Hatóanyagok: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmtabletta
Miért alkalmazzák a Nexavar -t? Mire való?
A Nexavar -t hepatocarcinoma kezelésére használják.
A Nexavar -t vese rák (előrehaladott vesesejtes karcinóma) kezelésére is használják, ha előrehaladott stádiumban van, és ha a standard terápia nem segített megállítani, vagy alkalmatlannak tekintik.
A Nexavar -t pajzsmirigyrák (differenciált pajzsmirigyrák) kezelésére használják.
A Nexavar egy úgynevezett multi-kináz inhibitor. Úgy működik, hogy lassítja a rákos sejtek növekedési ütemét, és gátolja a vérellátást, amely lehetővé teszi a rákos sejtek növekedését.
Ellenjavallatok Amikor a Nexavar nem alkalmazható
Ne szedje a Nexavar -t
- ha allergiás a sorafenibre vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Nexavar szedése előtt?
A Nexavar szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.
Különösen fokozott elővigyázatossággal alkalmazható a Nexavar
- Ha bőrproblémák jelentkeznek. A Nexavar kiütéseket és bőrreakciókat okozhat, különösen a kezeken és a lábakon. Ezeket a hatásokat általában orvos kezelheti. Ellenkező esetben az orvos felfüggesztheti vagy teljesen leállíthatja a kezelést.
- Ha magas a vérnyomása. A Nexavar vérnyomásemelkedést okozhat; kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizni fogja vérnyomását, és gyógyszereket írhat fel magas vérnyomás kezelésére.
- Ha vérzési problémái vannak, vagy ha warfarint vagy fenprocomont szed. A Nexavar -kezelés növelheti a vérzés kockázatát. Ha warfarint vagy fenprocomont szed, a vért hígító gyógyszereket a vérrögképződés megelőzésére, akkor fokozott lehet a vérzés kockázata.
- Ha mellkasi fájdalmai vagy szívproblémái vannak. Orvosa dönthet úgy, hogy abbahagyja a kezelést, vagy teljesen leállítja azt.
- Ha szívbetegsége van, például „QT -megnyúlásnak” nevezett elektromos jelzavar.
- Ha műtét előtt áll vagy éppen műtéten esett át. A Nexavar befolyásolhatja a sebgyógyulást. Ha műtét előtt áll, a Nexavar -kezelést valószínűleg leállítják. Kezelőorvosa ezután eldönti, hogy mikor vegye vissza.
- Ha irinotekánnal vagy docetaxellel kezelik, amelyek szintén rákellenes gyógyszerek, a Nexavar fokozhatja ezeknek a gyógyszereknek a hatásait és különösen a mellékhatásait.
- Ha neomicint vagy más antibiotikumokat szed. A Nexavar hatékonysága csökkenhet - Ha súlyos májelégtelenségben szenved, a gyógyszer szedése során súlyosbodhatnak a mellékhatások.
- Ha csökkent a veseműködése. Kezelőorvosa ellenőrizni fogja a víz és az elektrolit egyensúlyát.
- Termékenység. A Nexavar csökkentheti mind a férfiak, mind a nők termékenységét. Ha ez vonatkozik Önre, beszéljen orvosával.
- A kezelés során emésztőrendszeri perforáció fordulhat elő (lásd 4. pont: Lehetséges mellékhatások). Ebben az esetben az orvos leállítja a kezelést.
- Ha pajzsmirigyrákja van, orvosa ellenőrizni fogja a vér kalcium- és pajzsmirigyhormon szintjét.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha ezek közül bármelyik vonatkozik Önre. Ezekre a problémákra kezelésre lehet szüksége, vagy kezelőorvosa megváltoztathatja a Nexavar adagját, vagy teljesen leállíthatja a kezelést (lásd még a 4. pontot: Lehetséges mellékhatások).
Gyermekek és serdülők
A Nexavar -t még nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Nexavar hatását
Egyes gyógyszerek befolyásolhatják a Nexavar hatását vagy befolyásolhatják azt. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni való egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is.
- Rifampicin, neomicin vagy más fertőzések kezelésére használt gyógyszerek (antibiotikumok)
- Hypericum perforatum, más néven "orbáncfű", gyógynövényes kezelés a depresszió kezelésére
- Fenitoin, karbamazepin vagy fenobarbitál, epilepszia és egyéb betegségek kezelésére
- Dexametazon, kortikoszteroid, amelyet különböző betegségek kezelésére használnak
- Warfarin vagy fenprocomone, véralvadásgátlók, amelyeket a vérrögök megelőzésére használnak
- Doxorubicin, kapecitabin, docetaxel, paklitaxel és irinotekán, a rák kezelésére használják.
- Digoxin, enyhe vagy közepes fokú szívelégtelenség kezelésére alkalmazzák
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Kerülje a teherbeesést a Nexavar -kezelés alatt. Ha Ön fogamzóképes, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a Nexavar -kezelés alatt. Ha a Nexavar -kezelés alatt teherbe esik, azonnal értesítse kezelőorvosát, aki eldönti, hogy a kezelést folytatni kell vagy abba kell hagyni.
A Nexavar -kezelés alatt nem szabad szoptatnia gyermekét, mivel ez a gyógyszer befolyásolhatja a baba növekedését és fejlődését.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nincs ok azt feltételezni, hogy a Nexavar befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Nexavar alkalmazása: Adagolás
A Nexavar ajánlott adagja felnőtteknek naponta kétszer két 200 mg -os tabletta.
Ezek 800 mg napi adagnak felelnek meg, vagyis napi négy tablettának. A Nexavar tablettát egy pohár vízzel, étkezések között vagy alacsony vagy közepes zsírtartalmú ételekkel együtt vegye be. Ne szedje ezt a gyógyszert nagyon zsíros ételekkel, mivel ezek csökkenthetik hatásosságukat. Ha nagyon zsíros ételeket tervez fogyasztani, vegye be a tablettákat legalább 1 órával ebéd előtt vagy 2 órával étkezés után. Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Fontos, hogy ezt a gyógyszert minden nap nagyjából azonos időben vegye be, hogy a vér koncentrációja állandó maradjon.
Ezt a gyógyszert általában addig szedik, amíg a klinikai előnyöket észlelik, és nincsenek elviselhetetlen mellékhatások.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Nexavar -t vett be?
Ha az előírtnál több Nexavar -t vett be
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha Ön vagy bárki más az előírt adagnál többet vett be. Ha túl sok Nexavar -t szed, valószínűbbé vagy súlyosabbá válnak a mellékhatások, különösen a hasmenés és a bőrreakciók. Kezelőorvosa javasolhatja, hogy hagyja abba a gyógyszer szedését.
Ha elfelejtette bevenni a Nexavar -t
Ha elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Ha a következő adagja kevés az idővel, felejtse el a kihagyott adagot, és folytassa a gyakorisággal
Mellékhatások Melyek a Nexavar mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ez a gyógyszer bizonyos vérvizsgálatok eredményeit is megváltoztathatja.
