - 2,7 Hgmm (p = 0,04), - 3,0 Hgmm (p = 0,01) és - 5,1 Hgmm (p

Az egyes szildenafil -dózisokat kapó betegek nagyobb hányada (azaz 28%, 36%és 42%azoknál az alanyoknál, akik 20 mg -ot, 40 mg -ot és 80 mg -ot szedtek naponta kétszer) legalább a WHO funkcionális osztályában javulást mutattak 12. héten, a placebóval összehasonlítva (7%). A megfelelő esélyhányadosok 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) és 5,75 (p

Hosszú távú túlélési adatok a naiv populációban

A kulcsfontosságú vizsgálatba bevont betegek jogosultak voltak részt venni egy nyílt hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban. 3 év elteltével a betegek 87% -a 80 mg-os dózist kapott naponta háromszor. Összesen 207 beteget kezeltek Revatio-val a fő vizsgálatban, és hosszú távú túlélésüket legalább 3 évig értékelték. -Meier túlélési becslések 1, 2 és 3 éves korban 96%, 91%és 82%. A WHO II funkcionális osztályával rendelkező betegeknél a kiindulási időszakban a túlélés 1, 2 és 3 éves korban 99%, 91%és 84%volt illetve a WHO III funkcionális osztályával rendelkező betegeknél kiindulási arányban 94%, 90%és 81%volt.

Hatékonyság felnőtt, pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél (amikor a Revatio -t epoprosztenollal együtt alkalmazzák)

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 267 intravénás epoprostenol-stabilizált pulmonális artériás hipertóniában szenvedő beteggel. A pulmonalis artériás hipertóniában szenvedő betegek közé tartoztak az elsődleges pulmonális artériás hipertóniában (212/267; 79%) és a pulmonális artériás hipertóniában szenvedők kötőszöveti betegségben (55/267; 21%). A legtöbb beteg a WHO II. funkcionális osztálya (68/267; 26%) vagy III (175/267; 66%) volt; számos beteg I. funkcionális osztályba tartozott (3/ 267; 1%) vagy IV (16/267; 6%) a kiinduláskor; kis számú beteg esetében (5/267; 2%) a WHO funkcionális osztálya nem volt megjegyzés.

A betegeket randomizálták placebóra vagy szildenafil -kezelésre (előre meghatározott titrálás 20 mg -tól kezdve 40 mg -ig 80 mg -ig, naponta háromszor, a tolerálhatóság alapján), ha epoprosztenollal kombinálva intravénásan alkalmazták.

Az elsődleges hatékonysági végpont a kiindulási értékről a 16. hétre való áttérés volt a 6 perces gyaloglástesztben. A szildenafil statisztikailag szignifikáns előnyei voltak a placebóval szemben 6 perces sétatávolságon keresztül. métert figyeltek meg a szildenafil javára (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási gyalogtávolsága ≥ 325 méter, a kezelés hatása 38,4 méter volt a szildenafil javára; azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási távolság gyalogolt

A szildenafillal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan csökkentették az átlagos pulmonális vérnyomást (mPAP) a placebóval kezelt betegekhez képest. A placebóval korrigált átlagos kezelési hatást -3,9 Hgmm -en figyelték meg a szildenafil javára (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Másodlagos végpont a klinikai állapot romlásáig eltelt idő megállapítása. randomizálás a klinikai rosszabbodás első eseményének kezdetéig (halál, tüdőtranszplantáció, a boszentán -kezelés megkezdése vagy az epoprosztenol -kezelés módosítását igénylő klinikai állapotromlás). A szildenafil -kezelés szignifikánsan meghosszabbította a pulmonális artériás hipertónia klinikai romlásáig eltelt időt a placebóval összehasonlítva (p = 0,0074). A klinikai rosszabbodási események a placebo -csoport 23 betegében (17,6%) fordultak elő, míg a szildenafil -kezelési csoportban 8 betegnél (6,0) %).

