Hatóanyagok: dimetil -fumarát (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
Tecfidera 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
Miért alkalmazzák a Tecfidera -t? Mire való?
Mi a Tecfidera
A Tecfidera olyan gyógyszer, amely dimetil -fumarát hatóanyagot tartalmaz.
Mi a Tecfidera
A Tecfidera-t a relapszusos-remittáló szklerózis multiplex (SM) kezelésére használják.
A szklerózis multiplex (MS) krónikus betegség, amely a központi idegrendszert (CNS) érinti, beleértve az agyat és a gerincvelőt. A relapszáló-remitáló SM-t az idegrendszert érintő tünetek ismételt támadása (visszaesése) jellemzi. A tünetek betegenként változnak, de jellemzően járási nehézségeket, egyensúlyhiányt és látászavarokat tartalmaznak. Ezek a tünetek a relapszus megszűnésekor teljesen eltűnhetnek, de néhány probléma megmaradhat.
Hogyan működik a Tecfidera?
Úgy tűnik, hogy a Tecfidera úgy működik, hogy megakadályozza a szervezet védekező rendszerének károsodását az agyban és a gerincvelőben. Ez késleltetheti a sclerosis multiplex súlyosbodását is.
Ellenjavallatok Amikor a Tecfidera nem alkalmazható
Ne szedje a Tecfidera -t:
- ha allergiás a dimetil -fumarátra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Tecfidera szedése előtt
A Tecfidera befolyásolhatja a fehérvérsejtek számát a vérben, a vesékben és a májban. Mielőtt elkezdené szedni a Tecfidera -t, orvosa vérvizsgálatot végez, hogy megszámolja a fehérvérsejtek számát, és ellenőrizze, hogy a vesék és a máj megfelelően működnek -e. A kezelés során az orvos rendszeres időközönként vizsgálatokat végez. Ha a fehérvérsejtszám csökken a kezelés alatt, orvosa fontolóra veheti a kezelés abbahagyását.
A Tecfidera szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, ha:
- súlyos vesebetegség
- súlyos májbetegség
- gyomor- vagy bélbetegség
- "súlyos fertőzés (például tüdőgyulladás)
Gyermekek és serdülők
A Tecfidera nem alkalmazható gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél. A Tecfidera biztonságossága és hatásossága ebben a korcsoportban nem ismert.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Tecfidera hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, különösen:
- Fumársav -észtereket (fumarátokat) tartalmazó gyógyszerek pikkelysömör kezelésére.
- A szervezet immunrendszerét befolyásoló gyógyszerek, beleértve a szklerózis multiplex kezelésére használt egyéb gyógyszereket, például a fingolimodot, a natalizumabot vagy a mitoxantront, vagy néhány általánosan használt rákkezelést.
- A vesére ható gyógyszerek, beleértve bizonyos antibiotikumokat (fertőzések kezelésére), diuretikumokat, bizonyos típusú fájdalomcsillapítókat (például ibuprofent és más hasonló gyulladáscsökkentő szereket, valamint orvos által vény nélkül vásárolt gyógyszereket) és lítiumot tartalmazó gyógyszereket .
- A Tecfidera szedése közben adott védőoltások a szokásosnál kevésbé hatékonyak lehetnek.
A Tecfidera egyidejű bevétele étellel, itallal és alkohollal
A Tecfidera bevételét követő egy órán belül kerülni kell a magas alkoholtartalmú italok (több mint 30 térfogatszázalék alkohol, például likőrök) fogyasztását (több mint 50 ml), mert az "alkohol kölcsönhatásba léphet ezzel a gyógyszerrel. Ez a gyomor gyulladását (gastritis) okozhatja, különösen azoknál az embereknél, akik már hajlamosak a gyomorhurutra.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ha Ön terhes, vagy ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.
Terhesség
Ne használja a Tecfidera -t, ha terhes, kivéve, ha ezt megbeszélte orvosával
Etetési idő
Nem ismert, hogy a Tecfidera összetevői átjutnak -e az anyatejbe. A Tecfidera nem alkalmazható szoptatás alatt. Kezelőorvosa segít eldönteni, hogy abba kell -e hagynia a szoptatást vagy a Tecfidera -kezelést. Ez mérlegeli a szoptatás előnyeit a baba és a terápia előnyei között.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tecfidera hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem ismert. Kezelőorvosa tájékoztatni fogja Önt, ha betegsége lehetővé teszi a biztonságos gépjárművezetést és gépek kezelését.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Tecfidera alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Kezdő adag
120 mg naponta kétszer.
