Hatóanyagok: dabigatrán (dabigatrán -etexilát)
Pradaxa 75 mg kemény kapszula
A Pradaxa betétlapok a következő csomagolási méretekhez kaphatók:- Pradaxa 75 mg kemény kapszula
- Pradaxa 110 mg kemény kapszula
- Pradaxa 150 mg kemény kapszula
Miért alkalmazzák a Pradaxa -t? Mire való?
A Pradaxa egy dabigatrán -etexilát hatóanyagot tartalmazó gyógyszer. Blokkolja egy olyan anyag hatását a szervezetben, amely részt vesz a vérrögök képződésében.
A Pradaxa -t arra használják, hogy megakadályozzák a vérrögök kialakulását a vénákban térd- vagy csípőprotézis műtét után felnőtteknél.
Ellenjavallatok Amikor a Pradaxa -t nem szabad alkalmazni
Ne szedje a Pradaxa -t
- ha allergiás a dabigatrán -etexilátra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
- ha a veseműködése súlyosan csökkent
- ha folyamatosan vérzik.
- ha olyan szervi sérülése van, amely növeli a súlyos vérzés kockázatát.
- ha fokozott vérzési hajlama van, ez veleszületett lehet, ismeretlen ok vagy más gyógyszerek miatt.
- ha súlyosan csökkent májfunkciója vagy májbetegsége van, amely valamilyen módon halált okozhat.
- ha szájon át szed ketokonazolt vagy itrakonazolt, gombás fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszereket.
- ha ciklosporint szed a szervátültetés utáni kilökődési epizódok megelőzésére szolgáló gyógyszerként.
- ha dronedaront szed, a szabálytalan szívverés visszatérésének megelőzésére használt gyógyszert.
- ha vérrögképződés megelőzésére szolgáló gyógyszereket szed (pl. warfarin, rivaroxaban, apixaban vagy heparin), kivéve, ha az egyik véralvadásgátló kezelésről a másikra vált, vagy amikor artériás vénás katétert helyeznek be, és heparint vesz át rajta, hogy nyitva maradjon.
- ha műszívbillentyűt ültettek be.
Tudnivalók a Pradaxa szedése előtt
A Pradaxa szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. A Pradaxa -kezelés alatt is előfordulhat, hogy orvoshoz kell fordulnia, ha tüneteket észlel vagy műtétre van szüksége. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha bármilyen egészségügyi állapota vagy betegsége van, vagy szenvedett, különösen az alábbi listában felsoroltak közül:
- ha kóros vérvizsgálatokkal járó májbetegségben szenved, a Pradaxa alkalmazása nem javasolt.
- ha megnövekedett vérzési kockázata van, mint az alábbi helyzetekben:
- - ha nemrégiben vérzett.
- ha az előző hónapban biopsziát (szöveti sebészeti eltávolítást) végeztek.
- ha súlyos sérüléseket szenvedett (pl. csonttörés, fejsérülés vagy bármilyen műtétet igénylő sérülés).
- ha a nyelőcső vagy a gyomor gyulladásában szenved.
- ha problémái vannak a gyomornedv nyelőcsőbe történő visszaáramlásával.
- ha olyan gyógyszereket szedett, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát, mint például aszpirin (acetilszalicilsav), klopidogrél, tikagrelor.
- ha gyulladáscsökkentő gyógyszereket szed, például diklofenakot, ibuprofent, piroxikámot.
- ha "szívfertőzésben (bakteriális endocarditisben) szenved"
- ha tudja, hogy veseműködése károsodott, vagy kiszáradásban szenved (a tünetek közé tartozik a szomjúságérzés és a vizelet csökkentett mennyiségű sötét (koncentrált) vizelet).
- ha Ön 75 évesnél idősebb.
- ha súlya 50 kg vagy kevesebb.
- ha szívrohama volt vagy olyan állapotokat diagnosztizáltak, amelyek növelik a szívroham kialakulásának kockázatát.
- ha tervezett műtéten megy keresztül. A Pradaxa -t ideiglenesen le kell állítani, mivel megnő a vérzés kockázata a műtét alatt és röviddel azt követően. Ha lehetséges, a Pradaxa -t legalább 24 órával a műtét előtt abba kell hagyni.A fokozott vérzéskockázatú betegeknél az orvos dönthet úgy, hogy korábban abbahagyja a kezelést.
- ha nem tervezett műtéten esik át. Ha lehetséges, a műtétet a Pradaxa utolsó adagja után 12 órára kell halasztani. Ha nem lehet elhalasztani a műtétet, akkor megnőhet a vérzés kockázata. Orvosa felméri a vérzés kockázatát és a műtét sürgősségét.
- ha csövet (katétert) helyeztek a hátába: csövet helyezhet a hátába, pl. érzéstelenítők vagy fájdalomcsillapító gyógyszerek beadására a műtét során vagy azt követően.Ha a Pradaxa -t a katéter eltávolítása után kapja, orvosa rendszeresen ellenőrizni fogja.
- ha a kezelés során elesik vagy megsérül, különösen, ha ütést kap a fején, azonnal hívja orvosát. Orvosa szükségesnek láthatja, hogy láthassa Önt, mert nagy a vérzésveszélye.
Gyermekek és serdülők
A Pradaxa nem alkalmazható gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Pradaxa hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Például:
- A véralvadást csökkentő gyógyszerek (pl. Warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrél, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban)
- Gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító gyógyszerek (pl. Aszpirin)
- Orbáncfű, gyógynövényes gyógyszer a depresszió kezelésére
- Antidepresszáns gyógyszerek, amelyeket szelektív szerotonin-visszavétel-gátlóknak vagy szelektív szerotonin-norepinefrin-visszavétel-gátlóknak neveznek
- Rifampicin vagy klaritromicin, két antibiotikum
- A megváltozott szívverés kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. Amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil). Ha amiodaront, kinidint vagy verapamilt tartalmazó gyógyszereket szed, akkor a Pradaxa csökkentett 150 mg -os adagját kell bevennie naponta egyszer, 2 db 75 mg -os kapszula formájában, mivel a vérzés kockázata nőhet. A Pradaxa -t és ezeket a gyógyszereket együtt kell szedni. Ha verapamilt tartalmazó gyógyszereket szed, és veseműködése több mint felére csökkent, akkor a Pradaxa 75 mg -os, csökkentett adagját kell bevennie, mivel a vérzés kockázata nőhet.
- Gombás fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol), kivéve, ha csak a bőrön alkalmazzák
- Szervátültetés utáni közvetlen epizódok megelőzésére szolgáló gyógyszerek (pl. Takrolimusz, ciklosporin)
- AIDS elleni vírusos gyógyszerek (pl. Ritonavir)
- Epilepszia kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. Karbamazepin, fenitoin)
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
A Pradaxa terhességre és magzatra gyakorolt hatása nem ismert. Ne szedje a Pradaxa -t, ha terhes, kivéve, ha orvosa azt mondja, hogy ez biztonságos. Ha Ön fogamzóképes nő, a Pradaxa -kezelés alatt kerülnie kell a teherbeesést.
A Pradaxa -kezelés alatt nem szabad szoptatnia.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pradaxa nem ismert hatással a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre.
A Pradaxa napnyugta sárgát (E110) tartalmaz
Ez a gyógyszer napnyugta sárga (E110) nevű festéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Pradaxa alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához.
Az ajánlott adag 220 mg naponta egyszer (2 db 110 mg -os kapszula formájában).
Ha a veseműködése több mint felére csökkent, vagy ha Ön 75 éves vagy idősebb, az ajánlott adag 150 mg naponta egyszer (2 db 75 mg -os kapszula).
Ha amiodaront, kinidint vagy verapamilt tartalmazó gyógyszereket szed, az ajánlott adag 150 mg naponta egyszer (2 db 75 mg -os kapszula).
Ha verapamilt tartalmazó gyógyszereket szed, és veseműködése több mint felére csökkent, akkor a Pradaxa 75 mg-os csökkentett adagját kell bevennie, mivel a vérzés kockázata nőhet.
Térdpótló műtét után
A Pradaxa-kezelést a műtét befejezése után 1-4 órán belül el kell kezdenie, egyetlen kapszula bevétele után, majd két kapszula naponta egyszer, összesen 10 napig.
Csípőprotézis műtét után
A Pradaxa-kezelést a műtét befejezése után 1-4 órán belül el kell kezdenie, egyetlen kapszulát bevéve, majd két kapszulát, naponta egyszer, összesen 28-35 napig.
Mindkét műtét esetén a kezelést nem szabad megkezdeni, ha a műtét helyén vérzés lép fel.
A Pradaxa étellel vagy anélkül is bevehető. A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni a gyomor felszabadulásának biztosítása érdekében.
A buborékcsomagolású Pradaxa használata esetén tartsa be az alábbi utasításokat
- vegye ki a kapszulákat a buborékcsomagolásból a hátsó alumíniumfólia felemelésével.
- ne nyomja át a kapszulákat a buborékcsomagoláson.