Nagyon gyakori:
10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet
- hasmenés
- rossz közérzet (hányinger)
- gyengeség vagy fáradtság (fáradtság)
- fájdalom (beleértve a száj-, has-, fejfájást, csontfájdalmat, rákfájdalmat)
- hajhullás (alopecia)
- vörösség vagy fájdalom a kézfejen vagy a talpon (kéz-láb bőr reakció)
- viszketés vagy kiütés
- Visszahúzódott
- vérzés (beleértve az agy, a bélfal és a légutak vérzését)
- magas vérnyomás vagy emelkedett vérnyomás (hipertónia)
- fertőzések
- étvágytalanság (anorexia)
- székrekedés
- ízületi fájdalom (arthralgia)
- láz
- fogyás
- a bőr kiszáradása
Gyakori:
10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet
- influenzaszerű betegség
- emésztési zavar (diszpepszia)
- nyelési nehézség (dysphagia)
- gyulladás vagy szájszárazság, nyelvfájdalom (szájgyulladás és nyálkahártya -gyulladás)
- alacsony kalciumszint a vérben (hipokalcémia)
- alacsony káliumszint a vérben (hypokalaemia)
- izomfájdalom (myalgia)
- az ujjak és a lábujjak érzékenységi rendellenességei, beleértve a bizsergést és zsibbadást (perifériás szenzoros neuropátia)
- depresszió
- erekciós problémák (impotencia)
- hangváltozások (dysphonia)
- pattanás
- gyulladt, száraz vagy hámló bőr (dermatitis, bőrhámlás)
- szív elégtelenség
- szívroham (miokardiális infarktus) vagy mellkasi fájdalom
- tinnitus (csengés a fülben)
- veseelégtelenség
- magas fehérje szint a vizeletben (proteinuria)
- általános gyengeség vagy erővesztés (aszténia)
- csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia és neutropenia)
- csökkent vörösvérsejtszám (vérszegénység)
- alacsony vérlemezkeszám a vérben (trombocitopénia)
- szőrtüsző -gyulladás (follikulitisz)
- csökkent pajzsmirigy -aktivitás (hipotireózis)
- alacsony nátriumszint a vérben (hiponatrémia)
- ízérzékelés megváltozása (dysgeusia)
- az arc és gyakran a bőr más területeinek kipirosodása (kipirulás)
- orrfolyás (orrfolyás)
- gyomorégés (gastrooesophagealis reflux betegség)
- bőrrák (keratoacanthoma / laphámsejtes bőrrák)
- a bőr külső rétegének megvastagodása (hyperkeratosis)
- hirtelen akaratlan izomösszehúzódás (izomgörcsök)
Ritka:
100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet
- gyomorgyulladás (gastritis)
- hasnyálmirigy -gyulladás, az epehólyag és / vagy epeutak gyulladása miatti gyomor (has) fájdalom
- a bőr vagy a szemek sárgasága (sárgaság) az epepigmentek magas szintje miatt (hiperbilirubinémia)
- allergiás típusú reakciók (beleértve a bőrreakciókat és csalánkiütést)
- kiszáradás
- mellnagyobbítás (gynecomastia)
- légzési nehézség (tüdőbetegség)
- ekcéma
- túlzott pajzsmirigy -aktivitás (hyperthyreosis)
- többféle bőrkiütés (erythema multiforme)
- magas vérnyomás
- gyomor -bél perforáció
- reverzibilis ödéma az agy hátsó részében, amely fejfájással, tudatzavarral, görcsökkel és látási tünetekkel járhat, beleértve a látásvesztést (posterior reverzibilis leukoencephalopathia)
- hirtelen, súlyos allergiás reakció (anafilaxiás reakció)
Ritka:
1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet
- allergiás reakció a bőr duzzanatával (pl. arc, nyelv), amely légzési és nyelési nehézséget okozhat (angioödéma)
- kóros szívritmus (QT -megnyúlás)
- Májgyulladás, amely hányingerhez, hányáshoz, hasi fájdalomhoz és sárgasághoz vezethet (gyógyszer okozta hepatitis)
- "napégésszerű kiütés a korábban sugárkezelésnek kitett bőrön, amely súlyos lehet (aktinikus dermatitisz)
- súlyos bőr- és / vagy nyálkahártya-reakciók, beleértve a fájdalmas hólyagokat és lázat, nagy bőrfelületek leválásával (Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolízis)
- kóros izomsérülés, amely veseproblémákhoz vezethet (rabdomiolízis)
- vesekárosodás, amely nagy mennyiségű fehérje elvesztését eredményezi a vizeletben (nefrotikus szindróma)
- a bőr ereinek gyulladása, amely kiütésként nyilvánulhat meg (leukocitoklasztikus vaszkulitisz)
Nem ismert:
gyakoriságát nem lehet megbecsülni a rendelkezésre álló adatokból
- károsodott agyműködés, amely például álmossággal, viselkedésbeli változásokkal vagy zavartsággal járhat (encephalopathia)
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után és minden buborékcsomagoláson (EXP) ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Ne tárolja ezt a gyógyszert 25 ° C felett.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit tartalmaz a Nexavar?
- A készítmény hatóanyaga a sorafenib. Minden filmtabletta 200 mg sorafenibet tartalmaz (tozilát formájában).
- Egyéb összetevők: Tablettamag: kroszkarmellóz -nátrium, mikrokristályos cellulóz, hipromellóz, nátrium -lauril -szulfát és magnézium -sztearát. Tabletta bevonat: hipromellóz, makrogol, titán -dioxid (E 171) és vörös vas -oxid (E 172)
Milyen a Nexavar külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A Nexavar 200 mg filmtabletta vörös és kerek, egyik oldalán Bayer-kereszt, másik oldalán "200". 112 tablettát tartalmazó kartondobozban, négy átlátszó, 28 tablettát tartalmazó, naptárcsomagolásban.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
NEXAVAR 200 MG
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 200 mg sorafenibet tartalmaz (tozilát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Piros, kerek, mindkét oldalán domború, filmtabletta, egyik oldalán Bayer-kereszttel, a másikon "200" jelöléssel.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Hepatocarcinoma
A Nexavar májsejtes karcinóma kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).
Vesesejtes karcinóma
A Nexavar olyan előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél az előző interferon alfa- vagy interleukin-2-kezelés nem járt sikerrel, vagy akik nem jogosultak ilyen kezelésre.
Differenciált pajzsmirigyrák
A Nexavar lokálisan előrehaladott vagy áttétes, progresszív, radiojód -refrakter, differenciált pajzsmirigyrák (papilláris / follikuláris / Hürthle -sejt) betegek kezelésére javallt.
04.2 Adagolás és alkalmazás
A Nexavar -kezelést a daganatellenes kezelésekben jártas orvos felügyelete mellett kell végezni.
Adagolás
A Nexavar ajánlott adagja felnőtteknek 400 mg szorafenib (két 200 mg -os tabletta) naponta kétszer (ez megfelel a napi 800 mg -os teljes adagnak).
A kezelést addig kell folytatni, amíg a klinikai előnyöket észlelik, vagy amíg az elfogadhatatlan toxicitások megjelennek.
Az adagolás beállítása
A feltételezett mellékhatások kezelése szükségessé teheti a sorafenib -kezelés ideiglenes megszakítását vagy dózisának csökkentését.