Ezt a kezdő adagot vegye be az első 7 napban, majd vegye be a szokásos adagot
Rendszeres adag
240 mg naponta kétszer.
Minden kapszulát egészben, kevés vízzel nyelje le. Nem szabad feldarabolni, összetörni, feloldani, szopni vagy rágni a kapszulát, mivel ez fokozhatja a nemkívánatos hatásokat.
A Tecfidera -t étkezés közben vegye be - ez segíthet csökkenteni néhány (a 4. pontban felsorolt) gyakoribb mellékhatást.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Tecfidera -t vett be?
Ha az előírtnál több Tecfidera -t vett be
Ha túl sok kapszulát vett be, azonnal forduljon orvosához.
Ha elfelejtette bevenni a Tecfidera -t
Ha elfelejtett bevenni egy adagot, ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Akkor vegye be a kihagyott adagot, ha legalább 4 óra szünetet tart az adagok között. Ellenkező esetben várjon a következő tervezett adagig.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek a Tecfidera mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Súlyos mellékhatások
Nagyon alacsony limfocita -szint - A limfociták (a fehérvérsejtek egy típusa) száma hosszú ideig csökkenhet. A fehérvérsejtek alacsony szintjének hosszú távú fenntartása növelheti a fertőzések kockázatát, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) nevű ritka agyi fertőzés kockázatát. A PML tünetei hasonlóak lehetnek az MS visszaeséséhez. A tünetek közé tartozik a gyengeség megjelenése vagy súlyosbodása a test egyik oldalán (hemiparézis); gyenge koordináció; látás-, gondolkodás- vagy memóriaváltozások; vagy zavartság vagy személyiségváltozások, amelyek több napig tartanak.
- Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, azonnal hívja orvosát.
Allergiás reakciók - ezek nem gyakoriak, és 100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek
Az arc vagy a test kipirulása (kipirulás) nagyon gyakori mellékhatás (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet). Ha azonban bőrpírja van és az alábbi tünetek bármelyike jelentkezik:
- az arc, az ajkak, a száj vagy a nyelv duzzanata
- zihálás, légzési nehézség vagy légszomj
Hagyja abba a Tecfidera szedését, és azonnal hívjon orvost.
Nagyon gyakori mellékhatások
Ezek 10 beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek:
- az arc vagy a test vörössége, forró érzés, égő érzés vagy viszketés (kipirulás)
- laza széklet (hasmenés)
- közelgő hányás (hányinger)
- gyomorfájdalom vagy gyomorgörcs
A gyógyszer étellel történő bevétele segíthet csökkenteni a fent említett mellékhatásokat.
A keton nevű anyagok jelenléte, amelyeket a szervezet természetes módon termel, nagyon gyakran kiderül a Tecfidera szedése során végzett vizeletvizsgálatokon.
Forduljon orvosához, hogy megtudja, hogyan kezelheti ezeket a mellékhatásokat. Orvosa csökkentheti az adagot. Ne csökkentse az adagot, hacsak orvosa nem mondja.
Gyakori mellékhatások
Ezek 10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek:
- a bélnyálkahártya gyulladása (gastroenteritis)
- Visszahúzódott
- emésztési zavar (diszpepszia)
- a gyomornyálkahártya gyulladása (gastritis)
- emésztőrendszeri betegség
- égő érzés
- hőhullámok, melegség érzése
- viszkető (viszkető) bőr
- kiütés
- rózsaszín vagy piros foltok a bőrön (erythema)
Gyakori mellékhatások, amelyek vér- vagy vizeletvizsgálatokon jelentkezhetnek
- alacsony fehérvérsejtszám (limfocitopénia, leukopenia) a vérben. A fehérvérsejtek számának csökkenése azt jelezheti, hogy szervezete kevésbé képes harcolni a "fertőzés ellen. Ha" súlyos fertőzése (például tüdőgyulladása) van, azonnal keresse fel orvosát.
- fehérje (albumin) a vizeletben
- emelkedett májenzimek (alanin -aminotranszferáz, ALT és aszpartát -aminotranszferáz, AST) a vérben
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.
Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy a gyógyszert fénytől védje.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit tartalmaz a Tecfidera?
A készítmény hatóanyaga a dimetil -fumarát. Tecfidera 120 mg: Minden kapszula 120 mg dimetil -fumarátot tartalmaz.
Tecfidera 240 mg: Minden kapszula 240 mg dimetil -fumarátot tartalmaz.
Egyéb összetevők: mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, talkum, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, trietil-citrát, metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1: 1), metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1: 1) 30%-os diszperzió, szimetikon , nátrium -lauril -szulfát, poliszorbát 80, zselatin, titán -dioxid (E171), ragyogó kék FCF (E133), sárga vas -oxid (E172), sellak, kálium -hidroxid és fekete vas -oxid (E172).