- a buborékfólia alumínium fóliáját csak kapszula eltávolításakor szabad felemelni.
Üvegbe csomagolt Pradaxa használatakor tartsa be az alábbi utasításokat
- a palackot a kupak megnyomásával és elfordításával nyitják ki.
Változás az antikoaguláns kezelésben
- Átállás a Pradaxa -kezelésről az injekcióban adott véralvadásgátló kezelésre: Ne kezdje el a kezelést injekciós véralvadásgátló gyógyszerekkel (pl. Heparinnal), mielőtt az utolsó Pradaxa -alkalmazás óta eltelt 24 óra.
- Átállás az injekcióban adott antikoagulánsokról a Pradaxa-kezelésre: A Pradaxa szedését 0-2 órával a következő injekció beadása előtt kezdje el.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Pradaxa -t vett be?
Ha az előírtnál több Pradaxa -t vett be
Ha az előírtnál több Pradaxa -t vett be, akkor fokozott a vérzés kockázata. Orvosa vérvizsgálatot végezhet a vérzés kockázatának felmérésére.
Azonnal mondja el orvosának, ha az előírtnál több Pradaxa -t vett be. Ha vérzési epizód következik be, műtétre vagy vérátömlesztésre lehet szükség.
Ha elfelejtette bevenni a Pradaxa -t
Folytassa a Pradaxa fennmaradó napi adagjait a szokásos időben másnap.
Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Ha idő előtt abbahagyja a Pradaxa szedését
A Pradaxa -t pontosan az előírt módon vegye be. Ne hagyja abba a Pradaxa szedését anélkül, hogy előzetesen megbeszélné kezelőorvosával.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek a Pradaxa mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
A Pradaxa hatással van a véralvadási rendszerre, így a legtöbb mellékhatás olyan tünetekhez kapcsolódik, mint a hematoma vagy a vérzés.
Súlyos vagy súlyos vérzési események fordulhatnak elő, ezek a legsúlyosabb mellékhatások, amelyek helytől függetlenül letilthatnak, életveszélyesek vagy akár halálhoz is vezethetnek. Bizonyos esetekben ezek a vérzések nem nyilvánvalóak.
Ha olyan vérzést tapasztal, amely nem szűnik meg spontán, vagy ha túlzott vérzés tüneteit észleli (kivételes gyengeség, fáradtságérzet, sápadt bőr, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat), azonnal keresse fel orvosát.
Orvosa dönthet úgy, hogy alaposan megvizsgálja Önt, vagy megváltoztatja a kezelést.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha súlyos allergiás reakciót tapasztal, amely légzési nehézséget vagy szédülést okoz.
Az alábbiakban felsoroljuk a mellékhatásokat, azok gyakorisága szerint csoportosítva.
Gyakori (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- A vérben lévő hemoglobin mennyiségének csökkentése (a vörösvértestekben található anyag)
- Rendellenes májfunkciós teszteredmények
Nem gyakori (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- Vérzés, amely az orrból, a gyomorból vagy a belekből, a péniszből / hüvelyből vagy a húgyutakból (beleértve a vizelet vérét, amely rózsaszínűvé vagy vörössé teszi), aranyérből, a végbélbe, a bőr alá, az ízületbe, a sebből vagy azt követően, műtét után
- Hematoma vagy hematoma kialakulása, amely "műtét után" következik be
- Vér jelenléte a székletben, laboratóriumi vizsgálattal kimutatható
- A vörösvértestek számának csökkenése
- A vörösvértestek arányának csökkenése a vérben
- Allergiás reakció
- Visszahúzódott
- Hasmenés rosszul kialakult vagy folyékony széklet mellett
- Rosszul lenni
- Kis mennyiségű folyadék kiválasztása a sebészeti célú metszésből
- Sebváladék (folyadék váladék a műtéti sebből)
Ritka (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- Vérzés
- Vérzés, amely előfordulhat az agyban, "sebészeti bemetszésből, injekció beadási helyből vagy katéter behelyezési helyéről a vénába"
- Vérfoltos váladék a katéter behelyezési helyéről a vénába
- Vérre vagy vérrel festett köpetre vár
- A vérlemezkék számának csökkenése a vérben
- A "vörösvértestek számának csökkenése a vérben" műtét után
- Súlyos allergiás reakció, amely légzési nehézséget vagy szédülést okoz
- Súlyos allergiás reakció, amely az arc vagy a torok duzzanatát okozza
- Észrevehető bőrkiütés sötétvörös, duzzadt, viszkető csomókkal, amelyeket allergiás reakció okoz
- A bőr hirtelen megváltozása, amely megváltoztatja színét és megjelenését
- Viszkető
- Emésztőrendszeri fekély (beleértve a nyelőcső fekélyét)
- A nyelőcső és a gyomor gyulladása
- A gyomornedv visszaáramlása a nyelőcsőbe
- Fájdalom a hasban vagy a gyomorban
- Emésztési zavar
- Nyelési nehézség
- Folyadék egy sebből
- A műtét után folyadék jön a sebből
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):
- Légzési nehézség vagy zihálás
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon, a buborékcsomagoláson vagy a palackon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Hólyagok: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Palack: Felbontás után a gyógyszert 4 hónapon belül fel kell használni. Az üveget szorosan lezárva kell tartani. Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a nedvességtől.
Ne dobjon semmilyen gyógyszert a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez segít a környezet védelmében.
Összetétel és gyógyszerforma
Mit tartalmaz a Pradaxa?
- A készítmény hatóanyaga a dabigatrán, amelyet dabigatrán -etexilát formájában adnak be dabigatrán -etexilát -mezilát formájában, 75 mg -os adagban.
- Egyéb összetevők: borkősav, arab gumi, hipromellóz, dimetikon 350, talkum és hidroxipropil -cellulóz.
- A kapszula héja karragént, kálium -kloridot, titán -dioxidot, indigókármint, napnyugta sárga (E110), hipromellózt és tisztított vizet tartalmaz.
- A fekete nyomdafesték sellakot, N-butil-alkoholt, izopropil-alkoholt, ipari denaturált etanolt, fekete vas-oxidot, tisztított vizet és propilénglikolt tartalmaz.
A Pradaxa külleme és a csomagolás leírása
A Pradaxa kemény kapszula.
A Pradaxa 75 mg kemény kapszula átlátszatlan világoskék kupakkal és átlátszatlan krémtesttel rendelkezik. A kupakra a Boehringer Ingelheim logó, a kapszulára pedig az „R75” kód van nyomtatva.
A Pradaxa 75 mg kemény kapszula 10x1, 30x1 vagy 60x1 kapszulát tartalmazó csomagolásban kapható, perforált alumínium buborékcsomagolásban.
A Pradaxa 75 mg kemény kapszula 60x1 kemény kapszulát tartalmazó csomagolásban is kapható, fehér perforált, egyadagos alumínium buborékcsomagolásban.
A Pradaxa 75 mg kemény kapszula 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén (műanyag) palackokban is kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
PRADAXA 75 MG Kemény KAPSZULA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden kemény kapszula 75 mg dabigatrán -etexilátot tartalmaz (mezilát formájában).
Ismert hatású segédanyagok:
Minden kemény kapszula 2 mcg napnyugta sárgát (E110) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Kapszula átlátszatlan világoskék kupakkal és 2 -es méretű, átlátszatlan krém testtel, sárgás pelletekkel töltve. A fejre a Boehringer Ingelheim logó, a testre "R75" van nyomtatva.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A thromboemboliás epizódok elsődleges megelőzése felnőtt betegeknél, akik teljes csípő- vagy térdprotézis műtéten esnek át.
04.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben
Elektív térdprotézis műtéten átesett betegek
A Pradaxa ajánlott adagja 220 mg naponta egyszer, 2 db 110 mg -os kapszula formájában. A kezelést szájon belül, a műtét befejezése után 1-4 órán belül el kell kezdeni egy 110 mg-os kapszulával, és a következő naptól folytatni kell, naponta kétszer 2 kapszulával, összesen 10 napig.
Elektív csípőprotézis műtéten átesett betegek
A Pradaxa ajánlott adagja 220 mg naponta egyszer, 2 db 110 mg -os kapszula formájában. A kezelést orálisan, a műtét befejezése után 1-4 órán belül 110 mg-os kapszulával kell kezdeni, és a következő naptól folytatni kell, napi 2 kapszulával, összesen 28-35 napig.
A következő csoportok esetében a Pradaxa ajánlott napi adagja 150 mg naponta egyszer, 2 db 75 mg -os kapszula formájában.