Hosszú távú túlélési adatok az epoprosztenollal végzett háttértanulmányban

Az epoprosztenol-kiegészítő terápiás vizsgálatba bevont betegek jogosultak voltak egy nyílt, hosszú távú kiterjesztő vizsgálatba való felvételre. 3 éves korban a betegek 68% -a 80 mg-os dózist kapott naponta háromszor. Összesen 134 beteget kezeltek a Revatio-val az első vizsgálatban, és hosszú távú túlélésüket legalább 3 évig értékelték. Ebben a populációban az 1, 2 és 3 éves Kaplan-Meier túlélési becslések 92%, 81% és 74% voltak .

Hatékonyság és biztonságosság PAH -ban szenvedő felnőtt betegeknél (boszentánnal kombinálva)

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 103 klinikailag stabil, PAH-ban szenvedő (WHO II. És III. Funkcionális osztály) alanyban, akik legalább három hónapja boszentánt kaptak. A PAH-ban szenvedő betegek közé tartoztak a PAH. A betegeket randomizálták placebóra vagy szildenafilra (napi háromszor 20 mg) boszentánnal (62,5-125 mg naponta kétszer) kombinálva.

Az elsődleges hatékonysági végpont a 12. héten a 6MWD változása volt a kiindulási értékhez képest. Az eredmények azt mutatják, hogy a szildenafil (napi háromszor 20 mg) és a placebo (13,62 m (95 mg) között nincs jelentős különbség a 6MWD kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásában). % CI: -3,89-31,12) és 14,08 m (95% CI: -1,78-29,95).

A 6MWD -ben különbségeket figyeltek meg az elsődleges PAH -ban szenvedő betegek és a kötőszöveti betegséggel összefüggő PAH -betegek között. Az elsődleges PAH -ban szenvedő betegeknél (67 alany) az átlagos változások a kiindulási értékhez képest 26,39 m (95% CI: 10,70–42,08) és 11,84 m (95% CI: –8,83–32,52) voltak a szildenafil- és a placebo -csoportban. Azonban a kötőszöveti betegséggel összefüggő PAH -ban szenvedő alanyoknál (36 alany) az átlagos változások a kiindulási értékhez képest -18,32 m (95% CI: -65,66 -29,02) és 17,50 m (95% CI: -9,41-44,41) voltak a szildenafil és a placebo csoport.

Összességében a nemkívánatos események általában hasonlóak voltak a két kezelési csoport között (szildenafil plusz boszentán kontra egyedül boszentán), és összhangban voltak a monoterápiaként alkalmazott szildenafil ismert biztonsági profiljával (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekpopuláció

Összesen 234, 1 és 17 év közötti alanyt kezeltek egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, változó dózisú vizsgálatban. Az alanyok (38% férfi és 62% nő) testtömege ≥ 8 kg volt, és elsődleges pulmonalis hipertóniájuk (PPH) [33%] vagy pulmonális artériás hipertóniájuk (PAH) volt a veleszületett szívbetegség miatt [szisztémás-pulmonális shunt 37% , sebészeti javítás 30%]. Ebben a vizsgálatban a 234 beteg közül 63 (27%) idős volt, és a 234 beteg közül 171 (73%) 7 éves vagy idősebb (kis dózisú szildenafil = 40; közepes dózis = 38; és nagy dózis = 49; placebo = 44) . A legtöbb alany a WHO I. funkcionális osztályába (75/234; 32%) vagy II. Osztályba (120/234; 51%) tartozott kiinduláskor; kevesebb beteg tartozott a III. (35/234; 15%) vagy a IV. Osztályba (1/ 234; 0,4%); egyes betegeknél (3/234; 1,3%) a WHO funkcionális osztálya nem volt ismert.

A betegek soha nem kaptak specifikus terápiát a PAH kezelésére, és a vizsgálatban nem volt engedélyezett prosztaciklin, prosztaciklin analógok és endotelin receptor antagonisták alkalmazása, valamint arginin, nitrátok, alfa -blokkolók és erős CYP450 3A4 inhibitorok pótlása sem. A vizsgálat célja az volt, hogy értékelje a 16 hetes krónikus orális szildenafil -kezelés hatékonyságát gyermekgyógyászati betegeknél a testmozgás javítása érdekében.

Kardiopulmonális gyakorlat (Kardiopulmonális terhelés teszt, CPET) olyan betegeknél, akik elég fejlettek voltak ahhoz, hogy lehetővé tegyék a vizsgálatot (n = 115). A másodlagos végpontok közé tartozott a hemodinamikai monitorozás, a tünetértékelés, a WHO funkcionális osztálya, a háttér -kezelés változásai és az életminőség mérése.