A Tecfidera külleme és a csomagolás leírása
A Tecfidera 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula zöld-fehér, és „BG-12 120 mg” felirattal van ellátva, és 14 kapszulát tartalmazó csomagolásban kapható.
A Tecfidera 240 mg kemény gyomornedv-ellenálló kapszula zöld színű, és „BG-12 240 mg” felirattal van ellátva, és 56 vagy 168 kapszulát tartalmazó csomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
TECFIDERA 120-240 MG Kemény GASTRORESZTENS KAPSZULA.
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Tecfidera 120 mg kapszula
Minden kapszula 120 mg dimetil -fumarátot tartalmaz.
Tecfidera 240 mg kapszula
Minden kapszula 240 mg dimetil -fumarátot tartalmaz
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Kemény, gyomornedv-ellenálló kapszula
Tecfidera 120 mg kapszula
Zöld és fehér gyomornedv-ellenálló kemény kapszula, "BG-12 120 mg" felirattal.
Tecfidera 240 mg kapszula
Zöld kapszula, kemény, gyomornedv-ellenálló, "BG-12 240 mg" felirattal
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A Tecfidera relapszus-remisszív szklerózis multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont, ahol fontos információkat találhat azokról a populációkról, amelyek hatékonyságát igazolták).
04.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a betegség kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.
Adagolás
A kezdő adag 120 mg naponta kétszer. 7 nap elteltével az adagot napi kétszer 240 mg -ra emelik.
Az ideiglenes dózis napi kétszeri 120 mg -ra történő csökkentése csökkentheti a kipirulást és a gyomor -bélrendszeri mellékhatásokat. 1 hónapon belül a napi kétszeri 240 mg -os adagot folytatni kell.
A Tecfidera -t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Tecfidera étellel történő bevétele javíthatja az elviselhetőséget azoknál a betegeknél, akik hajlamosak a bőrpírra vagy a gyomor -bélrendszeri mellékhatásokra (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).
Idős államporgárok
A Tecfidera klinikai vizsgálatai korlátozott számú 55 éves és idősebb beteget vontak be, és nem tartalmaztak elegendő számú 65 éves és idősebb beteget annak megállapítására, hogy másképp reagálnak -e, mint a fiatalabb betegek (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusa alapján nincs elméleti oka annak, hogy idős korban szükség van az adag módosítására.
Vese- és májkárosodás
A Tecfidera -t nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Óvatosan kell eljárni súlyos vesekárosodásban vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésében (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
A Tecfidera biztonságosságát és hatásosságát 10 és 18 év közötti gyermekek és serdülők körében még nem igazolták. Nincsenek adatok. A Tecfidera 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható releváns módon "Relapszáló remisszív szklerózis multiplex indikációban".
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, osztani, feloldani, szívni vagy rágni, mivel a mikrotabletták bélben oldódó bevonata megakadályozza a bél irritáló hatását.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Vérvizsgálatok / laboratóriumi elemzések
A Tecfidera -val kezelt alanyokon végzett klinikai vizsgálatok során laboratóriumi változásokat figyeltek meg a vese- és májműködésben (lásd 4.8 pont).Ezen változások klinikai következményei nem ismertek. A vesefunkció (pl. Kreatinin, vér karbamid nitrogén értékei és vizeletvizsgálat) és a májfunkció (pl. Alanin -aminotranszferáz) értékelése, Az ALT és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) alkalmazása javasolt a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónapos kezelés után, majd ezt követően 6-12 havonta, amint azt klinikailag indokolt.
A Tecfidera -val kezelt betegeknél súlyos és elhúzódó lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). A Tecfidera-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél már alacsony a limfocita szám, és óvatosan kell alkalmazni ezeket a betegeket. A Tecfidera -kezelés megkezdése előtt frissíteni kell a teljes vérképet, beleértve a limfocitákat is. Ha a normál tartomány alatti limfocitaszámot talál, a Tecfidera -kezelés megkezdése előtt alaposan ki kell értékelni a lehetséges okokat.
A kezelés megkezdése után 3 havonta meg kell vizsgálni a teljes vérképet, beleértve a limfocitákat is. Limfocitaszámú betegeknél
A limfociták számát ellenőrizni kell, amíg helyre nem állnak. A felépülést követően és alternatív kezelési lehetőségek hiányában a Tecfidera -kezelés folytatását vagy a kezelés abbahagyását követő klinikai megítélés alapján kell dönteni.