A kezelést orálisan, a műtét befejezése után 1-4 órán belül kell elkezdeni egy 75 mg -os kapszulával, és a következő naptól folytatni kell, naponta kétszer 2 kapszulával, összesen 10 napig (térdprotézis műtét) vagy 28 napig. -35 napig (csípőprotézis) sebészet):
• Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance, CrCL 30-50 ml / perc [lásd Vesekárosodás (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)]
• A betegek egyidejűleg verapamilt, amiodaront, kinidint kapnak [lásd Pradaxa egyidejű alkalmazása gyenge vagy mérsékelt P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, például amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal (a vénás thromboembolia elsődleges megelőzése ortopédiai sebészetben)]
• 75 éves és idősebb betegek [lásd Idős betegek (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben])
Mindkét beavatkozás esetén, ha a vérzéscsillapítás nem normális, a kezelés megkezdését el kell halasztani. Ha a kezelést nem a műtét napján kezdik el, akkor naponta egyszer 2 kapszulával kell kezdeni.
A vesefunkció értékelése (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben):
Minden betegnél:
• A vesefunkciót a Pradaxa -kezelés megkezdése előtt a kreatinin -clearance (CrCL) kiszámításával kell értékelni, hogy kizárják a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket (pl.
• A vesefunkciót akkor is értékelni kell, ha a kezelés során csökkent vesefunkció gyanúja merül fel (pl. Hipovolémia, kiszáradás és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).
A Pradaxa klinikai fejlesztése során a vesefunkció (CrCL ml / perc) becslésére a Cockgroft-Gault módszerét alkalmazták. A képlet a következő:
• Mcmol / l -ben kifejezett kreatinin esetén:
• A kreatinin mg / dl -ben kifejezve:
Ez a módszer ajánlott a betegek CrCL -jének értékelésére a Pradaxa -kezelés előtt és alatt.
Különleges populációk
Vesekárosodás (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése ortopédiai sebészetben)
Pradaxa -kezelés súlyos vesekárosodásban (CrCLr
Mérsékelt vesekárosodásban (CrCL 30-50 ml / perc) szenvedő betegek klinikai tapasztalatai korlátozottak. Ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az ajánlott adag 150 mg naponta egyszer, 2 75 mg-os kapszula formájában (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A Pradaxa egyidejű alkalmazása gyenge vagy mérsékelt P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, például amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal (a vénás thromboembolia elsődleges megelőzése ortopédiai sebészetben)
A Pradaxa adagját 150 mg -ra kell csökkenteni naponta egyszer, két 75 mg -os kapszula formájában, azoknál a betegeknél, akik dabigatrán -etexilátot és amiodaront, kinidint vagy verapamilt kapnak egyidejűleg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a Pradaxa -t és ezeket a gyógyszereket együtt kell szedni.
Azoknál a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket dabigatrán -etexiláttal és verapamillal egyidejűleg kezelnek, meg kell fontolni a Pradaxa adagjának napi 75 mg -ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Idősek (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése ortopédiai sebészetben)
A klinikai tapasztalatok korlátozottak idős betegeknél (> 75 év). Ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az ajánlott adag 150 mg naponta egyszer, két 75 mg -os kapszula formájában (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Mivel a vesekárosodás gyakori lehet időseknél (75 évnél idősebb), a veseműködést a CrCL kiszámításával kell értékelni a Pradaxa -kezelés megkezdése előtt, hogy kizárják a súlyos vesekárosodást (pl.
Májkárosodás (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)
Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek a normál érték felső határának kétszerese fölé emelkedtek, kizárták a VTE megelőzését értékelő klinikai vizsgálatokból, amikor eleven csípő- vagy térdprotézis műtétet végeztek. Nincs tapasztalat a betegek ezen alcsoportjának kezelésében, ezért a Pradaxa alkalmazása nem javasolt ebben a populációban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ellenjavallt májkárosodás vagy olyan májbetegség esetén, amely hatással lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).
Súly (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)
A 110 kg -os betegeknél az ajánlott adag alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok nagyon korlátozottak.
Nem (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)
A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Váltás (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)
A Pradaxa -kezeléstől a parenterális antikoagulánsig
A Pradaxa -ról parenterális véralvadásgátlóra való áttérés javasolt 24 órát várni az utolsó adag után (lásd 4.5 pont).
A parenterális antikoagulánsoktól a Pradaxa -ig
Hagyja abba a parenterális véralvadásgátlót, és kezdje el a dabigatrán-etexilátot 0-2 órával az eredeti terápia tervezett következő adagja előtt, vagy a kezelés abbahagyása esetén folyamatos kezelés esetén (pl. Intravénás frakcionálatlan heparin (ENF)) (lásd 4.5 pont).
Gyermekpopuláció (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése ortopédiai sebészetben)
A Pradaxa gyermekgyógyászati populációban nem alkalmazható a javallatban: a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése olyan betegeknél, akiknél teljes csípőprotézis -műtétet vagy teljes térdprotézis -műtétet végeznek.
Kihagyott adag (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)
Javasoljuk, hogy a dabigatrán -etexilát fennmaradó napi adagjait másnap ugyanabban az időben folytassa.
Ne kétszerezze be az adagot a kihagyott adag pótlására.
Az alkalmazás módja (a vénás thromboembolia epizódok elsődleges megelőzése az ortopédiai sebészetben)
A Pradaxa étellel vagy anélkül is bevehető. A Pradaxa -t egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, hogy megkönnyítse a gyomor felszabadulását.
A betegeket arra kell utasítani, hogy ne nyissák ki a kapszulákat, mivel ez fokozott vérzésveszélyhez vezethet (lásd 5.2 és 6.6 pont).
04.3 Ellenjavallatok
• Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben
• Súlyos vesekárosodásban (CrCL) szenvedő betegek
• Klinikailag jelentős aktív vérzés
• Sérülések vagy állapotok, ha jelentős vérzés kockázati tényezőnek tekintik. Ezek közé tartozhatnak a jelenlegi vagy a közelmúltban kialakult gyomor -bélrendszeri fekélyek, a vérzéses daganatok nagy kockázata, a közelmúltbeli agy- vagy gerincsérülések, a közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemészeti műtétek, közelmúltbeli koponyaűri vérzések, ismert vagy feltételezett nyelőcső -varikák, arteriovenosus malformációk, vaszkuláris aneurizmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebrális érrendszer. rendellenességek
• Egyidejű kezelés más véralvadásgátló szerekkel, például frakcionálatlan heparinnal (ENF), kis molekulatömegű heparinnal (enoxaparin, dalteparin stb.), Heparin -származékokkal (fondaparinux stb.), Orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxaban, apixaban stb.). az antikoaguláns kezelés megváltoztatásának körülményei (lásd 4.2 pont), vagy amikor az ENF -et a központi vénás vagy artériás katéter szabadalom fenntartásához szükséges dózisokban adják (lásd 4.5 pont)
• Májkárosodás vagy májbetegség, amely bármilyen hatással lehet a túlélésre
• Egyidejű kezelés szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal és dronedaronnal (lásd 4.5 pont)
• Szívbillentyű protézisek, amelyek véralvadásgátló kezelést igényelnek (lásd 5.1 pont).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Májkárosodás
Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje a normál felső határ kétszerese fölé emelkedett, kizárták azokból az ellenőrzött klinikai vizsgálatokból, amelyek a VTE megelőzését értékelték el a teljes csípő- vagy térdprotézis műtétet követően. A betegek ezen alpopulációjában nincs kezelési tapasztalat, ezért a Pradaxa alkalmazása nem javasolt. ebben a populációban ajánlott.
Vérzésveszély
A dabigatrán -etexilátot óvatosan kell alkalmazni fokozott vérzésveszély esetén, valamint olyan helyzetekben, amikor olyan anyagokkal együtt kell alkalmazni, amelyek a vérlemezkék aggregációjának gátlása révén megváltoztatják a vérzéscsillapítást. A terápia során vérzés léphet fel bármely testrészen. Dabigatrán -etexiláttal. Megmagyarázhatatlan hemoglobin- és / vagy a hematokritnek vagy a vérnyomásnak a vérzés helyének keresését kell indítania.
Olyan tényezők, mint a csökkent vesefunkció (30-50 ml / perc CrCL), életkor ≥ 75 év, alacsony dabigatrán plazmaszint (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).
A tikagrelor egyidejű alkalmazása növeli a dabigatrán expozíciót, és farmakodinámiás kölcsönhatásokhoz vezethet, amelyek fokozott vérzésveszélyt okozhatnak (lásd 4.5 pont).
Az acetilszalicilsav (ASA), a klopidogrél vagy a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) alkalmazása, valamint a nyelőcsőgyulladás, gyomorhurut vagy gastrooesophagealis reflux jelenléte növeli a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát. A PPI alkalmazása fontolóra vehető a gyomor -bélrendszeri vérzés megelőzésére.
A vérzés kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg szelektív szerotonin -újrafelvétel -gátlókkal (SSRI -k), vagy szelektív szerotonin- és norepinefrin -újrafelvétel -gátlókkal (SNRI -k) egyidejűleg kezelnek (lásd 4.5 pont).
A kezelés alatt szoros klinikai megfigyelés (vérzés vagy vérszegénység jeleinek keresése) javasolt, különösen akkor, ha a kockázati tényezők együtt járnak (lásd 5.1 pont).
Az 1. táblázat összefoglalja azokat a tényezőket, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát. Lásd még a 4.3 pontban található ellenjavallatokat.