Ha a májsejtes karcinóma kezelése során dóziscsökkentésre van szükség (Májtumor, HCC) és a vesesejtes karcinóma (vesesejtes karcinóma, RCC), a Nexavar adagját két 200 mg -os szorafenib tablettára kell csökkenteni naponta egyszer (lásd 4.4 pont).
Ha a differenciált pajzsmirigyrák kezelése során dóziscsökkentésre van szükség (differenciált pajzsmirigy karcinóma(DTC), a Nexavar adagját napi 600 mg -ra kell csökkenteni, szétválasztva (két 200 mg -os tabletta és egy 200 mg -os tabletta, tizenkét óra különbséggel).
Ha további dóziscsökkentésre van szükség, a Nexavar napi 400 mg szorafenibre csökkenthető, osztott adagokban (két 200 mg-os tabletta tizenkét óra különbséggel), és szükség esetén tovább csökkenthető napi egyszeri 200 mg-os tablettára. mellékhatások, a Nexavar adagja növelhető.
Gyermekpopuláció
A Nexavar biztonságossága és hatásossága idősebb gyermekeknél és serdülőknél
Idős lakosság
Idős populáció (65 év feletti betegek) esetében nincs szükség az adag módosítására.
Vesekárosodás
Enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A dializált betegekről nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont).
A veseelégtelenség kockázatának kitett betegeknél tanácsos ellenőrizni a víz és az elektrolit egyensúlyt.
Májkárosodás
A Child Pugh A vagy B (enyhe vagy közepes) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos Child Pugh C májkárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra
A szorafenibet étkezések között vagy alacsony vagy közepes zsírtartalmú étkezés közben kell beadni. Ha a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, akkor a szorafenib tablettát legalább egy órával az étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Bőrgyógyászati toxicitás
Kéz-láb bőrreakció (tenyér-talp erythrodysaesthesia) e kiütés a sorafenib leggyakoribb mellékhatásait jelentik. Kiütés és a kéz-láb bőrreakció általában 1. és 2. fokozatú, az i Gyakori toxicitási kritériumok (CTC), és általában a szorafenib -kezelés első hat hetében jelentkeznek. A bőrgyógyászati toxicitás kezelése magában foglalhat helyi terápiákat a tünetek enyhítésére, a kezelés ideiglenes megszakítását és / vagy a szorafenib adagjának megváltoztatását, vagy súlyos vagy tartós esetekben az alkalmazás végleges megszakítását (lásd 4.8 pont).
Magas vérnyomás
Az artériás hipertónia gyakoribb előfordulását figyelték meg a sorafenibbal kezelt betegeknél, ezeknél a betegeknél a magas vérnyomás általában enyhe vagy mérsékelt volt, a kezelés korai szakaszában fordult elő, és reagált a szokásos vérnyomáscsökkentő kezelésre. A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség szerint kezelni kell a jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően. Súlyos vagy tartós hipertónia vagy hipertóniás krízis esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdése ellenére ajánlott fontolóra venni a sorafenib -kezelés végleges abbahagyását (lásd 4.8 pont).
Vérzés
A vérzés kockázata nőhet a sorafenib beadását követően. Ha a vérzési epizód orvosi beavatkozást igényel, ajánlott fontolóra venni a sorafenib -kezelés végleges abbahagyását (lásd 4.8 pont).
Szívizom és / vagy szívroham
Egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a kezeléssel kezdődő szívinfarktus vagy ischaemia incidenciája magasabb volt a sorafenib-csoportban (4,9%), mint a kezelési csoportban. A 3. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezeléssel kezdődő szívinfarktus vagy ischaemia incidenciája 2,7% volt a sorafenib-kezelt betegeknél és 1,3% a placebóval kezelt betegeknél. Az instabil koszorúér -betegségben szenvedő vagy közelmúltban miokardiális infarktusban szenvedő betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból. A szocrafenib -kezelés ideiglenes vagy végleges abbahagyásának szükségességét mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél szív ischaemia és / vagy infarktus alakul ki (lásd 4.8 pont).
QT -intervallum megnyúlása
Kimutatták, hogy a sorafenib meghosszabbítja a QT / QTc intervallumot (lásd 5.1 pont), ami megnövelheti a kamrai aritmia kockázatát. Óvatosan alkalmazza a sorafenibet azoknál a betegeknél, akiknél QTc -megnyúlás van, vagy kialakulhat, például veleszületett hosszú QT Szindróma, azok, akiket nagy kumulatív dózisú antraciklinekkel kezelnek, bizonyos antiaritmiás gyógyszereket vagy más QT -megnyúlást kiváltó gyógyszereket szedő betegek, valamint elektrolitzavarokkal, például hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia szenvedő betegek. és elektrolit (magnézium, kálium és kalcium) méréseket kell végezni a kezelés ideje alatt.
Emésztőrendszeri perforáció
Az emésztőrendszeri perforáció nem gyakori esemény, és a sorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1% -ánál jelentettek. Bizonyos esetekben nem volt összefüggés nyilvánvaló hasüregi daganattal. Gyomor -bélrendszeri perforáció esetén a sorafenib alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Nincsenek adatok súlyos májkárosodásban (Child Pugh C) szenvedő betegekről. Ilyen betegeknél az expozíció fokozódhat, mivel a sorafenib elsősorban a májon keresztül ürül ki (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A warfarin egyidejű alkalmazása
Ritka vérzési epizódok vagy az INR emelkedése (Nemzetközi normalizált
Hányados) számoltak be néhány betegnél, akik warfarint szedtek a sorafenib -kezelés alatt. A warfarin- vagy fenprokumon -kezelésben részesülő betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a protrombin -idő, az INR vagy a klinikailag releváns vérzési epizódok tekintetében (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Komplikációk a sebgyógyulásban
Hivatalos vizsgálatokat a szarafenib sebgyógyulásra gyakorolt hatásáról nem végeztek. A szrafinib -kezelés ideiglenes felfüggesztése elővigyázatossági okokból javasolt nagy műtéten átesett betegeknél. A klinikai tapasztalatok korlátozottak a terápia nagy műtét utáni újrakezdéséről. Ezért a nagy műtétet követően a szorafenib -kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a megfelelő sebgyógyulás klinikai értékelésén kell alapulnia.
Idős lakosság
Veseelégtelenség eseteiről számoltak be. Ezért mérlegelni kell a vesefunkció ellenőrzését.
A gyógyszerek kölcsönhatása
Óvatosság szükséges, ha a sorafenibet olyan anyagokkal együtt adják, amelyek elsősorban az UGT1A1 (például irinotekán) vagy UGT1A9 útján metabolizálódnak és / vagy eliminálódnak (lásd 4.5 pont).
Óvatosság javasolt a sorafenib és a docetaxel együttes alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).
A neomicinnel vagy más antibiotikumokkal való kombináció, amely súlyos ökológiai zavarokat okozhat a gyomor -bélrendszer mikroflórájában, a szorafenib biohasznosulásának csökkenéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). antibiotikum -kezelés.
Magasabb mortalitást figyeltek meg laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiket sorafenibdel és platinaalapú kemoterápiával kombinálva kezeltek.