Mágneses rezonancia képalkotás (MRI)
A Tecfidera -kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy kiindulási MRI -nek (általában 3 hónapon belül) referenciaként. A további mágneses rezonancia képalkotó (MRI) vizsgálatok szükségességét a nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően kell értékelni. A mágneses rezonancia képalkotás (MRI képalkotás) az éberség növelésének részeként tekinthető azoknál a betegeknél, akiknél a PML fokozott kockázata áll fenn. Ha klinikailag gyanítható a PML, diagnosztikai célból azonnal MRI -t kell végezni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
A Tecfidera és más, fumarátot tartalmazó készítmények esetében PML -es esetek fordultak elő "súlyos és elhúzódó limfopénia esetén. A PML egy" opportunista fertőzés, amelyet a John Cunningham -vírus (JCV) okoz, amely halálos vagy súlyos fogyatékossághoz vezethet. A PML csak JCV fertőzés jelenlétében fordulhat elő. A JCV tesztelésekor figyelembe kell venni, hogy a limfopénia hatását az anti-JCV antitest teszt pontosságára nem vizsgálták a kezelt betegeknél. Szükséges továbbá, hogy ne feledje, hogy az anti-JCV antitestek jelenlétére vonatkozó negatív teszt (normál limfocita-szám jelenlétében) nem zárja ki a JCV fertőzés lehetőségét a jövőben.
Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiákkal
Nem végeztek vizsgálatokat a Tecfidera hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan betegeknél, akik más betegségmódosító terápiáról Tecfidera-ra váltanak. A korábbi immunszuppresszív terápiák hozzájárulása a PML kialakulásához a Tecfidera-val kezelt betegeknél nem ismert. -a Tecfidera-ra módosító terápia során figyelembe kell venni a másik terápia felezési idejét és hatásmódját, hogy elkerüljük az immunrendszer additív hatását, és ezzel egyidejűleg csökkentsük az SM reaktivációjának kockázatát.
A Tecfidera -kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálat javasolt (lásd Vérvizsgálatok / laboratóriumi elemzések tovább).
Általában a Tecfidera -kezelést azonnal el lehet kezdeni az interferon vagy a glatiramer -acetát abbahagyása után.
Súlyos vese- és májkárosodás
A Tecfidera -t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont).
Súlyos aktív gyomor -bélrendszeri betegség
A Tecfidera -t nem vizsgálták súlyos aktív gyomor -bélrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges.
Vörösség (kipirulás)
A klinikai vizsgálatokban a Tecfidera -val kezelt betegek 34% -ánál jelentkezett bőrpír. A legtöbb bőrpírban ez enyhe vagy közepes fokú volt.
A klinikai vizsgálatok során a Tecfidera -val kezelt 2560 beteg közül 3 -nál tapasztaltak súlyos kipirulás tüneteket, amelyek valószínűleg túlérzékenységnek vagy anafilaktoid reakciónak tulajdoníthatók. Ezek az események nem voltak életveszélyesek, de kórházi kezelést igényeltek.A felíró orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük ezzel a lehetőséggel súlyos öblítő reakciók esetén (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).
Fertőzések
A III. Fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatokban a fertőzések (60% versus 58%) és a súlyos fertőzések (2% vs. 2%) gyakorisága hasonló volt a Tecfidera-val vagy placebóval kezelt betegeknél. Nem figyelték meg. súlyos fertőzések esetén stabilizáló limfocita számban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az átlagos limfocita szám a normál határokon belül maradt. A limfociták száma
Ha a kezelést súlyos és elhúzódó lymphopenia jelenlétében folytatják, nem zárható ki az opportunista fertőzések, köztük a lymphopenia kockázata.progresszív multifokális eukoencephalopathia (PML) (további részletekért lásd a fenti PML alszakaszt).
Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, akkor a kezelés újraindítása előtt mérlegelni kell a Tecfidera -kezelés abbahagyását, és újra kell értékelni az előnyöket és kockázatokat. A Tecfidera -t szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a fertőzés tüneteit jelentsék az orvosnak. ) megoldódtak.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
A Tecfidera -t nem vizsgálták daganatellenes vagy immunszuppresszív terápiákkal kombinálva, ezért óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás során. A szklerózis multiplex klinikai vizsgálatai során a relapszusok rövid intravénás kortikoszteroid -kezeléssel történő egyidejű kezelése nem járt összefüggésben a fertőzés klinikailag jelentős növekedésével.