1. táblázat: Tényezők, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát
Az elváltozások, állapotok, eljárások és / vagy gyógyszeres kezelés (például NSAID-ok, vérlemezke-gátló szerek, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) jelenléte, amely jelentősen növeli a súlyos vérzés kockázatát, gondos "előny-kockázat felmérést igényel." csak akkor adható, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát.
A Pradaxa rendszerint nem igényli a véralvadási paraméterek rutinszerű ellenőrzését. Azonban a dabigatránhoz kapcsolódó antikoaguláns hatás értékelése hasznos lehet a dabigatrán túlzottan magas expozíciójának elkerülésére további kockázati tényezők jelenlétében. Az INR -teszt nem megbízható a Pradaxa -t kapó betegeknél, és hamis pozitív INR -emelkedést jelentettek. Ezért az INR -vizsgálatot nem szabad elvégezni. hasznos információkat szolgáltat, de a tesztek nem szabványosak, és az eredményeket óvatosan kell értelmezni (lásd 5.1 pont).
A 2. táblázat a véralvadási tesztek mélypontján lévő határértékeket mutatja, amelyek a vérzés fokozott kockázatával járhatnak (lásd 5.1 pont).
2. táblázat: Küszöbértékek a véralvadási vizsgálatok mélypontján, amelyek fokozott vérzéskockázattal járhatnak
Akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknek abba kell hagyniuk a Pradaxa szedését (lásd 4.3 pont).
Súlyos betegek adatai
Súlyos vérzés esetén a kezelést le kell állítani, és meg kell vizsgálni a vérzés forrását (lásd 4.9 pont).
Azokat a gyógyszereket, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát, nem szabad egyidejűleg vagy óvatosan alkalmazni a Pradaxa -val (lásd 4.5 pont).
Fibrinolitikus gyógyszerek alkalmazása akut ischaemiás stroke kezelésére
A fibrinolitikus gyógyszerek alkalmazása akut ischaemiás stroke kezelésére megfontolandó, ha a beteg dTT-, ECT- vagy aPTT -értéke a normál felső határ alatt van, a helyi referencia -tartománynak megfelelően.
Kölcsönhatások P-gp induktorokkal
P-gp-induktorok (például rifampicin, orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin vagy fenitoin) egyidejű alkalmazásakor a dabigatrán plazmakoncentrációjának csökkenése várható, ezért el kell kerülni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Műtét és beavatkozások
A dabigatrán -etexilátot kapó, műtéten vagy invazív beavatkozásokon átesett betegeknél fokozott a vérzés kockázata. Ezért a sebészeti beavatkozásokhoz szükség lehet a kezelés ideiglenes felfüggesztésére.
Óvatosság és figyelemmel kell kísérni az antikoaguláns aktivitást, ha a kezelést műtét miatt ideiglenesen felfüggesztik. A dabigatrán kiürülése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél tovább tarthat (lásd 5.2 pont). Ezt minden eljárás előtt ki kell értékelni. Ilyen esetekben koagulációs teszt (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet meghatározni, hogy a hemosztázis továbbra is károsodott -e.
A műtét előtti szakasz
A 3. táblázat összefoglalja az elvonási szabályokat az invazív vagy sebészeti beavatkozások előtt.
3. táblázat: Elvonási szabályok az invazív vagy sebészeti beavatkozások előtt
Ha sürgős intézkedésre van szükség, a dabigatrán -etexilátot ideiglenesen fel kell függeszteni. A műtétet / beavatkozást, ha lehetséges, az utolsó adag bevétele után legalább 12 órára el kell halasztani. Ha a műtétet nem lehet elhalasztani, akkor megnőhet a vérzés kockázata, ezt a vérzési kockázatot a műtét sürgősségéhez kell mérni.
Spinális érzéstelenítés / epidurális érzéstelenítés / ágyéki punkció
Az olyan eljárások, mint a spinális érzéstelenítés, normális hemosztatikus funkciókat igényelnek.
A gerinc- vagy epidurális hematoma kockázata megnövekedhet traumás vagy ismételt szúrás esetén, valamint az epidurális katéterek hosszan tartó használatakor. Ezek a betegek gyakori megfigyelést igényelnek a gerinc- vagy epidurális hematoma neurológiai jelei és tünetei között.
Műtét utáni szakasz
A dabigatrán -etexilát adását az invazív beavatkozást vagy műtétet követően a lehető leghamarabb folytatni kell, feltéve, hogy megállapítást nyert, hogy a klinikai helyzet megfelelő vérzéscsillapítást tesz lehetővé.
Azokat a betegeket, akiknek nagy a vérzésveszélye vagy a túlexponálás veszélye, különösen a közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCL 30-50 ml / perc), óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Olyan betegek, akiknél a műtét miatt nagy a halálozási kockázat, és a thromboemboliás események belső kockázati tényezői
A dabigatránra vonatkozóan korlátozott hatékonysági és biztonsági adatok állnak rendelkezésre ezeknél a betegeknél, ezért óvatosan kell kezelni.
Csípőtörés műtét
Nincsenek adatok a Pradaxa alkalmazásáról csípőtáji műtéten átesett betegeknél. Ezért a kezelés nem ajánlott.
Színezékek
A Pradaxa kemény kapszula napnyugta -sárga festéket (E110) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Antikoagulánsok és vérlemezke -gátló szerek
Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az alábbi kezelésekkel kapcsolatban, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát, ha Pradaxa -val együtt alkalmazzák: antikoagulánsok, például frakcionálatlan heparin (ENF), alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) és heparin -származékok (fondaparinux, desirudin), trombolitikus gyógyszerek termékek és K -vitamin antagonisták, rivaroxaban vagy más orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és vérlemezke -gátló szerek, például GPIIb / IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).
Az ENF beadható olyan adagokban, amelyek szükségesek a központi vénás vagy artériás katéter szabadalom megtartásához (lásd 4.3 pont).
Klopidogrél: Az I. fázisú, egészséges, fiatal férfi önkénteseken végzett vizsgálatban a dabigatrán -etexilát és a klopidogrél egyidejű alkalmazása nem eredményezte a kapilláris vérzési idő további meghosszabbodását, mint a klopidogrél önmagában. Ezenkívül a dabigatrán hatására vagy a vérlemezke-aggregáció gátlására vonatkozó "AUC?, Ss és Cmax, ss és véralvadási mérések a klopidogrél hatásának mérésére" lényegében változatlanok maradtak a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlításakor: 300 mg vagy 600 mg klopidogrél telítő dózissal a dabigatrán AUC, ss és Cmax, ss értéke körülbelül 30-40% -kal emelkedett (lásd 4.4 pont).
ASA: A dabigatrán-etexilát és az ASA együttes alkalmazásának a vérzés kockázatára gyakorolt hatását pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél vizsgálták egy fázis II vizsgálatban, amelyben az ASA randomizált együttadását alkalmazták. Az ASA elemzése alapján. Logisztikai regresszió, napi kétszeri 150 mg ASA és dabigatrán-etexilát együttes alkalmazása 81% -kal, illetve 325 mg ASA-val 12% -ról 18% -ra és 24% -ra növelheti a vérzés bármilyen típusának kockázatát (lásd 4.4 pont).
NSAID-ok: A perioperatív időszakban rövid hatású fájdalomcsillapítóként beadott NSAID-okról kimutatták, hogy nem járulnak hozzá a fokozott vérzés kockázatához, ha dabigatrán-etexiláttal kombinálják. Az NSAID-ok krónikus alkalmazása körülbelül 50%-kal növelte a vérzés kockázatát. és warfarin. Ezért a vérzés kockázata miatt, különösen olyan NSAID-ok esetén, amelyek eliminációs felezési ideje> 12 óra, ajánlatos alaposan megfigyelni a vérzés jeleit (lásd 4.4 pont).
LMWH: Az LMWH-k, például az enoxaparin és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását nem vizsgálták külön. Az 3 napos 40 mg enoxaparin-kezelésről történő áttérés után, 24 órával az LMWH beadása után 24 órával, sc. enoxaparin dózisban, a dabigatrán expozíció valamivel alacsonyabb volt, mint a dabigatrán-etexilát önmagában történő beadása után (egyszeri 220 mg-os adag). Nagyobb anti-FXa / FIIa aktivitást figyeltek meg a dabigatrán-etexilát beadása után, amelyet előzetesen enoxaparinnal kezeltek, szemben a dabigatrán-kezeléssel Ez önmagában az etexilát. Ez feltehetően az enoxaparin-kezelés hajtóerejének köszönhető, és klinikailag nem relevánsnak tekinthető. A dabigatránhoz kapcsolódó egyéb véralvadásgátló vizsgálatok eredményeit az enoxaparinnal végzett előkezelés nem módosította jelentősen.
A dabigatrán -etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos kölcsönhatások
A dabigatrán -etexilátot és a dabigatránt nem metabolizálja a citokróm P450 rendszer, és nincs hatásuk. in vitro humán citokróm P450 enzimeken. Ezért nem várható kölcsönhatás a kapcsolódó gyógyszerekkel és a dabigatránnal.