Két randomizált klinikai vizsgálatban, amelyek nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeket vizsgáltak (Nem kissejtes tüdőrák(NSCLC), a laphámsejtes tüdőrákos betegek egy alcsoportjában a teljes túlélés kockázati aránya (HR) 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) volt a paklitaxel / karboplatin terápia mellett szorafenibbal kezelt betegeknél és 1,22 (95%) CI 0,82; 1,80) a gemcitabin / ciszplatin terápia mellett szorafenibbal kezelt betegeknél. Nem észleltek meghatározó halálozási okot, de a platinaalapú terápia mellett a sorafenibdel kezelt betegeknél fokozott légzési elégtelenséget, vérzést és fertőzést észleltek.
Patológiára vonatkozó figyelmeztetések
Differenciált pajzsmirigy karcinóma (DTC)
A kezelés megkezdése előtt az orvosoknak azt javasolják, hogy gondosan mérjék fel a betegek egyéni prognózisát a maximális elváltozás mérete (lásd 5.1 pont), a betegséggel kapcsolatos tünetek (lásd 5.1 pont) és a progresszió mértéke alapján.
A feltételezett mellékhatások kezelése szükségessé teheti a "sorafenib -kezelés" ideiglenes megszakítását vagy dóziscsökkentését. Az 5. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az alanyok 37% -a ideiglenesen abbahagyta a kezelést, és 35% -a csökkentette az adagot már a szorafenib -kezelés 1. ciklusában.
Az adagcsökkentés csak részben volt hatékony a mellékhatások enyhítésében, ezért ismételt előny- és kockázatértékelés javasolt, figyelembe véve a daganatellenes aktivitást és a tolerálhatóságot.
Vérzés a DTC -ben
A vérzés lehetséges kockázata miatt a tracheális, hörgő- és nyelőcső -beszivárgást helyi terápiával kell kezelni, mielőtt a sorafenibet DTC -ben szenvedő betegeknek beadják.
Hypocalcaemia a DTC -ben
Amikor a sorafenibet DTC -ben szenvedő betegeknél alkalmazzák, ajánlott a vér kalciumszintjének szoros monitorozása. A klinikai vizsgálatokban a hipokalcémia gyakoribb és súlyosabb volt a DTC -ben szenvedő betegeknél, különösen azoknál, akiknek kórelőzményében hypoparathyreosis áll, összehasonlítva a vesesejtes karcinómában vagy hepatocarcinomában szenvedő betegekkel. A 3. és 4. fokú hypocalcaemia jelentkezett. szorafenib-kezelésben szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A súlyos hipokalcémiát korrigálni kell a szövődmények, például a QT -intervallum megnyúlása vagy a torsades de pointes megelőzése érdekében (lásd a QT -intervallum meghosszabbításáról szóló részt).
A TSH elnyomása a DTC -ben
Az 5. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a TSH -szint 0,5 mU / l -nél nagyobb emelkedését figyelték meg a sorafenibbal kezelt betegeknél. Szorafenib alkalmazása esetén a TSH szintjének szoros monitorozása ajánlott DTC -ben szenvedő betegeknél.
Vesesejtes karcinóma
Nagy kockázatú betegek, az MSKCC prognosztikai csoportjának meghatározása szerint (Emlékhely Sloan Kettering Rákközpont), nem vették fel a vese sejtes karcinóma III. fázisú klinikai vizsgálatába (lásd az 1. vizsgálatot az 5.1 pontban), és ezeknél a betegeknél az előny-kockázat arány nincs megállapítva.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Metabolikus enzimek induktorai
A rifampicin 5 napig történő alkalmazása a sorafenib egyetlen adagjának beadása előtt átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC -ját. hypericum perforatum más néven "orbáncfű", fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és dexametazon) fokozhatják a szorafenib metabolizmusát, és ezáltal csökkenthetik koncentrációját.
CYP3A4 inhibitorok
A ketokonazol, egy erős CYP3A4 -gátló, amelyet naponta egyszer, 7 napon keresztül adtak be egészséges önkéntes férfiaknak, nem változtatta meg az egyetlen 50 mg -os szorafenib -adag átlagos AUC -értékét.
CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok
In vitro A sorafenib közel azonos hatékonysággal gátolja a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 enzimeket. A klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban azonban a naponta kétszer 400 mg sorafenib és ciklofoszfamid, egy CYP2B6 szubsztrát, vagy a paklitaxel, egy CYP2C8 szubsztrát együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a javasolt sorafenib 400 naponta kétszer mg, nem lehet gátló in vivo CYP2B6 vagy CYP2C8.
Továbbá, a sorafenib és a CYP2C9 szubsztrátja, a warfarin egyidejű kezelése nem vezetett az átlagos PT-INR változásához a placebóhoz képest. Ezért a "gátlás" kockázata is in vivo a sorafenib által klinikailag releváns CYP2C9 alacsonynak tekinthető. A warfarint vagy fenprokumont szedő betegeknél azonban rendszeresen ellenőrizni kell az INR értéket (lásd 4.4 pont).
CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 szubsztrátok
A CYP3A4, a CYP2D6 és a CYP2C19 citokrómok szubsztrátjaiként szolgáló sorafenib és midazolám, dextrometorfán vagy omeprazol egyidejű alkalmazása nem változtatta meg ezeknek a szereknek az expozícióját. citokróm P450, ezért a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai közötti klinikai farmakokinetikai kölcsönhatások nem valószínűek.
UGT1A1 és UGT1A9 hordozók
In vitro, a sorafenib gátolta az UGT1A1 és UGT1A9 glükuronidációt. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4 pont).
Oktatás in vitro a CYP rendszer enzimjeinek indukciójáról
A CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott az emberi hepatocita kultúrák sorafenib -expozíciója után, ami azt jelzi, hogy a sorafenib nem valószínű, hogy a CYP1A2 és a CYP3A4 induktora.
Aljzatok a P-gp-hez
In vitrokimutatták, hogy a sorafenib gátolja a p-glikoprotein transzportfehérjét (P-gp). Sorafenib-kezelés egyidejű alkalmazása esetén nem zárható ki a P-gp szubsztrátok, például a digoxin plazmakoncentrációjának növekedése.
Társulás más daganatellenes szerekkel
A klinikai vizsgálatok során a sorafenibet számos más daganatellenes szerrel együtt alkalmazták a szokásos adagolásuk szerint, beleértve a gemcitabint, ciszplatint, oxaliplatint, paklitaxelt, karboplatint, kapecitabint, doxorubicint, irinotekánt, docetaxelt és ciklofoszfamidot. A sorafenibnek nem volt klinikailag jelentős hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin vagy a ciklofoszfamid farmakokinetikájára.
Paclitaxel / karboplatin
• A paklitaxel (225 mg / m2) és a karboplatin (AUC = 6) beadása sorafenibdel (≤ 400 mg naponta kétszer), a szrafenib-kezelés 3 napos megszakításával (az előző két nap és a paklitaxel / karboplatin beadásának napja) ) nem volt jelentős hatással a paklitaxel farmakokinetikájára.
• A paklitaxel (225 mg / m2, 3 hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) egyidejű alkalmazása sorafenibdel (400 mg naponta kétszer, a sorafenib adagolásának megszakítása nélkül) 47% -kal növelte a sorafenib expozíciót, 29% -kal a paklitaxel expozíció növekedése és a 6-OH paklitaxel expozíció 50% -os növekedése A karboplatin farmakokinetikáját ez nem befolyásolta.