A Tecfidera -kezelés alatti vakcinázást nem értékelték. Nem ismert, hogy a Tecfidera -kezelés csökkenti -e egyes vakcinák hatékonyságát. Az élő vakcinák megnövelhetik a klinikai fertőzés kockázatát, és nem adhatók a Tecfidera -val kezelt betegeknek, kivéve, ha kivételes esetekben ezt a lehetséges kockázatot kevésbé tartják fontosnak, mint a vakcinázás elmaradásának kockázata az egyén számára.
A Tecfidera -kezelés alatt kerülni kell más (helyi vagy szisztémás) fumársav -származékok egyidejű alkalmazását.
Emberben a dimetil -fumarátot nagymértékben metabolizálják az észterázok, mielőtt eléri a szisztémás keringést, és a további metabolizmus a trikarbonsav -cikluson keresztül történik, a citokróm P450 (CYP) rendszer részvétele nélkül. A vizsgálatok során nem azonosították a gyógyszerkölcsönhatások lehetséges kockázatait in vitro a CYP gátlása és indukciója, a p-glikoproteinek vizsgálatából vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődési vizsgálatai alapján.
A szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél általánosan használt gyógyszereket, például az intramuszkulárisan beadott béta-1a interferont és a glatiramer-acetátot klinikailag megvizsgálták a dimetil-fumaráttal való lehetséges kölcsönhatások szempontjából, és nem változtattak a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilján.
Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban 325 mg (vagy azzal egyenértékű) nem bélben oldódó bevonatú acetilszalicilsav beadása 30 perccel a Tecfidera előtt, 4 napos adagolás során, nem változtatta meg a Tecfidera farmakokinetikai profilját, és csökkentette a "Az öblítés kezdete és súlyossága. Az acetilszalicilsav hosszú távú alkalmazása azonban nem ajánlott a bőrpír kezelésére. Az acetilszalicilsav-kezeléssel kapcsolatos lehetséges kockázatokat mérlegelni kell a Tecfidera-val történő egyidejű alkalmazás előtt (lásd 4.2, 4.4 és 4.8).
Nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, NSAID -okkal vagy lítiummal) történő egyidejű kezelés fokozhatja a lehetséges vesekárosodást (pl. Proteinuria) a Tecfidera -val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).
A mérsékelt mennyiségű alkoholfogyasztás nem változtatta meg a Tecfidera expozíciót, és nem járt együtt a mellékhatások növekedésével. Nagy mennyiségű magas alkoholtartalmú ital (több mint 30 térfogatszázalék alkohol) fogyasztása az oldódási arány növekedését eredményezheti Tecfidera, és ezért növelheti a gyomor -bélrendszeri mellékhatások gyakoriságát.
Tanulmányok in vitro CYP indukció nem mutatott kölcsönhatást a Tecfidera és az orális fogamzásgátlók között. Nem végeztek vizsgálatokat in vivo Bár kölcsönhatás nem várható, a Tecfidera-val történő nem hormonális fogamzásgátló intézkedések alkalmazása megfontolandó (lásd 4.6 pont).
Gyermekpopuláció
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
A dimetil -fumarát terhes nőkön történő alkalmazásáról nincs adat vagy korlátozott mennyiségű adat. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Tecfidera alkalmazása terhesség és fogamzóképes nők esetén nem javasolt. lásd a 4.5 pontot) A Tecfidera csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges, és ha a lehetséges előny igazolja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Etetési idő
Nem ismert, hogy a dimetil -fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak -e az anyatejbe. Az újszülöttekre / csecsemőkre gyakorolt kockázat nem zárható ki. El kell dönteni, hogy abbahagyja-e a szoptatást, vagy abbahagyja a Tecfidera-kezelést.
Termékenység
Nincsenek adatok a Tecfidera emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a dimetil -fumarát a termékenység csökkenésének fokozott kockázatával járna (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket nem vizsgálták.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
A Tecfidera -val kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥ 10%) a kipirulás (öblítés) és emésztőrendszeri események (azaz hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, felső hasi fájdalom).A kipirulás és a gyomor -bélrendszeri események általában a kezelés elején jelentkeznek (különösen az első hónapban), és a vörösségre és a gyomor -bélrendszeri eseményekre hajlamos betegeknél ezek az események időszakosan is előfordulhatnak a Tecfidera -kezelés során. A mellékhatások gyakrabban jelentettek gyakorisága> 1%) a Tecfidera -val kezelt betegeknél kipirulás (3%) és gasztrointesztinális események (4%) voltak.
A placebo-kontrollos és nem kontrollált klinikai vizsgálatokban összesen 2486 beteg kapott Tecfidera-t, és legfeljebb 4 évig követték őket, a teljes expozíció 3588 személyévnek felel meg. Körülbelül 1056 beteg kapott több mint 2 éves terápiát. Tecfidera-val. az ellenőrizetlen klinikai vizsgálatok összhangban vannak a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalataival.
