Endotelin

Biológiai szerep

Amint azt a kifejezés is sugallja, az endotelin az endoteliális sejtek által kiválasztott peptidek családja. Hatásuk érszűkítő és kifejezetten hipertóniás.

Endothel fiziológia

Az endothelsejtek együtt alkotják az erek legbelső bélését, ezért a vér és az artériafal közötti érintkező elemet képviselik. Ezt a felületet, amelyet egyszer csak bevonatnak tartottak, jelenleg valódi szervként írják le, dinamikus és összetett. A legismertebb anyagok közül, amelyeket egy átlagos szervezetben körülbelül 3 kg endothelium termel, emlékszünk:

• Nitrogén-monoxid: a gáz gyorsan felszabadul a különböző értágító ingerek hatására, majd néhány másodpercen belül inaktiválódik, "értágító és ezért vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki, és gátolja az ET-1 termelését
• Endotelin (ET-1): érösszehúzó hatású, ezért magas vérnyomású peptid, amely lassan keletkezik és percekről órákig tart. Szintézise úgy tűnik, növeli a nitrogén-oxid szintézisét is, ami viszont csökkenti az endotelin által kiváltott érszűkületet a hatás egyensúlyának helyreállításával
• Prostaciklinek (PGI2): gátolják a vérlemezkék aggregációját és értágítók

Normális esetben egyensúly áll fenn az érszűkítő és értágító tényezők között, de ha az endotelineket túlzott mennyiségben szintetizálják, hozzájárulnak a magas vérnyomás és a szívbetegségek kialakulásához.

Jelenleg három endotelin izoformát ismerünk:

Az endotelin-1 (ET-1) 21 aminosavból álló peptid: ez az egyetlen vagy mindenesetre az endothel által szintetizált fő izoform, amelyet először Yanagisawa izolált 1988-ban; kisebb mértékben szintetizálódik a simaizom, a bél és a mellékvesék által, valamint jó mennyiségben a veséből és az agyból is

Az ET-2 és ET-3 endotelin ehelyett peptid, amely mindig 21 aminosavból áll, és más testrészekben szintetizálódik: az ET-2 sokkal kevésbé terjed el, és főként a vesében és a bélben van jelen; Az ET-3 az agyban, a tüdőben, a belekben és a mellékvesékben koncentrálódik

Szintézis és biológiai funkciók

Az ábrán vázlatosan bemutatott ET-1 szintézise nagyon bonyolult: egy nagy prekurzor molekulából indul ki, preproendotelin, amely ezután enzimatikus beavatkozásokon megy keresztül, amelyek először "nagy endotelin" -re (nagy ET), majd - "endotelin -konverziós enzim (ECE -1 ill. Endotelint konvertáló enzim) - az Endotelin 1 -hez (ET -1).

Az endotelin-1 szintézisét számos érszűkítő hatású tényező serkenti, amelyek trauma vagy gyulladásos állapotok során szabadulnak fel

trombin, angiotenzin II, katekolaminok, vazopresszin, bradikinin, hipoxia, gyulladáscsökkentő citokinek (interleukin-1, a tumor nekrózis faktor α)

míg gátolja:

nitrogén -monoxid, natriuretikus peptidek, heparin, PGE2, PGI2, magas kúszási stressz

Funkciók

Erőteljes érösszehúzó tulajdonságai mellett, különösen a koszorúér-, vese- és agyi erekre irányulnak, "intenzitása 10 -szer nagyobb, mint az angiotenziné - az endotelin 1" hatást is kifejt:

• pozitív inotróp a szívben (növeli az összehúzódás erejét)
• a sejtproliferáció stimulálása, mitogén hatással az érrendszeri simaizomsejtekre
• a szimpatikus rendszer és a renin angiotenzin rendszer aktivitásának modulátora

Klinikai jelentőség

Fiziológiai körülmények között az ET-1 vérkoncentrációja meglehetősen alacsony, és mindenképpen alacsonyabb, mint az érszűkítő hatás kifejtésére képes. Az endotelin ezért vezető szerepet játszik a bazális vaszkuláris tónus fenntartásában, szinergiában másokkal. .

A növekvő vérnyomás mellett az entotelin-1 fontos szerepet játszik a gyulladásban és az atherogenezisben. Valójában a plazma endotelin arányának jelentős növekedése fordul elő súlyos kardiovaszkuláris események, például kardiogén sokk, akut szívroham, szívbetegség, nagy műtét és májtranszplantáció.

• az ET plazmakoncentrációja az akut miokardiális infarktus korai szakaszában maximális, és a következő órákban fokozatosan csökken
• bonyolult akut miokardiális infarktus esetén az endotelin értékek akár több napig is emelkednek.

Laboratóriumi markerként tehát az endotelin-1 szint fordítottan arányosnak tűnik a beteg túlélési idejével (minél magasabbak és tartósabbak, annál súlyosabb a beteg állapota):

Emellett az endotelin-1 szint emelkedik:

• pulmonális hipertónia
• szív elégtelenség
• veseelégtelenség
• vese ischaemia
• cirrhosis és ascites

míg az artériás hipertónia jelenlétében a kísérleti adatok némileg ellentmondanak, olyannyira, hogy általában az endotelin szintje összehasonlítható a normotenzív betegeknél. Általában azonban az ET-1 szint magasabb a magas vérnyomású, előrehaladott betegségben szenvedő embereknél, valószínűleg a magas vérnyomással összefüggő érrendszeri szövődmények miatt.

Endotelin receptorok

Hatásuk végrehajtásához az endotelin kölcsönhatásba lép legalább két különböző receptor altípussal:

• KOR:
  • HIPERTENZÍV HATÁS → érszűkület, fokozott szívösszehúzódási erő és az aldoszteron vérkoncentrációja, ennek következtében nátrium -visszatartással
  • nagy az affinitás az ET-1-hez és kisebb mértékben az ET-2-hez
  • főként az érrendszeri simaizom szintjén fejeződik ki
• ET-B:
  • HIPOTENZÍV HATÁS → ezeknek a receptoroknak a stimulálása - a nitrogén -monoxid -termelés fokozódásával együtt - vazodilatációt indukál azzal a céllal, hogy modulálja (csillapítsa) az endotelin vazokonstriktív és mitogén hatásait
  • egyenlő affinitással a három izoformához
  • főként az endothel- és simaizomsejtekben fejeződik ki

Egy harmadik típusú receptor létezését is felvetették

• STB:
  • HIPOTENZÍV HATÁS
  • nagy affinitás az ET-3-hoz
  • főleg az idegrendszerben fejeződik ki

Endotelin és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

Miután legalább széles körben tisztázta az endotelin biológiai szerepét, a kutatók erőfeszítései olyan gyógyszerek szintézisére összpontosítottak, amelyek képesek gátolni az ET-A receptorhoz való kötődésüket, vagy csökkentik szintézisüket az ECE-1 enzim aktivitásának gátlásával. (Endotelint konvertáló enzim); mindkét esetben a gyógyszer célja az volt, hogy megszüntesse az endotelin érszűkítő, tehát hipertóniás hatását, és így nagyon hasznos gyógyszereket kap a magas vérnyomás kezelésében és szövődményeinek megelőzésében, különösen a vesében.

A nemrégiben terápiába lépett gyógyszer a boszentán, az ETa és ETB receptor kettős antagonistája, szájon át, és a pulmonális artériás hipertónia kezelésére használják.