Ezek az adatok azt mutatják, hogy nincs szükség dózismódosításra, ha a paklitaxelt és a karboplatint szorafenibdel együtt adják, és a szorafenib beadását 3 napig meg kell szakítani (a paklitaxel / karboplatin beadását megelőző két napon). megnövekedett sorafenib- és paklitaxel-expozíció nem sokkal a szorafenib együttes alkalmazása után, az adagolás megszakítása nélkül.
Kapecitabin
A kapecitabin (750-1050 mg / m2 naponta kétszer, 1-14. Naponként 21 naponta) és a sorafenib (200 vagy 400 mg naponta kétszer, az adagolás megszakítása nélkül) egyidejű alkalmazása nem eredményezett jelentős változásokat a sorafenib expozíciójában, de A kapecitabin-expozíció -50% -os növekedése és az 5-FU expozíció 0-52% -os növekedése. Az 5-FU-expozíció kismértékű, szerény növekedéseinek klinikai jelentősége nem ismert.
Doxorubicin / irinotekán
A sorafenib egyidejű kezelése a doxorubicin AUC -ját 21% -kal növelte.Irinotekánnal együtt adva, amelynek SN -38 metabolitja ezt követően az UGT1A1 útvonalon metabolizálódik, az SN -38 AUC értéke 67-120% -kal, az irinotekán AUC értéke pedig 26-42% -kal nőtt. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert ( lásd 4.4 pont).
Docetaxel
Docetaxel (75 vagy 100 mg / m2 dózis 21 naponta), szorafenibbal (200 mg vagy 400 mg naponta kétszer, a 21 napos terápia 2-19. Napján, a docetaxelnek megfelelő 3 napos megszakítással) együtt adva A docetaxel AUC -ja 36-80% -kal, míg Cmax -ja 16-32% -kal emelkedett, ezért óvatosság szükséges, ha szorafenibet és docetaxelt adnak együtt (lásd 4.4 pont).
Társulás más ügynökökkel
Neomicin
A gasztrointesztinális flóra felszámolására használt, nem szisztémás antimikrobiális szer neomicinnel való kombinációja zavarja a sorafenib enterohepatikus recirkulációját (lásd 5.2 pont, Biotranszformáció és anyagcsere), ami a szorafenib-expozíció csökkenését eredményezi. nap, az átlagos szorafenib -expozíció 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de nagy valószínűséggel attól függ, hogy képesek -e zavarni a glükuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek adatok a szorafenib terhes nőkön történő alkalmazásáról. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, beleértve a rendellenességeket is (lásd 5.3 pont). A sorafenib és metabolitjai patkányokon átjutottak a méhlepényen. És a szorafenib várhatóan káros hatásokat okoz A sorafenibet terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha egyértelműen szükséges, és csak az anya szükségleteinek és a magzatra gyakorolt kockázat alapos mérlegelése után.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Etetési idő
Nem ismert, hogy a sorafenib kiválasztódik -e az anyatejbe. Mivel a sorafenib károsíthatja az újszülött növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a nőknek fel kell függeszteniük a szoptatást a szorafenib kezelés alatt.
Termékenység
Állatkísérletek azt mutatják, hogy a sorafenib károsíthatja a hímek és a nők termékenységét (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket nem vizsgálták. Nincs ok azt feltételezni, hogy a sorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
04.8 Nemkívánatos hatások
A legfontosabb súlyos mellékhatások a miokardiális iszkémia és infarktus, a gyomor -bélrendszeri perforáció, a gyógyszergyulladás, a vérzés és a magas vérnyomás vagy hipertóniás válság voltak.
A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, az aszténia, az alopecia, a fertőzés, a kéz-láb bőrreakció (a MedDRA-ban megfelel a "tenyér-talp erythrodysaesthesia szindrómának") és kiütés.
A különböző klinikai vizsgálatokban vagy forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza, MedDRA és gyakoriság szerint rendezve. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1 / 10), gyakori (≥1 / 100,
Az egyes gyakorisági osztályokon belül a nemkívánatos hatások súlyosságuk csökkenő sorrendjében kerülnek bemutatásra.
1. táblázat: A különböző klinikai vizsgálatokban vagy forgalomba hozatalt követő betegeknél jelentett összes mellékhatás.
* A mellékhatások életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. Ezek az események vagy ritkák, vagy ritkábbak, mint nem gyakoriak.
** A kéz-láb bőrreakció megfelel a tenyér-talp erythrodysaesthesia szindrómának a MedDRA-ban
Tudjon meg többet néhány mellékhatásról
Pangásos szívelégtelenség
egy vállalat által szponzorált klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget mellékhatásként jelentették a sorafenibbal kezelt betegek 1,9% -ánál (N = 2276). A 11213 (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséggel összhangban álló nemkívánatos eseményeket jelentettek a sorafenib-kezelt betegek 1,7% -ánál és a placebóval kezelt betegek 0,7% -ánál. Az 100554 (HCC) vizsgálatban ilyen eseményeket jelentettek a sorafenib-kezelt betegek 0,99% -ánál és a placebóval kezelt betegek 1,1% -ánál.
További információk speciális populációkhoz
A klinikai vizsgálatok során bizonyos mellékhatások, mint például kéz-láb bőrreakció, hasmenés, alopecia, súlycsökkenés, magas vérnyomás, hypocalcaemia és keratoacanthoma / laphámsejtes bőrrák, lényegesen gyakrabban fordultak elő differenciált pajzsmirigyrákos betegeknél. vese- vagy hepatocelluláris sejtes karcinóma vizsgálatokba.
Változások a laboratóriumi vizsgálatokban HCC (3. vizsgálat) és RCC (1. vizsgálat) betegeknél
A lipáz és az amiláz szintjének emelkedését nagyon gyakran jelentették, 3. vagy 4. fokú lipázszint emelkedést Gyakori toxicitási kritériumokAdvers események (CTCAE) a sorafenib csoportba tartozó betegek 11% -ában és 9% -ában fordultak elő az 1. vizsgálatban (RCC) és a 3. vizsgálatban (HCC), míg a Sorafenib -csoportban a betegek 7% -ánál és 9% -ánál. A CTCAE 3. vagy 4. fokú amilázszint emelkedése a szrafenib -csoportba tartozó betegek 1% -ában és 2% -ában fordult elő az 1. és a 3. vizsgálatban, szemben a betegek 3% -ával mindkét csoportban. Placebo -csoportokban. sorafenib -szel (CTCAE 4. fokozat) kezelték az 1. vizsgálatban, 297 -ből 1 -en sorafenib -kezelésben részesültek (CTCAE 2. fokozat) a 3. vizsgálatban, és 1 -ből 451 betegből (CTCAE 2. fokozat), akik placebót kaptak az 1. vizsgálatban.