A mellékhatások táblázata
Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket gyakrabban jelentettek a Tecfidera -val kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Ezek az adatok 2 kulcsfontosságú, 3. fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyekben összesen 1529 beteget kezeltek Tecfidera-val legfeljebb 24 hónapig, teljes expozíciójuk 2371 személyév volt (lásd 5.1 pont. táblázatban 769, napi kétszer 240 mg Tecfidera -val és 771 placebóval kezelt betegen alapul.
A mellékhatások a MedDRA által javasolt terminológia szerint kerülnek bemutatásra a MedDRA szervrendszerben. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő megállapodás szerint fejezzük ki:
- Nagyon gyakori (≥1 / 10)
- Gyakori (≥1 / 100,
- Nem gyakori (≥1 / 1000,
- Ritka (≥1 / 10 000,
- Nagyon ritka (
- Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg)
A kiválasztott mellékhatások leírása
Vörösség (kipirulás)
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a bőrpír előfordulása (öblítés) (34% vs 4%) és a hőhullámok (7% vs 2%) növekedtek a Tecfidera -val kezelt betegeknél, míg a placebóval. Az öblítést általában bőrpírnak vagy hőhullámoknak nevezik, de tartalmazhat más eseményeket is (pl. Melegség, bőrpír, viszketés és égő érzés). A kipirulás általában a terápia elején jelentkezik (különösen az első hónapban), és az érintett betegeknél ezek az események időszakosan is előfordulhatnak a Tecfidera -kezelés során. Azoknál a betegeknél, akik kipirultak, a legtöbb esetben enyhe vagy közepes mértékű kipirulás történt. Összességében 3% A Tecfidera -val kezelt betegek kipirulás miatt abbahagyták a kezelést. A súlyos kipirulás előfordulását, amelyet általános bőrpír, kiütés és / vagy viszketés jellemezhet, a Tecfidera -val kezelt betegek kevesebb mint 1% -ánál figyelték meg (lásd 4.2, 4.4 és 4.5).
Emésztőrendszer
Az emésztőrendszeri események (pl. Hasmenés [14% vs 10%], hányinger [12% vs 9%], felső hasi fájdalom [10% vs 6%], hasi fájdalom [9% vs 4%], hányás [8] % kontra 5%] és a diszpepszia [5% versus 3%]) emelkedett a Tecfidera -val kezelt betegekben, összehasonlítva a placebóval. Az emésztőrendszeri események általában a kezelés elején jelentkeznek (különösen az első hónapban) és betegeknél, ezek az események időszakosan is előfordulhatnak a Tecfidera -kezelés alatt. A gasztrointesztinális eseményeket tapasztaló betegek többségében ezek enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. A Tecfidera -val kezelt betegek 4% -a emésztőrendszeri események miatt abbahagyta a kezelést. A súlyos gasztrointesztinális események, köztük a gasztroenteritis és a gastritis előfordulását a Tecfidera -val kezelt betegek 1% -ánál figyelték meg (lásd 4.2 pont).
Máj transzaminázok
A placebo-kontrollos vizsgálatokban a máj transzamináz szintjének emelkedését figyelték meg. A betegek többségében, akiknél ezek az emelkedések fordultak elő, a máj transzaminázai az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) voltak, az ULN ≥ 3-szorosa, a placebóval kezelt betegek 5% -ánál, illetve 2% -ánál, illetve 6% -ánál és 2% -ánál. A Tecfidera-val kezelt betegeknél nem észleltek transzaminázszint-emelkedés ≥ 3-szoros ULN-t, és ezzel egyidejűleg a teljes bilirubin> 2-szeres ULN emelkedését. A kezelés abbahagyása emelkedett májtranszamináz
Vese
A placebo-kontrollos vizsgálatokban a proteinuria incidenciája magasabb volt a Tecfidera-val kezelt betegeknél (9%), mint a placebóval (7%). A vese- és húgyúti mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága hasonló volt a Tecfidera-val és placebóval kezelt betegeknél. Súlyos veseelégtelenségről nem számoltak be. A vizeletvizsgálat azt mutatja, hogy az 1+ vagy magasabb fehérjeértékű betegek százalékos aránya hasonló a Tecfidera -val (43%) és a placebóval (40%) kezelt betegekhez. Jellemzően a proteinuria laboratóriumi megfigyelései nem voltak progresszívek. placebóval kezelt betegeknél a becsült glomeruláris szűrési arány (eGFR) növekedését figyelték meg a Tecfidera -val kezelt betegeknél, beleértve azokat is, akik 2 egymást követő proteinuria epizódot (≥1 +) tapasztaltak.