Az alanyokat a három szildenafil-kezelési csoport egyikébe osztották be: napi háromszor Revatio-kezelést kaptak alacsony (10 mg), közepes (10-40 mg) vagy magas (20-80 mg) dózisban vagy placebóban. Az egy csoportban alkalmazott tényleges dózisok a testtömegtől függtek (lásd 4.8 pont). A kiindulási időszakban támogató gyógyszerekkel (antikoagulánsok, digoxin, kalciumcsatorna -blokkolók, diuretikumok és / vagy oxigén) kezelt betegek százalékos aránya hasonló volt a szildenafil kombinált kezelési csoportban (47,7%) és a placebo -csoportban (41,7%).

Az elsődleges végpont a placebóval korrigált százalékos változás volt a csúcs VO2-ben a kiindulási értékről a 16. hétre, a CPET alapján a kombinált dózissal kezelt csoportokban (2. táblázat). Összesen 106 a 234 alanyból (45 %), köztük 7 évesnél idősebb gyermekek életkorúak, akik elég fejlettek ahhoz, hogy lehetővé tegyék a tesztelést. Az oxigénfogyasztott gyermekek (VO2) összehasonlítható volt minden szildenafil -kezelési csoportban (17,37–18,03 ml / kg / perc), és valamivel magasabb a placebo -csoportban (20,02 ml / kg / perc). A fő elemzés eredményei (kombinált dózisú csoportok a placebóval szemben) nem voltak statisztikailag szignifikánsak (p = 0,056) (lásd 2. táblázat). A becsült különbség a szildenafil és a placebo átlagos dózisa között 11,33 % (95 % CI: 1,72–20,94) ) (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A placebóval korrigált százalékos változás a VO2 csúcsban a kiindulási értékhez képest az aktív kezelési csoportok szerint

Kezelési csoport Becsült különbség 95% -os bizalmi intervallum Alacsony dózis (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Átlagos dózis (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Nagy dózis (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Kombinált dóziscsoportok (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n = 29 a placebo csoportban

Becslések az ANCOVA -n alapulva, a VO2 -együttható, a csúcs kiindulási érték, az etiológia és a testsúlycsoportok kiigazításával

Dózissal kapcsolatos javulást figyeltek meg a pulmonalis vascularis rezisztencia index (Tüdő vaszkuláris rezisztencia index, PVRI) és az átlagos pulmonális artériás nyomás (átlagos pulmonális artériás nyomás, mPAP). Mind a közepes, mind a nagy dózisú szildenafil -csoportban a PVRI csökkenése a placebóhoz képest 18% -kal (95% CI: 2% -32%) és 27% -kal (95% CI: 14% -39%) csökkent; míg az alacsony dózisú csoport nem mutatott szignifikáns különbséget a placebóhoz képest (2% -os különbség). A közepes és nagy dózisú szildenafil -csoportokban az mPAP változása a kiindulási értékhez képest -3,5 Hgmm (95% CI: -8,9, 1,9), illetve -7,3 Hgmm (95% IC: -12,4; -2,1) volt; míg az alacsony dózisú csoport kis különbséget mutatott a placebóhoz képest (1,6 Hgmm különbség). A szívindexnél javulást figyeltek meg mindhárom szildenafil -csoportban a placebóhoz képest, 10%, 4% és 15% az alacsony, közepes és nagy dózisú csoportokban.

A funkcionális osztály jelentős javulását csak azoknál a személyeknél mutatták ki, akik magas szildenafil dózist kaptak a placebóhoz képest. Az alacsony, közepes és nagy dózisú szildenafil -csoportok esélye a placebóhoz képest 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) és 4,52 (95% CI: 1.56; 13.10).