Szállítói kölcsönhatások
A P-gp gátlói
A dabigatrán-etexilát a kiáramló transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp-inhibitorokkal (például amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromicin és tikagrelor) való együttes alkalmazás valószínűleg növeli a dabigatrán plazmakoncentrációját.
Hacsak másképp nem írják elő, szoros klinikai megfigyelésre van szükség (vérzés vagy vérszegénység jeleit keresve), ha a dabigatránt erős P-gp inhibitorokkal együtt alkalmazzák. A véralvadási teszt segít azonosítani azokat a betegeket, akiknél fokozott a vérzés kockázata a "fokozott dabigatrán -expozíció miatt" (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
A következő erős P-gp inhibitorok ellenjavalltak: szisztémásan beadott ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol és dronedaron (lásd 4.3 pont). Takrolimusz egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Gyenge mérsékelt (pl. Amiodaron, pozakonazol, kinidin, verapamil és ticagrelor) óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Ketokonazol: A ketokonazol egyszeri, 400 mg-os szájon át adott dózist követően a dabigatrán teljes AUC0-∞ és Cmax értékét 138% -kal, illetve 135% -kal, illetve 153% -kal és 149% -kal növelte, ha több alkalommal 400 mg ketokonazolt adott szájon át. napi. A csúcsig eltelt időt, a terminális felezési időt és az átlagos tartózkodási időt a ketokonazol nem változtatta meg (lásd 4.4 pont) A szisztémás ketokonazollal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Dronedaron: Amikor dabigatrán-etexilátot és dronedaront adtak együtt, a dabigatrán AUC0-∞ és Cmax összértéke körülbelül 2,4-szeresére és 2,3-szorosára (+ 136% és 125%) nőtt, többszöri 400-as dózis után. mg dronedaron kétszer, és körülbelül 2,1-szeres, illetve 1,9-szeres (+ 114% és 87%), egyszeri 400 mg-os adag után. A dronedaron dózisokat a dabigatrán-etexilát után 2 órával adták be, a dabigatrán AUC0-∞ növekedése 1,3, illetve 1,6-szoros volt. A dronedaronnal történő egyidejű kezelés ellenjavallt.
Amiodaron: Amikor a Pradaxa-t egyetlen szájon át adott 600 mg-os amiodaron adaggal együtt adták, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA mennyisége és felszívódási sebessége lényegében nem változott. A dabigatrán AUC és Cmax értéke körülbelül 60% -kal, illetve 50% -kal nőtt, az interakció mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Tekintettel az amiodaron hosszú felezési idejére, a potenciális gyógyszerkölcsönhatás hetekig is fennállhat az amiodaron abbahagyása után (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Azoknál a betegeknél, akiket csípő- vagy térdprotézis műtét után a VTE megelőzésére kezelnek, a Pradaxa adagját 150 mg -ra kell csökkenteni, naponta kétszer 75 mg -os kapszula formájában, dabigatrán -etexilát és amiodaron egyidejű kezelésével (lásd 4.2 pont). A dabigatrán -etexilát és az amiodaron kombinációjával gondos klinikai ellenőrzés javasolt, különösen vérzés esetén, és fokozott óvatossággal enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén.
Kinidin: A kinidint 200 mg -os dózisban adták be 2 óránként, egészen 1000 mg -ig. A dabigatrán -etexilátot naponta kétszer adták be 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUC, ss és Cmax, ss átlagosan 53% -kal, illetve 56% -kal emelkedett kinidin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Azoknál a betegeknél, akiket csípő- vagy térdprotézis műtét után a VTE megelőzésére kezelnek, a Pradaxa adagját napi egyszer 150 mg -ra kell csökkenteni 2 x 75 mg -os kapszula formájában, ha dabigatrán -etexiláttal és kinidinnel együtt kezelik (lásd 4.2 pont). A dabigatrán -etexilát kinidinnel történő kombinációja esetén gondos klinikai ellenőrzés javasolt, különösen vérzés esetén, és fokozott óvatossággal enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén.
Verapamil: Amikor dabigatrán-etexilátot (150 mg) és orális verapamilt adtak együtt, a dabigatrán Cmax-ja és AUC-értéke növekedett, de ennek a változásnak a mértéke az alkalmazás idejétől és a verapamil-készítménytől függően változott (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A dabigatrán expozíció maximális növekedését a verapamil azonnali felszabadulású készítmény első adagjával figyelték meg, amelyet egy órával a dabigatrán-etexilát bevétele előtt adtak be (a Cmax körülbelül 180% -kal, az AUC pedig körülbelül 150% -kal emelkedett). A hatás fokozatosan csökkent csökkentett hatóanyag-leadású készítmény beadásakor (a Cmax növekedése kb. 90% -kal és az AUC körülbelül 70% -kal), vagy többszöri verapamil-adag beadásakor (a Cmax körülbelül 60% -os növekedése és az AUC kb. 50%).
Ezért a dabigatrán és a verapamil együttadása esetén gondos klinikai megfigyelésre van szükség (vérzés vagy vérszegénység jeleit keresve). A csípő- vagy térdprotézis műtétet követően normál vesefunkciójú betegeknél, akiket dabigatrán -etexiláttal és verapamillal egyidejűleg kezelnek, a Pradaxa adagját 150 mg -ra kell csökkenteni, naponta kétszer 75 mg -os kapszulát szedve. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dabigatrán -etexilát és a verapamil esetében meg kell fontolni a Pradaxa adagjának napi 75 mg -ra történő csökkentését (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szoros klinikai megfigyelés javasolt, ha a dabigatrán -etexilátot verapamillal kombinálják, különösen vérzés esetén, és különösen óvatosan enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek.
Nem észleltek jelentős interakciót, amikor verapamilt adtak be 2 órával a dabigatrán -etexilát bevétele után (a Cmax kb. 10% -os növekedése és az AUC körülbelül 20% -os növekedése). Ez a dabigatrán 2 óra elteltével történő teljes felszívódásával magyarázható (lásd 4.4 pont).
Klaritromicin: Amikor klaritromicint (500 mg naponta kétszer) dabigatrán -etexiláttal kombinációban adtak be egészséges önkénteseknek, az AUC megközelítőleg 19% -os és a Cmax körülbelül 15% -os növekedését figyelték meg a klinikai biztonságra gyakorolt hatás nélkül. dabigatránnal, nem zárható ki klinikailag jelentős kölcsönhatás klaritromicinnel kombinálva. Ezért gondos megfigyelést kell végezni, amikor a dabigatrán -etexilátot klaritromicinnel kombinálják, és különösen vérzés esetén, különösen enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Ticagrelor: Amikor egyetlen 75 mg-os dabigatrán-etexilát adagot adtak együtt a kezdeti 180 mg-os tikagrelor-dózissal, a dabigatrán AUC és Cmax értéke 1,73, illetve 1,95-szeresére (+73 % és 95 %) nőtt. mg ticagrelor kétszer, a dabigatrán expozíció növekedése 1,56, illetve 1,46 -szoros (+ 56% és 46%) az AUC, illetve a Cmax esetében.
180 mg tikagrelor és 110 mg dabigatrán-etexilát kezdeti dózisának (egyensúlyi állapotban) egyidejű alkalmazása 1,49-szeresére növelte a dabigatrán AUC, Ss és Cmax, ss értékét ( + 49% és 65%) %), összehasonlítva a dabigatrán -etexilát önmagában történő alkalmazásával. Amikor a ticagrelor kezdeti 180 mg-os adagját 2 órával a 110 mg dabigatrán-etexilát beadása után (egyensúlyi állapot) adták be, a dabigatrán AUC?, Ss és Cmax, ss növekedése 1,27-szeresére, illetve 1,23-szorosára csökkent (+ 27% és 23%), összehasonlítva a dabigatrán -etexilát önmagában történő alkalmazásával. Ez a szakaszos adagolás ajánlott a tikagrelor kezdő adaggal történő indításához.
90 mg tikagrelor kétszeri (fenntartó dózis) és 110 mg dabigatrán-etexilát együttes alkalmazása a dabigatrán korrigált AUC α, Ss és Cmax, ss értékét 1,26-szorosára, illetve 1,29-szeresére növelte a dabigatrán-etexilát önmagában történő alkalmazásához képest.
A következő hatásos P-gp inhibitorokat nem vizsgálták klinikailag, hanem az adatok alapján in vitro a ketokonazolhoz hasonló hatás várható:
Itrakonazol és ciklosporin, amelyek ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).
Az in vitro takrolimuszról kimutatták, hogy hasonló gátló hatást fejt ki a P-gp-re, mint az itrakonazol és a ciklosporin esetében. A dabigatrán -etexilátot nem vizsgálták klinikailag takrolimusszal kombinálva. Egy másik P-gp szubsztráttal (everolimusszal) kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azonban azt sugallják, hogy a P-gp takrolimusszal történő gátlása gyengébb, mint az erős P-gp-gátlóknál tapasztalt.Ezen adatok alapján a takrolimusz egyidejű alkalmazása nem javasolt.