A hipofoszfatémia nagyon gyakori laboratóriumi megállapítás, amelyet az 1. és a 3. vizsgálatban a sorafenib-kezelt betegek 45% -ánál, illetve 35% -ánál figyeltek meg, míg a placebóval kezelt betegek 12% -ánál, illetve 11% -ánál. A CTCAE 3. fokozatú hypophosphataemia (1-2 mg / dl) az 1. vizsgálatban a sorafenib-kezelt betegek 13% -ánál és a placebóval kezelt betegek 3% -ánál fordult elő, míg a 3. vizsgálatban a sorafenib-tel kezelt betegek 11% -ánál és A placebóval kezelt betegek 2% -a Nem jelentettek CTCAE 4. fokozatú hypophosphataemiát (a sorafenibhez kapcsolódó hypophosphataemia etiológiája nem ismert.
A CTCAE 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi rendellenességeit, beleértve a limfopéniát és a neutropeniát, a szorafenibbal kezelt betegek ≥ 5% -ánál figyelték meg.
A hipokalcémiát a sorafenib-kezelt betegek 12% -ánál és 26,5% -ánál figyelték meg, szemben a placebó-csoportba tartozó betegek 7,5% -ával és 14,8% -ával az 1. és a 3. vizsgálatban. A hypocalcaemia esetei enyheek voltak (CTCAE 1. és 2. fokozat). A CTCAE 3. fokozatú hipokalcémiája (6,0 - 7,0 mg / dl) a sorafenib -kezelésben részesült betegek 1,1% -ánál és 1,8% -ánál, a placebo -csoport 0,2% -ánál és 1,1% -ánál fordult elő, és a CTCAE 4. fokozatú hipokalcémiája (
Az 1. és a 3. vizsgálatban a kálium csökkenését figyelték meg a sorafenibbal kezelt betegek 5,4% -án, illetve 9,5% -án, szemben a placebót kapó betegek 0,7% -ával és 5,9% -ával. A hypokalaemia legtöbb esete enyhe volt (CTCAE 1. fokozat). Ezekben a vizsgálatokban a CTCAE 3. fokozatú hypokalaemia a sorafenib-kezelt betegek 1,1% -ánál és 0,4% -ánál, valamint a placebo-csoport 0,2% -ánál és 0,7% -ánál fordult elő.
A laboratóriumi vizsgálatok változásai DTC -ben szenvedő betegeknél (5. vizsgálat)
A hypocalcaemiát a sorafenib-kezelt betegek 35,7% -ánál figyelték meg, míg a placebo-csoport 11,0% -ánál. A hipokalcémia legtöbb esete enyhe volt. A CTCAE 3. fokozatú hipokalcémiája a sorafenib-kezelt betegek 6,8% -ánál és a placebo-csoport 1,9% -ánál fordult elő, míg a CTCAE 4-es fokozatú hypocalcaemia a betegek 3,4% -ánál fordult elő, a sorafenib-kezelésben részesülő betegeknél és a betegek 1,0% -ánál.
Az 5. vizsgálatban megfigyelt egyéb klinikailag releváns laboratóriumi változásokat a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat: A DTC-ben szenvedő betegeknél jelentett, kezelésből eredő laboratóriumi rendellenességek (5. vizsgálat) a kettős-vak fázisban
* A káros események általános terminológiai kritériumai (CTCAE), 3.0 verzió
** A sorafenibhez társuló hypophosphataemia etiológiája nem ismert.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy az esetleges gyanús mellékhatásokról az Olasz Gyógyszerügynökség honlapján tájékoztassák. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Túladagolás
A sorafenib túladagolása esetén nincs specifikus kezelés. A klinikailag vizsgált legnagyobb sorafenib -adag 800 mg naponta kétszer. Az ezen adagot követően megfigyelt mellékhatások főként a hasmenés és a bőrgyógyászati reakciók voltak. Túladagolás gyanúja esetén a sorafenib -kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén támogató terápiát kell kezdeni.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein -kináz inhibitorok.
ATC kód: L01XE05.
A sorafenib egy kináz inhibitor, amely mind antiproliferatív, mind angiogenikus tulajdonságokkal rendelkezik in vitro és in vivo.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A sorafenib egy kináz inhibitor, amely gátolja a rákos sejtek szaporodását in vitro. A sorafenib gátolja az atomiás egerekbe transzplantált humán daganatok széles spektrumának növekedését, ami a tumor angiogenezisének csökkenését is eredményezi. A szurafenib gátolja a tumorsejtekben lévő célpontok aktivitását (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT és FLT- 3) és a daganat ereiben (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-Ã). A RAF kinázok szerin / treonin kinázok, míg a c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-Ÿ receptor tirozin kinázok.
Klinikai hatékonyság
A sorafenib biztonságosságát és klinikai hatékonyságát májsejtes karcinómában (Májtumor, HCC), előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél (vesesejtes karcinóma(RCC) és differenciált pajzsmirigyrákos betegeknél (differenciált pajzsmirigy karcinóma, DTC).
Hepatocarcinoma
A 3. vizsgálat (100554. vizsgálat) multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, nemzetközi fázis III klinikai vizsgálat volt, 602 májsejtes rákos betegben. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői összehasonlíthatóak voltak a sorafenib és a placebo csoportok között az Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) besorolása tekintetében (0: 54% versus 54%; 1 fokozat: 38% versus 39%; 2 fokozat: 8% vs. 7%), a TNM besoroláshoz (I. szakasz:
A vizsgálatot azután zárták le, hogy a tervezett időközi átfogó túlélési (OS) elemzés meghaladta az előre meghatározott hatékonysági határt. Ez az OS-elemzés statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott a sorafenib-kezelt betegek OS-ben a placebóval kezelt betegekhez képest (HR: 0,69, p = 0,00058, lásd 3. táblázat).
Ebben a vizsgálatban a Child Pugh B májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak, és csak egy Child Pugh C beteget vontak be.
3. táblázat: Hatékonysági eredmények a 3. vizsgálatból (100554. vizsgálat) hepatocarcinomában
CI = megbízhatósági intervallum, HR = veszélyességi arány (szorafenib a placebóhoz képest)
* statisztikailag szignifikáns, mivel a p-érték az alapértelmezett O "határérték alatt volt, 0,0077
** független radiológiai felülvizsgálat
Egy második, III. Fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (4., 11849. tanulmány) a sorafenib klinikai előnyét értékelte 226 előrehaladott májrákban szenvedő betegnél. Ez a Kínában, Koreában és Tajvanon végzett vizsgálat megerősítette a 3. vizsgálat eredményeit a szorafenib kedvező előny / kockázat profiljára vonatkozóan (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
A 3. és 4. vizsgálat előre meghatározott rétegződési tényezőiben (ECOG -besorolás, makroszkópos vaszkuláris invázió jelenléte vagy hiánya és / vagy a daganat extrahepatikus terjedése) a HR folyamatosan a sorafenib mellett állt. A feltáró alcsoportok elemzései kevésbé kifejezett kezelési hatást sugalltak azoknál a betegeknél, akiknél már a kiinduláskor távoli áttétek voltak.
Vesesejtes karcinóma
A sorafenib tolerálhatóságát és hatékonyságát előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) kezelésében két klinikai vizsgálatban vizsgálták:
Az 1. vizsgálat (11213-as vizsgálat) multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos fázis III klinikai vizsgálat volt 903 betegben. Csak olyan betegeket vontak be, akiknek tiszta sejtes vesetumoruk volt, és az MSKCC szerint alacsony és közepes kockázati tényezővel rendelkeztek. Az végpontelsődleges a teljes túlélés volt (OS, átfogó túlélés) és a progressziómentes túlélés (PFS, Haladás Ingyenes Túlélés).