Hosszú távú kiterjesztéses tanulmány adatai

A rövid távú, placebo-kontrollos vizsgálatban kezelt 234 gyermekgyógyászati alany közül 220-an vettek részt a hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban. Azokat az alanyokat, akiket a rövid távú vizsgálatban a placebo csoportba soroltak, újra randomizálták a szildenafil-kezelésre; ≤ 20 kg súlyú alanyok a közepes vagy nagy dózisú csoportokba (1: 1), míg a 20 kg -nál nagyobb testtömegűek az alacsony, közepes vagy nagy dózisú csoportokba (1: 1: 1) kerültek. A szildenafilt kapott 229 alany közül 55, 74, illetve 100 alany volt az alacsony, közepes és a nagy dózisú csoport. A rövid és hosszú távú vizsgálatok során a kezelés teljes időtartama a kettős vak kezdéstől kezdve minden egyes alany esetében 3 és 3129 nap között volt. 5 alany, akik kettős vak placebót kaptak, és akiket nem kezeltek a hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban).

A Kaplan-Meier 3 éves túlélési becslései a kiindulási 20 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél 94%, 93%és 85%volt az alacsony, közepes és a nagy dózisú csoportokban; a kiindulási súlynál ≤ 20 kg -os betegek esetében a túlélési becslések 94%, illetve 93% voltak a közepes és a nagy dózisú csoportokban (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálat során összesen 42 halálesetről számoltak be, mind a kezelés, mind a túlélés során. 37 haláleset történt, mielőtt az Adatfigyelő Bizottság úgy döntött, hogy a betegek dózisát alacsonyabb dózisra skálázza, a növekvő szildenafil -adagok okozta halálozási adatok egyensúlyhiánya alapján. Ezen 37 halálozás között a halálozások száma (%) 5/55 volt (9,1%), 10/74 (13,5%), ill. Az ajánlottnál nagyobb adagok nem alkalmazhatók pulmonális artériás hipertóniában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A csúcs VO2 értékét a placebo-kontrollos vizsgálat kezdetétől számított 1 évben értékelték. A szildenafillal kezelt alanyok közül, akik a CPET engedélyezése érdekében fejlődtek ki, 59/114 alany (52%) nem mutatott a csúcs VO2 romlását a sildenafil-kezelés kezdete óta. Hasonlóképpen, a szildenafilt kapott 229 alanyból 191 (83%) 191 éves szinten megőrizte vagy javította a WHO funkcionális osztályát.

Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a Revatio pulmonalis artériás hipertóniában (PAH) szenvedő újszülöttekre vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).

05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

A szildenafil gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentráció éhgyomorra történő beadás után 30-120 percen belül (medián 60 perc) érhető el. Az átlagos abszolút biohasznosulás orális alkalmazás után 41% (tartomány 25-63%). Napi háromszori szájon át történő alkalmazás után az AUC és a C arányosan nő a 20-40 mg-os dózistartományban. Napi háromszor 80 mg szájon át történő alkalmazás után a szildenafil plazmaszintje nagyobb volt, mint a dózissal arányos növekedés. Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a szildenafil orális biohasznosulása naponta háromszor 80 mg -os adag után átlagosan 43% -kal (90% CI: 27% -60%) magasabb volt, mint az alacsonyabb dózisok esetén.

Ha a szildenafilt étkezés közben kell bevenni, a felszívódás sebessége csökken, átlagosan 60 perc késéssel és 29%-kal csökken C -értékben. Az abszorpció mértékét azonban nem befolyásolta jelentősen (az AUC 11%-kal csökkent).

terjesztés

A szildenafil (Vss) átlagos egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata, azaz szöveti eloszlása 105 l. Napi háromszor 20 mg -os szájon át történő adagolást követően a szildenafil átlagos és maximális teljes plazmakoncentrációja egyensúlyi állapotban körülbelül 113 ng / ml.

A szildenafil és fő keringő metabolitja, az N-dezmetil 96% -ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális izoenzimjei, a CYP3A4 (fő útvonal) és a CYP2C9 (másodlagos útvonal) metabolizálják. A fő metabolit a szildenafil N-demetilezéséből származik. Ennek a metabolitnak a szildenafilhoz hasonló szelektivitási profilja van a foszfodiészterázra nézve, és potenciája is van in vitro a PDE5 esetében körülbelül 50% -a változatlan gyógyszernek.

Az N-dezmetil-metabolit tovább metabolizálódik, a terminális felezési ideje körülbelül 4 óra.

Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációja körülbelül 72% -a a szildenafil koncentrációjának, napi háromszor 20 mg-os adag után (ami 36% -kal járul hozzá a szildenafil farmakológiai hatásaihoz). Az eredmény a hatékonyságra nem ismert.

Kiküszöbölés

A szildenafil teljes test clearance-e 41 l / óra, a végső felezési ideje 3-5 óra. Orális vagy intravénás beadás után a szildenafil metabolitokként eliminálódik, főleg a széklettel (a beadott orális adag körülbelül 80% -a). kisebb mértékben a vizeletben (a beadott orális adag körülbelül 13% -a).

Farmakokinetika bizonyos betegcsoportokban

Idős államporgárok

Idős, egészséges önkénteseknél (≥ 65 év) a szildenafil-clearance csökkenését figyelték meg, a szildenafil és az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációja körülbelül 90% -kal magasabb, mint a fiatalabb egészséges önkénteseknél (18-45 év). A plazmafehérje-kötődésben az életkorral kapcsolatos különbségek miatt a szabad szildenafil plazmakoncentrációjának megfelelő növekedése körülbelül 40%volt.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance = 30-80 ml / perc) egyetlen 50 mg-os orális adag beadása után sem figyeltek meg változásokat a szildenafil farmakokinetikájában. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin -clearance

Ezenkívül az N-dezmetil-metabolit AUC- és Cmax-értéke szignifikánsan, 200% -kal, illetve 79% -kal nőtt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, összehasonlítva normál vesefunkciójú alanyokkal.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B) szenvedő önkénteseknél a szildenafil clearance csökkenését figyelték meg, ami az AUC (85%) és a Cmax (47%) növekedését eredményezte az idős önkéntesekhez képest. nincs májkárosodása. Ezenkívül az N-dezmetil-metabolit AUC- és Cmax-értéke szignifikánsan, 154% -kal, illetve 87% -kal emelkedett cirrhosisban szenvedő betegekben, összehasonlítva normál májfunkciójú alanyokkal. A szildenafil farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A populáció farmakokinetikája

A pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegekben az átlagos egyensúlyi állapot koncentráció 20-50% -kal magasabb volt a vizsgált napi háromszor 20-80 mg dózistartományban, mint az egészséges önkéntesek, kétszer a Cmin az egészséges önkéntesekhez képest. Mindkét adat arra utal, hogy az egészséges önkéntesekhez képest alacsonyabb a szildenafil clearance -e és / vagy magasabb a szájon át történő biohasznosulása pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél.

Gyermekpopuláció

A szildenafil farmakokinetikai profiljának elemzése alapján gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a testtömeg jó előrejelzője volt a gyermekek expozíciójának. A szildenafil plazma felezési idejét 4,2 és 4,4 óra között számították a 10-70 kg-os testtömeg-tartományban, és nem mutattak semmilyen klinikailag releváns különbséget. A Cmax egyszeri, 20 mg -os szildenafil adag után 49, 104 és 165 ng / ml volt, 70, 20 és 10 kg -os betegeknél. A C -értéket egyetlen 10 mg -os orális szildenafil adag után 24, 53 és 85 ng / ml értékre becsülték 70, 20 és 10 kg -os betegeknél. A T -t körülbelül 1 óra múlva számították ki, és szinte független volt a testsúlytól.

05.3 A preklinikai biztonságossági adatok

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogén potenciális, reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai adatok nem mutatnak különleges veszélyt az emberre.

A születés előtt és után 60 mg / kg szildenafillal kezelt egerek kölykeiben a kölykök méretének csökkenése, a kölykök súlyának csökkenése az 1. napon és a túlélés csökkenése a 4. napon, "a gyógyszer expozíciója megközelítőleg ötvenszerese a várt embernek" A nem klinikai vizsgálatokban a hatásokat olyan expozícióknál figyelték meg, amelyeket a maximális humán expozíciót kellően meghaladónak tartanak, és ez a klinikai alkalmazás szempontjából kevés jelentőségre utal.

Klinikailag releváns expozíciós szinteken nem észleltek olyan mellékhatásokat, amelyek a klinikai felhasználás szempontjából fontosak lehetnek, és amelyeket a klinikai vizsgálatok során sem figyeltek meg.