A pozakonazol szintén részben gátolja a P-gp-t, de klinikailag nem vizsgálták. A Pradaxa és a pozakonazol együttadását óvatosan kell elvégezni.
A P-gp induktorjai
Egy P-gp-induktor (például rifampicin, orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin vagy fenitoin) egyidejű alkalmazása csökkentheti a dabigatrán koncentrációját, ezért kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Rifampicin: Az indukáló rifampicin napi 600 mg-os adagjának előzetes alkalmazása 7 napon keresztül, a teljes dabigatrán-csúcsot és a teljes expozíciót 65,5% -kal, illetve 67% -kal csökkentette. Az indukáló hatás csökkent, ami azt eredményezte, hogy a dabigatrán expozíció a referenciaérték közelében volt a rifampicin -kezelés abbahagyását követő hetedik napon. További 7 nap elteltével nem észlelték a biohasznosulás növekedését.
A P-gp-t befolyásoló egyéb gyógyszerek
A proteázgátlók, például a ritonavir és más proteáz inhibitorokkal való kombinációi befolyásolják a P-gp-t (inhibitorokként és induktorokként is). Mivel nem vizsgálták őket, nem javasolt Pradaxa -val történő egyidejű kezelés.
A P-gp szubsztrátja
Digoxin: Egy 24 egészséges beteg bevonásával végzett vizsgálatban, amikor a Pradaxa-t digoxinnal együtt adták, sem a digoxin, sem a dabigatrán expozíció jelentős klinikai változásait nem figyelték meg.
Szelektív szerotonin -visszavétel -gátlók (SSRI -k) vagy szelektív szerotonin- és norepinefrin -újrafelvétel -gátlók (SNRI -k) egyidejű alkalmazása
Az SSRI-k és az SNRI-k növelték a vérzés kockázatát a RE-LY vizsgálat összes kezelési csoportjában.
a gyomor pH -ja
Pantoprazol: Amikor a Pradaxa-t pantoprazollal kombinálva adták, a dabigatrán plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület megközelítőleg 30% -os csökkenését figyelték meg. Pantoprazolt és más protonpumpa-gátlókat (PPI-ket) figyeltek meg Pradaxa-val együtt klinikai vizsgálatokban és úgy tűnik, hogy a PPI -vel történő egyidejű kezelés nem csökkenti a Pradaxa hatékonyságát.
Ranitidin: A ranitidin Pradaxa -val történő együttes alkalmazása nincs klinikailag jelentős hatással a dabigatrán felszívódására.
04.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők / Férfi és női fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a dabigatrán -etexilát -kezelés alatt.
Terhesség
A dabigatrán -etexilát terhes nőkön történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert.
A Pradaxa terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges.
Etetési idő
Nincsenek klinikai adatok a dabigatrán szoptatott csecsemőkre gyakorolt hatásáról.
A Pradaxa-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység
Emberre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Állatkísérletekben 70 mg / kg dózisban (a betegek plazma expozíciója ötszöröse) észlelték a nők termékenységére gyakorolt hatást csökkent implantáció és megnövekedett implantáció előtti veszteség formájában. Más hatást nem figyeltek meg a női termékenységre. Nem találták a férfiak termékenységére gyakorolt hatást. Anyai toxicitású dózisoknál (a plazma expozíció 5-10-szer nagyobb, mint a betegeknél) patkányokban és nyulakban csökkent magzati testtömeget és embrionális-magzati életképességet figyeltek meg, fokozott magzati változásokkal. A pre- és postnatális vizsgálatokban a magzati mortalitás növekedését figyelték meg az anyákra mérgező dózisok esetén (a plazma expozíciónak 4-szer nagyobb adagja volt, mint a betegeknek).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pradaxa nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
Összesen 10 795 beteget kezeltek 6 aktívan kontrollált VTE megelőző vizsgálatban, legalább egy erősségű vizsgálati gyógyszerrel. Ebből a 6684 betegből napi 150 mg vagy 220 mg Pradaxa -t kaptak.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérzés, amely a betegek összesen körülbelül 14% -ánál fordult elő; a súlyos vérzések (beleértve a sebvérzést) gyakorisága kevesebb, mint 2%.
Bár a klinikai vizsgálatok során ritkán fordulnak elő, súlyos vagy súlyos vérzési események fordulhatnak elő, amelyek helytől függetlenül rokkantságot, életveszélyt vagy akár halált is okozhatnak.
A mellékhatások összefoglaló táblázata
A 4. táblázat a mellékhatásokat szervrendszeren (SOC) és gyakoriságonként mutatja be, a következő egyezmény szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100,
4. táblázat: Mellékhatások
Vérzés
Az 5. táblázat a két kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, a dózisnak megfelelően, azoknak a betegeknek a számát (%-át) tartalmazza (%), akiknél a VTE megelőző kezelési periódusa alatt nemkívánatos vérzési reakciók jelentkeztek.
5. táblázat: Nemkívánatos vérzési reakciókat tapasztaló betegek száma (%)
A súlyos vérzések mellékhatásainak meghatározása a RE-NOVATE és RE-MODEL vizsgálatokban a következő volt:
• halálos vérzés
• klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a hemoglobin ≥ 20 g / l (1,24 mmol / l -nek megfelelő) csökkenésével jár, mindkettő a vártnál nagyobb
• klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely meghaladja a várt értéket, és ≥ 2 egység vörösvérsejt vagy teljes vér transzfúziót igényel a vártnál
• tünetekkel járó retroperitoneális, intrakraniális, intraokuláris vagy intraspinalis vérzés
• vérzés, amely a kezelés abbahagyását igényelte
• vérzés, amely új műtétet igényelt.
Objektív vizsgálatra volt szükség a retroperitoneális vérzéshez (ultrahang vagy számítógépes tomográfia (CT)) és az intraspinalis vérzéshez (CT vagy mágneses rezonancia képalkotás).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti jelentési rendszeren keresztül. "Address https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Túladagolás
Az ajánlottnál magasabb dabigatrán -etexilát adagok fokozott vérzésveszélynek teszik ki a beteget.
Túladagolás gyanúja esetén a véralvadási tesztek segíthetnek meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kvantitatív kalibrált dTT -teszt vagy az ismételt dTT -mérések lehetővé teszik annak előrejelzését, hogy a dabigatrán bizonyos szintje mikor érhető el (lásd 5.1 pont), még akkor is, ha más intézkedéseket tettek, pl. dialízis.
A túlzott véralvadásgátló hatás a Pradaxa -kezelés abbahagyását teheti szükségessé. A dabigatránnak nincs specifikus ellenszere. Vérzési szövődmények esetén a kezelést fel kell függeszteni, és meg kell vizsgálni a vérzés okát .. Mivel a dabigatrán elsősorban a vesén keresztül ürül, a megfelelő diurézist fenn kell tartani. Megfelelő támogató kezelést, például sebészeti vérzéscsillapítást és vérmennyiség -helyreállítást kell végezni, az orvos belátása szerint.
Az aktivált protrombin komplex (pl. FEIBA) vagy a rekombináns VIIa faktor koncentrátumai vagy a II., IX. És X. Vannak kísérleti bizonyítékok, amelyek alátámasztják ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán véralvadásgátló hatásának ellensúlyozásában, de a klinikai környezetben való hasznosságukra és a rebound thromboembolia lehetséges kockázatára vonatkozó adatok nagyon korlátozottak. Az alvadási tesztek megbízhatatlanná válhatnak. Az alkalmazás után a véralvadásgátló hatással ellentétes gyógyszerek közül. E tesztek eredményeinek értelmezésekor óvatosan kell eljárni. A trombocita koncentrátumok beadását is meg kell fontolni, ha thrombocytopenia fordul elő, vagy hosszú hatású thrombocyta-gátló szereket alkalmaztak. Minden tüneti kezelést az orvos megítélése szerint kell alkalmazni.
A helyi rendelkezésre állástól függően, súlyos vérzés esetén mérlegelni kell a véralvadási szakértővel való konzultáció tanácsosságát.
Mivel a fehérjék kötődése alacsony, a dabigatrán dializálható; a klinikai tapasztalatok, amelyek bizonyítják e megközelítés hasznosságát a klinikai vizsgálatokban, korlátozottak (lásd 5.2 pont).
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antitrombotikumok, közvetlen trombin inhibitorok.
ATC kód: B01AE07.
A cselekvés mechanizmusa
A dabigatrán -etexilát egy kis molekulájú prodrug, amely nem fejti ki farmakológiai aktivitását. Orális adagolás után a dabigatrán -etexilát gyorsan felszívódik, és észteráz által katalizált hidrolízissel plazmában és májban dabigatránná alakul. A dabigatrán erős, versenyképes, reverzibilis trombin inhibitor, és a plazmában található fő hatóanyag.