A betegek körülbelül felének általános állapota 0 volt az ECOG skálán, a betegek fele pedig az MSKCC besorolás szerinti alacsony pontszámú prognosztikai csoportba tartozott.
A PFS -t a RECIST kritériumok szerint értékelték, elvakult független radiológiai felülvizsgálattal. A PFS -elemzést 349 eseményen végezték el 769 betegnél. A PFS -medián érték 167 nap volt a sorafenib -kezelt betegeknél, míg a placebót kapó betegeknél 84 nap volt (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p
Egy elemzés ideiglenes (második elemzés ideiglenes) a teljes túlélés érdekében (átfogó túlélés) 363 haláleseten végezték 903 betegnél. Az elemzés névleges alfa értéke 0,0094 volt. A medián túlélés 19,3 hónap volt a sorafenib-kezelt betegeknél, szemben a placebóval randomizált betegek 15,9 hónapjával (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). Az elemzés időpontjában körülbelül 200 beteg váltott a placebo csoportból a sorafenib csoportba.
A 2. vizsgálat egy II. Fázisú vizsgálat volt, metasztatikus rákos betegeknél, beleértve az RCC -t is, véletlenszerűen abbahagyták a kezelést. Stabil betegségben szenvedő és sorafenib -kezelésben részesülő betegeket randomizáltak placebóra vagy a sorafenib -kezelés folytatására. Az RFC -ben szenvedő betegeknél a PFS szignifikánsan nagyobb volt (163) nap) a sorafenib-kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (41 nap) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Differenciált pajzsmirigy karcinóma (DTC)
Az 5. vizsgálat (14295-ös vizsgálat) egy nemzetközi, többközpontú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálat volt, amelyet 417, lokálisan előrehaladott vagy áttétes radiojód-refrakter DTC-ben szenvedő betegben végeztek. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a RECIST kritériumokon alapuló, vakított független radiológiai értékelés határozott meg. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), a tumor válaszaránya és a válasz időtartama A progresszió után a betegek nyílt sorafenibet kapnak.
A betegeket akkor vették be a vizsgálatba, ha a felvételt megelőző 14 hónapon belül előrehaladtak, és ha radioaktív jódra ellenálló DTC -vel rendelkeztek (radioaktív jód, RAI). A RAI-ra nem rezisztens DTC-t úgy határozták meg, mint a RAI-szcintigráfián nem jódnövelő lézió jelenléte, vagy a RAI kumulatív beadása ≥ 22,2 GBq, vagy progresszió a RAI-kezelés után az előző 16 hónapban. Beiratkozás vagy két RAI-kezelés után legfeljebb 16 hónap távolságra egymástól.
A kiindulási demográfiai adatok és a beteg jellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoportban. A metasztázisok a betegek 86% -ában, a nyirokcsomókban 51% -ban és a csontokban 27% -ban voltak jelen. A regisztráció előtt beadott átlagos kumulatív radiojód aktivitás körülbelül 14,8 GBq volt. A legtöbb beteg papilláris karcinómában szenvedett (56,8%), ezt követte a follikuláris karcinóma (25,4%) és a rosszul differenciált karcinóma (9,6%).
A PFS -ig tartó medián idő 10,8 hónap volt a sorafenib csoportban, míg a placebo csoportban 5,8 hónap. (HR = 0,587; 95% -os konfidencia intervallum (CI): 0,454, 0,758; p egyoldalú
A sorafenib hatása a PFS -re állandó volt, függetlenül a földrajzi régiótól, a 60 év feletti vagy alatti kortól, a nemtől, a szövettani képességtől és a csontáttétek jelenlététől vagy hiányától.
Egy általános túlélési elemzésben, amelyet 9 hónappal a végső PFS-elemzés határideje után végeztek, nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben a kezelési csoportok között (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, egyoldalú p- értéke 0,236). A medián OS-t nem érték el a sorafenib-karban, míg a placebo-csoportban 36,5 hónap volt.Százötvenhét beteg (75%), akik placebót kaptak, és 61 beteg (30%) kapott sorafenibet, nyílt sorafenibet kapott.
A terápia medián időtartama a kettős-vak fázisban 46 hét (0,3-135 tartomány) volt a sorafenibet kapó betegeknél és 28 hét (tartomány 1,7-132) a placebót kapó betegeknél.
Nem észleltek teljes választ (teljes válasz, CR) a RECIST kritériumok szerint. A teljes válaszarány (CR + részleges válasz, részleges válasz (PR)), amelyet független radiológiai értékelés határozott meg, magasabb volt a sorafenib csoportban (24 beteg, 12,2%), mint a placebo csoportban (1 beteg, 0,5%), p egyoldalú
Az alcsoportok utólagos elemzése a maximális daganatméret alapján azt mutatta, hogy a kezelés hatását a PFS-re a szorafenib javára adták a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akiknél a maximális daganatos elváltozás mérete legalább 1,5 cm (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , míg számszerűen alacsonyabb hatást regisztráltak azoknál a betegeknél, akiknél a maximális daganatos elváltozás mérete kisebb, mint 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
A kiindulási állapotokban jelenlévő pajzsmirigyrákhoz kapcsolódó tüneteken alapuló poszt-hoc elemzés azt mutatta, hogy a tüneti és tünetmentes betegeknél a kezelés a szorafenibre gyakorolt kezelésre gyakorolt hatást mutatta a szorafenib javára. A szabad túlélés progressziójának HR értéke 0,39 volt (95% CI: 0,21- 0,72) a kiindulási tünetekkel rendelkező betegeknél és 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) azoknál a betegeknél, akiknek bazális állapotuk nincs.
A QT -intervallum megnyúlása
Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a QT / QTc értéket 31 betegnél mérték kiinduláskor (kezelés előtt) és a kezelés után.Egy 28 napos kezelési ciklust követően, a maximális szorafenibkoncentráció idején a QTcB 4 ± 19 ms-mal, a QTcF 9 ± 18 ms-mal meghosszabbodott a placebo csoporthoz képest. A kezelés utáni EKG-monitorozás során egyetlen beteg sem mutatott> 500 ms-os QTcB vagy QTcF értéket (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett a gyermekpopuláció minden alcsoportjában a vese- és vesemedence -rákra vonatkozó vizsgálati eredmények benyújtásának kötelezettségétől (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, tiszta sejtes szarkóma, mezoblasztos nephroma, vese velőkarcinóma és a vese rhabdoid daganata) valamint a máj és az intrahepatikus epevezeték karcinóma (kivéve a hepatoblasztómát) és a differenciált pajzsmirigy -karcinóma (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
A szorafenib tabletta beadása után az átlagos relatív biohasznosulás 38-49% az orális oldathoz képest. Az abszolút biohasznosulás nem ismert. Orális adagolást követően a sorafenib körülbelül 3 óra alatt éri el a plazma csúcsszintjét. Magas zsírtartalmú étellel együtt adva a sorafenib felszívódása körülbelül 30% -kal csökken az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest.
A napi kétszer 400 mg feletti dózisoknál az átlagos Cmax és AUC aránytalanul nő. A sorafenib plazmafehérjékhez való kötődése in vitro 99,5%.