Hematológiai
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek többségében (> 98%) a kezelés megkezdése előtt a limfocita értékek normálisak voltak. A Tecfidera -kezelés megkezdése után az átlagos limfocita -szám az első évben csökkent, majd stabilizálódott. A limfociták száma átlagosan körülbelül 30% -kal csökkent a kiindulási értékhez képest. Az átlagos és a medián limfocitaszám a normál határokon belül maradt. A kezelés első 2 hónapjában eozinofil limfocitaszámot figyeltek meg.
Laboratóriumi rendellenességek
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a vizelet keton mérése (1+ vagy magasabb) jobb volt a Tecfidera-val kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval (10%). A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg váratlan következményeket.
Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent a Tecfidera-val kezelt betegekben a placebóval kezelt betegekhez képest (a százalékos arány átlagos csökkenése a kiindulási értékről 2 évre 25% -kal, 15% -hoz képest), és a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) szintje emelkedett a kezelt betegeknél a Tecfidera -val a placebóval kezelt betegekhez képest (a százalékos arány medián növekedése a kiindulási értékről 2 évre 29% -kal, 15% -kal szemben). Mindkét paraméter átlagértéke a normál tartományon belül maradt.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. . Weboldal: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb idegrendszeri gyógyszerek.
ATC kód: N07XX09.
A cselekvés mechanizmusa
Az a mechanizmus, amellyel a dimetil -fumarát terápiás hatást fejt ki a sclerosis multiplexben, nem teljesen ismert. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dimetil-fumarát farmakodinámiás válaszai elsősorban az Nrf2 nukleáris faktor (eritroid nukleáris faktor 2 2-vel kapcsolatos) transzkripciós útvonalának aktiválásán keresztül valósulnak meg. Kimutatták, hogy a betegeknél a dimetil-fumarát fokozott szabályozást okoz (felülszabályozás) Nrf2-függő antioxidáns gének (pl. NAD (P) H-dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinámiás hatások
Hatások az immunrendszerre
A preklinikai és klinikai vizsgálatokban a Tecfidera gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, a dimetil-fumarát fő metabolitja, jelentősen csökkentette az immunsejtek aktiválását és az ezt követő gyulladásgátló citokinek felszabadulását a gyulladásos ingerek hatására a preklinikai modellekben. alulszabályozással (le-szabályozás) a gyulladást elősegítő citokinprofilok (TH1, TH17), és elősegítette a gyulladásgátló citokinek (TH2) termelését. A dimetil -fumarát terápiás aktivitást mutatott több gyulladásos és neuroinflammatorikus elváltozás modellben.A 3. fázisú vizsgálatok során a Tecfidera -kezelés során az átlagos limfocita -szám átlagosan körülbelül 30% -kal csökkent a kiindulási értékhez képest az első évben, majd egy stabilizációs fázis következett be.
Hatás a szív- és érrendszerre
Egy QT -korrigált intervallum (QTc) vizsgálatban a 240 mg vagy 360 mg Tecfidera egyszeri adagjai a placebóhoz képest nem voltak hatással a QTc intervallumra.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 2 éves vizsgálatot végeztek [1. vizsgálat (DEFINE) 1234 alany és 2. vizsgálat (CONFIRM) 1417 alany részvételével] relapszusos-remittáló szklerózis multiplexben (MS -RR) szenvedő betegeknél. Ezekbe a vizsgálatokba nem vettek részt a sclerosis multiplex progresszív formájú alanyai.A hatékonyságot (lásd az alábbi táblázatot) és biztonságosságot olyan betegeknél igazolták, akiknek kiterjesztett fogyatékossági állapot skála (EDSS) pontszáma 0 és 5 között volt, és akiknek legalább 1 visszaesése volt a randomizációt megelőző egy évben, vagy a randomizációt követő 6 héten belül agyi mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) legalább egy gadolínium-fokozó (Gd +) elváltozást mutattak ki. A 2. vizsgálatban egy vak összehasonlító kar (értékelő vak, azaz a vizsgálat orvosa / vizsgálója, aki a vizsgálatban a kezelésre adott választ értékelte, vak állapotban volt) glatiramer -acetáttal (GA) végzett kezelés.