Mivel a trombin (szerin proteáz) lehetővé teszi a fibrinogén fibrinné történő átalakítását az alvadási kaszkádban, gátlása megakadályozza a trombusképződést. A dabigatrán gátolja a szabad trombint, a fibrinhez kötött trombint és a trombin által kiváltott vérlemezke-aggregációt.
Farmakodinámiás hatások
Állatokon végzett vizsgálatok in-vivo És ex vivo bizonyította a dabigatrán antitrombotikus hatékonyságát és véralvadásgátló aktivitását intravénás beadás után, valamint a dabigatrán -etexilát orális adagolása után különböző trombózisos állatmodellekben.
A II. Fázisú vizsgálatok adatai alapján egyértelmű összefüggés van a dabigatrán plazmakoncentrációja és az antikoaguláns hatás nagysága között. A dabigatrán meghosszabbítja a trombinidőt (TT), az ECT -t és az aPTT -t.
A trombin idő (dTT) kalibrált vizsgálata a dabigatránra hígított plazmán becslést ad a dabigatrán plazmakoncentrációjáról, amely összehasonlítható a dabigatrán várható plazmakoncentrációival.
Az ECT közvetlenül mérheti a közvetlen trombin inhibitorok aktivitását.
Az aPTT tesztet széles körben használják, és hozzávetőlegesen jelzi a dabigatránnal elért antikoaguláns hatás intenzitását. Az aPTT tesztet azonban korlátozott érzékenység jellemzi, és nem ajánlott az antikoaguláns hatás pontos meghatározására, különösen magas plazmakoncentrációk esetén . dabigatran. Az emelkedett aPTT értékeket óvatosan kell értelmezni.
Általánosságban elmondható, hogy ezek az antikoaguláns aktivitásmérések tükrözik a dabigatrán szintjét, és útmutatást adhatnak a vérzés kockázatának felméréséhez, azaz a dabigatrán szint 90. százaléka határértékének túllépése a mélyponton vagy a mért legalacsonyabb időpontban. fokozott vérzésveszéllyel.
Egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével) a dabigatrán plazmakoncentráció geometriai átlaga a csúcsidőben, körülbelül 2 órával a 220 mg dabigatrán-etexilát beadása után mért, 70,8 ng / ml volt, 35, 2-162 ng / ml tartományban ( 25–75. Percentilis).
A legalacsonyabb időpontban mért dabigatrán-koncentráció geometriai átlaga, az adagolási időszak végén (azaz 24 órával a 220 mg-os dabigatrán adag után) mérve, átlagosan 22,0 ng / ml, 13, 0-35,7 ng / ml tartományban ( 25–75. Percentilis).
Azoknál a betegeknél, akiket csípő- vagy térdprotézis műtét után VTE megelőzésére kezeltek, naponta egyszer 220 mg dabigatrán -etexiláttal,
• a dabigatrán plazmakoncentrációjának 90. százaléka, mélyponton mérve (20-28 órával az előző adag után) 67 ng / ml volt (lásd 4.4 és 4.9 pont),
• az aPTT 90. százaléka a mélyponton (20-28 órával az előző adag beadása után) 51 másodperc volt, vagy 1,3-szorosa a normál érték felső határának.
Az ECT -t nem mérték azoknál a betegeknél, akiket csípő- vagy térdprotézis műtét után, naponta egyszer 220 mg dabigatrán -etexiláttal kezeltek.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Etnikai eredet
Nem észleltek lényeges etnikumok közötti különbségeket a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán vagy kínai betegek között.
Klinikai vizsgálatok a vénás tromboembólia (VTE) profilaxisában az ízületek nagy cseréjét követően
Két nagy, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak, dózis-megerősítő vizsgálatban a nagy ortopédiai műtétre tervezett betegeket (egyet térdprotézis műtétre és egyet csípőprotézis műtétre) 75 mg vagy 110 mg Pradaxa-val kezeltek 4 órával a műtét után, majd napi 150 vagy 220 mg -mal, a hemosztázist normálnak értékelték, vagy 40 mg enoxaparinnal a műtét előtti napon, tehát naponta.
A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis) a kezelés időtartama 6-10 nap volt, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis) pedig 28-35 nap. Összesen 2076 (csípőprotézis) kezelést kapott. Térd) és 3 494 (csípőprotézis) beteg.
Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja a VTE összes epizódjának (beleértve a PE-t, a proximalis és a distalis DVT-t, mind a tüneteket, mind a tüneteket a rutin venográfiával kimutatott) és az összes okból származó halálozás kombinációja volt.
A VTE összes fő epizódjának (beleértve a PE-t, mind a tüneti, mind a tünetmentes proximális DVT-t rutinszerű venográfiával kimutatva) és a VTE-vel összefüggő mortalitás kombinációja másodlagos végpont volt, amely nagyobb klinikai jelentőséggel bír.
Mindkét vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a 220 mg és 150 mg Pradaxa antitrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb, mint az enoxapariné a teljes VTE-re és minden okból származó halálozásra. A fő VTE-epizódok becsült előfordulási gyakorisága a VTE-vel összefüggő halálozás mg -os dózis kissé rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (6. táblázat). Jobb eredményeket láttunk a 220 mg -os dózisnál, ahol a fő VTE -epizódok becsült incidenciája valamivel jobb volt, mint az enoxaparin esetében (6. táblázat).
Klinikai vizsgálatokat végeztek olyan betegpopulációban, akik átlagos életkora> 65 év.
A 3. fázisú klinikai vizsgálatokban nem találtak különbséget a hatékonyság és a biztonság között férfiak és nők között.
A RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban résztvevő páciensek köréből (5539 kezelt beteg) 51% -uk szenvedett egyidejűleg magas vérnyomásban, 9% -ban egyidejűleg cukorbetegségben, 9% -ban koszorúér-betegségben, 20% -uk pedig vénás elégtelenségben szenvedett. . Ezen állapotok egyike sem bizonyította, hogy befolyásolná a dabigatránnak a VTE megelőzésére gyakorolt hatását vagy a vérzés gyakoriságát.
A fő VTE és a VTE-vel összefüggő halálozási végpont adatai homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és a 6. táblázatban láthatók.
A teljes VTE és az összes halálozási ok végpont adatai a 7. táblázatban láthatók.
A súlyosnak ítélt vérzés végpontjaira vonatkozó adatokat az alábbi 8. táblázat tartalmazza.
6. táblázat: A fő VTE és a VTE-vel összefüggő mortalitás elemzése a kezelési időszak alatt a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai sebészeti vizsgálatokban
7. táblázat: A teljes VTE és minden okból származó halálozás elemzése a RE-NOVATE és RE-MODEL ortopédiai sebészeti vizsgálatok kezelési ideje alatt
8. táblázat: Főbb vérzési epizódok (ESM) a kezelés után az egyes RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség felmentette a Pradaxa -val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettség alól a gyermekpopuláció minden alcsoportjában a thromboemboliás epizódok megelőzésére az engedélyezett javallatban (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
Klinikai vizsgálatok a thromboembolia megelőzésére szívbillentyű protézisben szenvedő betegeknél
A II. Fázisú vizsgálatban a dabigatrán -etexilátot és a warfarint értékelték, összesen 252 olyan betegnél, akik részben nemrégiben mechanikus szelepműtéten estek át (azaz kórházi kezelés alatt jelentkeztek), részben pedig mechanikus szívbillentyű -műtéten estek át több mint három hónapig. A dabigatrán -etexilátnál gyakrabban észleltek tromboembóliás eseményeket (főként stroke -ot és tüneti / tünetmentes szeleptrombózist) és több vérzést, mint warfarinnal. Közvetlenül posztoperatív betegeknél a súlyos vérzés főként vérzéses perikardiális effúzió formájában nyilvánult meg, különösen azoknál a betegeknél, akik a szívbillentyű protézis műtétet követően röviddel (azaz a 3. napon) kezdték el a dabigatrán -etexilátot (lásd 4.3 pont).
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Orális adagolás után a dabigatrán -etexilát gyorsan és teljesen átalakul dabigatránná, amely a plazma aktív formája. A prodrug dabigatrán-etexilát lehasítása észteráz-katalizált hidrolízissel a dabigatrán hatóanyaggá a domináns metabolikus reakció. A dabigatrán abszolút biohasznosulása Pradaxa szájon át történő beadását követően körülbelül 6,5%.
A Pradaxa orális beadását követően egészséges önkénteseknek a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentráció gyors növekedése jellemzi, a Cmax 0,5 - 2,0 órával az adagolás után érte el.
Abszorpció
A dabigatrán-etexilát műtét utáni felszívódását értékelő tanulmány, 1-3 órával a műtét után, viszonylag lassú felszívódást mutatott az egészséges önkénteseknél tapasztaltakhoz képest, ami plazma-koncentráció-idő profilt mutatott magas csúcskoncentráció nélkül. A plazma csúcskoncentráció a beadás után 6 órával, a műtét utáni időszakban érhető el olyan tényezők miatt, mint az érzéstelenítés, a bélparézis és a sebészeti hatások, függetlenül a gyógyszer orális készítményétől. Egy további vizsgálatban kimutatták, hogy a lassú és késleltetett felszívódás általában csak a műtét napján következik be, míg a dabigatrán felszívódását követő napokban gyors, a plazma csúcskoncentrációja a gyógyszer beadása után 2 órával érhető el.