A szorafenib 7 napon át történő ismételt adagolása 2,5-7 -szeres kumulációt eredményezett az egyszeri adagoláshoz képest. A szorafenib egyensúlyi állapota 7 napon belül érhető el, az átlagos csúcs- és minimális plazmakoncentráció aránya kevesebb, mint 2.
A naponta kétszer 400 mg -os szorafenib egyensúlyi koncentrációját DTC, RCC és HCC betegeknél határozták meg. A legmagasabb átlagos koncentrációt a DTC -ben szenvedő betegeknél figyelték meg (megközelítőleg a duplája az RCC -vel és HCC -vel rendelkező betegeknél tapasztalt értékkel), de a variabilitás nagy volt minden daganattípus Ennek a magasabb koncentrációnak az oka a DTC -s betegeknél ismeretlen.
Biotranszformáció és elimináció
A szorafenib eliminációs felezési ideje körülbelül 25-48 óra. A sorafenib elsősorban a májban metabolizálódik a CYP3A4 által közvetített oxidatív metabolizmus és az UGT1A9 által közvetített glükuronokonjugáció révén. A konjugált sorafenib egyes baktériumok glükuronidáz aktivitása révén felszabadulhat a gyomor -bél traktusban, ezáltal lehetővé téve a nem konjugált hatóanyag reabszorpcióját. A neomicinnel való kombináció megfigyelték, hogy zavarja ezt a folyamatot, és 54%-kal csökkenti a sorafenib átlagos biológiai hozzáférhetőségét.
A szorafenib az egyensúlyi plazmában keringő analitok körülbelül 70-85% -át teszi ki. A szorafenib nyolc metabolitját azonosították, amelyek közül ötöt a plazmában találtak. A plazmában keringő szorafenib fő metabolitja, a piridin-N-oxid hatásosin vitro hasonló a sorafenibhez. Ez a metabolit az egyensúlyi állapotban keringő analitok körülbelül 9-16% -át teszi ki.
A 100 mg -os szorafenib -oldat orális beadását követően az adag 96% -a 14 napon belül helyreáll: 77% a székletben és 19% a vizeletben glükuronát -metabolitok formájában. A változatlan szorafenib, amely az adag 51% -át teszi ki, a széklettel, de nem a vizeletből nyerhető ki, ami azt jelzi, hogy a nem metabolizált hatóanyag epével történő kiválasztása hozzájárulhat a szorafenib eliminációjához.
Farmakokinetika a betegek bizonyos kategóriáiban
A demográfiai adatok elemzése azt mutatta, hogy nincs összefüggés a farmakokinetika és az életkor (65 éves korig), neme vagy testsúlya között.
Gyermekpopuláció
Nem végeztek vizsgálatokat a sorafenib farmakokinetikájának igazolására gyermekgyógyászati betegeknél.
Verseny
A kaukázusi és ázsiai alanyok között nincs klinikailag releváns különbség a farmakokinetikában.
Vesekárosodás
Négy fázis I. klinikai vizsgálatban az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotú szorafenib-expozíció hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztaltakhoz. a szorafenib -expozíció és a vesefunkció normál vesefunkciójú vagy enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dialízist igénylő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
Májsejtes karcinómában szenvedő betegeknél (HCC) valamint a Child-Pugh A vagy B (enyhe vagy közepes) értékű májkárosodás esetén az expozíciós értékek összehasonlíthatók és a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél megfigyelt tartományon belül vannak. A szorafenib farmakokinetikája HCC nélküli Child-Pugh A és B betegeknél hasonló volt az egészséges önkéntesekéhez. Nincsenek adatok súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegekről. A sorafenib elsősorban a májon keresztül ürül ki, és az expozíció ebben a betegpopulációban fokozódhat.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A sorafenib preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, kutyákban és nyulakban értékelték.
Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a különböző szervekben bekövetkezett változásokat (degenerációt és regenerációt) mutattak ki a klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisoknál alacsonyabb expozíciónál (az AUC összehasonlítása alapján).
Fiatal és növekvő kutyák ismételt adagolása után a csontokra és fogakra gyakorolt hatást figyelték meg a klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisok alatti expozíciónál. Ezek a hatások a combcsont növekedési lemezének egyenetlen megvastagodását, a megváltozott növekedési lemezek közelében lévő velős hipoplaziát és a dentin összetételének változását jelentették. Hasonló hatásokat nem okoztak a felnőtt kutyáknál.
A genotoxicitási vizsgálatok standard programját elvégeztük, és pozitív eredményeket kaptunk, mivel a kromoszóma szerkezeti rendellenességek növekedését észlelték egy vizsgálatban. in vitro emlőssejtekben (kínai hörcsög petefészek) a klastogenitás mérésére metabolikus aktiváció jelenlétében. A sorafenib nem volt genotoxikus az Ames -tesztben vagy a mikronukleusz -tesztben in vivo az egérben. A gyártási folyamat közbenső terméke, amely a végső hatóanyagban is jelen van (in vitro baktériumsejteken (Ames -teszt). Ezenkívül a standard genotoxikus elemben tesztelt szorafenib -tétel 0,34% PAPE -t tartalmazott.
Karcinogén vizsgálatokat nem végeztek a sorafenibdel.
Nem végeztek specifikus állatkísérleteket a sorafenibdel a termékenységre gyakorolt hatás értékelésére. A férfi és nőstény termékenységre azonban kedvezőtlen hatás várható, mivel az ismételt dózisú állatkísérletek változásokat mutattak a hím és nőstény nemi szervekben a klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisoknál alacsonyabb expozíciónál (AUC alapján). A változások jellemzően a következőkből álltak: patkányok degenerációjának jelei és késői fejlődése a herékben, a mellékvesében, a prosztata- és a maghólyagokban. A nőstény patkányok a corpora lutei központi nekrózisát és a petefészkek tüszőfejlődésének elzáródását mutatták. A kutyák tubuláris degenerációt mutattak a petefészkekben.
A sorafenib embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult, ha patkányoknak és nyulaknak adták, a klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisoknál alacsonyabb expozíciónál. A megfigyelt hatások közé tartozott az anyai és magzati testtömeg csökkenése, a magzati reszorpciók számának növekedése, valamint a külső és zsigeri rendellenességek számának növekedése.
A környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy a szorafenib -tozilát potenciálisan perzisztens, bioakkumulatív és környezetre mérgező.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
A tabletta magja:
Kroskarmellóz -nátrium
Mikrokristályos cellulóz
Hipromellóz
Nátrium -lauril -szulfát
Magnézium-sztearát
Tabletta bevonat:
Hipromellóz
Makrogol
Titán -dioxid (E 171)
Vörös vas -oxid (E 172)
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
Kartondoboz, amely 112 filmtablettát (4 x 28 db) tartalmaz átlátszó buborékcsomagolásban (PP / alumínium).
06.6 Használati utasítás
Ez a gyógyszer potenciális veszélyt jelenthet a környezetre A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Németország
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély engedélyezésének vagy megújításának dátuma
Az első engedélyezés időpontja: 2006. július 19
A legutóbbi megújítás időpontja: 2011. július 21
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
05/2014
.jpg)