Az étel nem változtatja meg a dabigatrán -etexilát biohasznosulását, de 2 órával késlelteti a plazma csúcskoncentráció elérésének idejét.
Ha a pelleteket (hidroxi -propil -metil -cellulóz) HPMC kapszula nélkül veszik be, az orális biohasznosulás 75% -kal növekedhet a kapszulához tartozó referenciakészítményhez képest. Ezért a HPMC kapszulák integritását mindig meg kell őrizni a klinikai használat során, hogy elkerüljük a dabigatrán -etexilát biohasznosulásának nem szándékos növekedését. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne nyissák ki a kapszulákat, és ne vegyék magukban a tartalmát (pl. Ételre szórva vagy italba öntve) (lásd 4.2 pont).
terjesztés
A dabigatrán alacsony koncentrációjú, független kötődését (34-35%) figyelték meg a humán plazmafehérjékhez. A dabigatrán 60-70 literes eloszlási térfogata meghaladja a teljes testnedvek térfogatát, ami a dabigatrán mérsékelt szöveti eloszlására utal.
A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület dózisarányos volt A dabigatrán plazmakoncentrációja bi-exponenciális csökkenést mutatott, átlagos terminális felezési ideje 11 óra volt egészséges, idős személyeknél. Többszöri adagolás után "végső felezési ideje körülbelül 12-14 óra" volt. A felezési idő független volt az adagtól. A felezési idő meghosszabbodik, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 9. táblázat mutatja.
Biotranszformáció
A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztását tanulmányozták, miután egyetlen intravénás radioaktív dabigatrán dózist egészséges férfiaknak adtak be. Intravénás adagolás után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel eliminálódott (85%). A széklettel való kiválasztást a beadott dózis 6% -ára becsülték, A teljes radioaktivitás -visszanyerés a beadás után 168 órán belül a beadott dózis 88–94% -a között változott.
A dabigatrán konjugációnak van kitéve, és farmakológiailag aktív acil -glükuronidokat képez. Az acil-glükururidok négy helyzeti izomerje 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, amelyek mindegyike becslések szerint kevesebb, mint a plazmában lévő dabigatrán 10% -a. Más metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel mutathatók ki. A dabigatrán főként változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml / perc sebességgel, ami a glomeruláris szűrési sebességnek felel meg.
Különleges populációk
Veseelégtelenség
Az I. fázisú vizsgálatokban a Pradaxa szájon át történő beadását követően a dabigatrán expozíciója (AUC) körülbelül 2,7-szer magasabb azoknál az önkénteseknél, akik mérsékelt vesekárosodásban szenvednek (CrCL 30 és 50 ml / perc között), mint vesekárosodásban nem szenvedőknél.
Kevés önkéntes súlyos veseelégtelenségben (CrCL 10-30 ml / perc) a dabigatrán expozíció (AUC) megközelítőleg 6 -szor nagyobb volt, és felezési ideje körülbelül kétszer hosszabb, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációban. (Lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
9. táblázat: A teljes dabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott vesefunkciójú személyekben.
A dabigatrán hemodialízissel történő clearance-ét 7, végstádiumú krónikus veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő, pitvarfibrilláció nélküli betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml / perc dializátum áramlási sebességgel, négy órán keresztül végeztük, és 200 ml / perc és 350-390 ml / perc véráramlási sebességgel. Ennek eredményeként a dabigatrán -koncentráció 50-60% -át eltávolították. A dialízissel eltávolított anyag mennyisége arányos a véráramlással 300 ml / perc -ig. A dabigatrán véralvadásgátló aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent, és az eljárás nem változtatta meg a farmakokinetikai / farmakodinamikai kapcsolatot.
Idős betegek
Idős személyeken végzett specifikus I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60% -kal, a C -értéke pedig több mint 25% -kal emelkedett a fiatal alanyokhoz képest.
Az életkornak a dabigatrán expozícióra gyakorolt hatását megerősítették a RE-LY vizsgálatban, ahol a legalacsonyabb koncentráció körülbelül 31% volt a 75 évesnél idősebb személyeknél, és alacsonyabb, körülbelül 22% -os az alsó korúaknál.
Májkárosodás
12 közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh B) szenvedő alanynál nem észleltek változást a dabigatrán expozícióban, 12 kontroll alanyhoz képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Testsúly
A dabigatrán koncentrációja a mélypont alatt körülbelül 20% -kal volt alacsonyabb a 100 kg -nál nagyobb testtömegű betegeknél, mint az 50 és 100 kg közötti testtömegű betegeknél. A legtöbb beteg (80,8%) testtömege ≥ 50 kg volt, és
típus
Az elsődleges VTE -megelőzési vizsgálatokban a hatóanyag -expozíció körülbelül 40-50% -kal volt magasabb nőknél, és nem javasolt az adag módosítása.
etnikai háttér
A dabigatrán farmakokinetikája és farmakodinamikája tekintetében nem észleltek lényeges etnikumok közötti különbségeket a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán vagy kínai között.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
A dabigatrán-etexilát hatóanyag a P-gp efflux transzporter szubsztrátja, de nem dabigatran. Emiatt a P-gp transzporter inhibitorokkal (amiodaron, verapamil, klaritromicin, kinidin, dronedaron, tikagrelor és ketokonazol) egyidejűleg kell alkalmazni. és induktorokkal (rifampicin) (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
Az interakciós vizsgálatok in vitro nem mutatta a fő citokróm P450 izoenzimek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem mutattak kölcsönhatást e kezelés és a következő hatóanyagok között: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (kölcsönhatás a transzporter P-gp-vel) és diklofenak (CYP2C9).
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A hagyományos, farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatok nem klinikai vizsgálatokból származó adatok szerint nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.
Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősített farmakodinamikai hatásának voltak köszönhetők.
A nők termékenységére gyakorolt hatást csökkent beültetés és megnövekedett beültetés előtti veszteség formájában figyelték meg 70 mg / kg dózisban (a betegek plazma expozíciós szintjének ötszöröse). Anyai toxikus dózisoknál (a betegek plazma expozíciós szintjének 5-10 -szerese) a magzat testtömegének és életképességének csökkenését, valamint a magzati elváltozások növekedését figyelték meg patkányokban és nyulakban. Egy pre- és postnatális vizsgálatban anyai toxicitású dózisoknál (a betegeknél megfigyelt plazmaszintnek 4-szer magasabb dózisnak megfelelő dózis) a magzati mortalitás növekedését figyelték meg.
Patkányokon és egereken végzett élethosszig tartó toxicitási vizsgálatokban nem volt bizonyíték a dabigatrán daganatképződési potenciáljára 200 mg / kg maximális dózisig.
A dabigatrán, a dabigatrán -etexilát -mezilát aktív molekulája, perzisztens a környezetben.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
A kapszula tartalma
• Borkősav
• Arab gumi
• Hipromellóz
• Dimetikon 350
• Talkum
• Hidroxi -propil -cellulóz
Kapszula
• Karragenán
• Kálium klorid
• Titán-dioxid
• Indigókármin (E132)
• Napnyugta sárga (E110)
• Hipromellóz
Fekete tinta nyomtatáshoz
• Shellac
• Fekete vas -oxid (E172)
• Kálium-hidroxid
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
Bliszter és üveg: 3 év.
A palack kinyitása után a gyógyszert 4 hónapon belül fel kell használni.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hólyag
Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a nedvességtől.
Üveg
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
10 x 1, 30 x 1 vagy 60 x 1 kemény kapszulát tartalmazó csomagolás perforált egységdózisú buborékcsomagolásban. Ezenkívül 6 fehér alumínium buborékcsomagolást tartalmazó csomagolásban, amelyek adagonként oszthatók (60 x 1). A buborékfólia a termékkel érintkező polivinil-klorid-polivinil-acetát kopolimerekkel (PVCAC-akrilátok) bevont felső alumíniumrétegből és a termékkel érintkező, polivinil-kloriddal (PVC) bevont alumínium alsó rétegéből áll.
Polipropilén palack csavaros kupakkal, 60 kemény kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
A Pradaxa buborékcsomagolásban történő használatakor a következő utasításokat kell betartani:
• A kemény kapszulát a hátlapon lévő alumínium fólia felemelésével kell eltávolítani a buborékcsomagolásból.
• A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a buborékcsomagoláson.
• A buborékfólia alumínium fóliáját csak akkor szabad felemelni, ha kemény kapszulára van szükség.
A palackba csomagolt kapszulák használatakor a következő utasításokat kell betartani:
• A palackot a kupak megnyomásával és elfordításával kell kinyitni.
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Németország
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2008. március 18
A legutóbbi megújítás időpontja: 2013. január 17
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2014. december 18