Az 1. vizsgálatban a betegek a következő kiindulási jellemzőkkel rendelkeztek: 39 éves kor, betegség időtartama 7,0 év, EDSS pontszám 2,0. Ezenkívül a betegek 16% -ánál az EDSS pontszám> 3,5, 28% -uk ≥2 relapszusban szenvedett az előző évben, és 42% -uk korábban kapott más jóváhagyott kezelést a sclerosis multiplex kezelésére. Az MRI -csoportban a betegek 36% -a vizsgálat gadolínium -fokozó elváltozásokat (Gd +) mutatott kiinduláskor (a Gd -léziók átlagos száma + 1,4).
A 2. vizsgálatban a betegek a következő kiindulási jellemzőkkel rendelkeztek: 37 éves kor, betegség időtartama 6,0 év, EDSS pontszám 2,5. Ezenkívül a betegek 17% -ánál az EDSS pontszám> 3,5, 32% -uk ≥2 relapszusban szenvedett az előző évben, és 30% -uk korábban kapott más jóváhagyott kezelést a sclerosis multiplex kezelésére. Az MRI -csoportban a betegek 45% -a vizsgálat gadolínium -fokozó elváltozásokat (Gd +) mutatott kiinduláskor (a Gd + elváltozások átlagos száma 2,4).
A placebóhoz képest a Tecfidera -val kezelt alanyok klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a következőkben: az alanyok aránya, akik 2 év után visszaestek, az 1. vizsgálat elsődleges végpontja; a 2 éves éves relapszusarány, a 2. vizsgálat elsődleges végpontja.
A glatiramer -acetát és a placebo éves visszaesési aránya 0,286 és 0,401 volt a 2. vizsgálatban, ami 29% -os csökkenésnek felel meg (p = 0,013), ami összhangban van a jóváhagyott felírási információkkal.
a Minden klinikai végpont-elemzés a szándékos kezelésre (ITT) vonatkozott;
b Az MRI elemzés az MRI kohortot használta
* P érték
Hatékonyság magas betegségaktivitású betegeknél:
A kezelésnek a relapszusra gyakorolt következetes hatását figyelték meg a magas betegségaktivitású betegek egy alcsoportjában, míg a fogyatékosság 3 hónapos tartós progressziójáig eltelt időre gyakorolt hatását nem állapították meg egyértelműen. A vizsgálat tervezése miatt a "magas betegségaktivitást határozták meg" alábbiak szerint:
- Egy év alatt 2 vagy több relapszusban szenvedő betegek, akiknél az agy mágneses rezonancia képalkotásán (MRI) egy vagy több Gadolinium-fokozó (Gd) elváltozás volt (n = 42 a DEFINE vizsgálatban; n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy ,
- Olyan betegek, akik nem reagáltak a béta-interferon teljes és megfelelő kúrájára (legalább egyéves kezelés), akiknek legalább 1 visszaesésük volt az előző évben a kezelés során, és legalább 9 hiperintenzív T2 elváltozás volt a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) ) a koponya vagy legalább egy Gadolinium-fokozó elváltozás (Gd), vagy azok a betegek, akiknél az előző évben változatlan vagy nagyobb visszaesési arány tapasztalható az előző 2 évhez képest (n = 177 a DEFINE vizsgálatban; n = 141 a MEGERŐSÍTÉSBEN) tanulmány).
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a Tecfidera -val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában szklerózis multiplexben (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozóan).
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
Orálisan adagolva a Tecfidera (dimetil-fumarát) gyors preszisztémás észteráz által közvetített hidrolízisen megy keresztül, és monometil-fumaráttá alakul, amely fő metabolitja, amely szintén aktív. A dimetil-fumarát a Tecfidera szájon át történő beadását követően nem számszerűsíthető a plazmában. Ezért minden farmakokinetikai elemzés kapcsolódik A dimetil -fumarátot monometil -fumarát plazmakoncentrációjával végezték. Farmakokinetikai adatokat nyertek szklerózis multiplexben szenvedő alanyoknál és egészséges önkénteseknél.
Abszorpció
A monometil -fumarát Tmax értéke 2 és 2,5 óra között van. Mivel a Tecfidera gyomornedv-ellenálló kemény kapszula mikrotablettákat tartalmaz, amelyeket bélben oldódó bevonat véd, az abszorpció csak akkor kezdődik, amikor elhagyják a gyomrot (általában kevesebb, mint 1 óra). Napi kétszer 240 mg étellel történő beadás után a a medián csúcs (Cmax) 1,72 mg / l, a teljes expozíció (AUC, görbe alatti terület) pedig 8,02 h.mg / l volt szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél. Összességében a C.
A max és az AUC hozzávetőlegesen dózisarányosan növekedett a vizsgált dózistartományban (120 mg-360 mg). beadása naponta háromszor. Ez az expozíció minimális felhalmozódását eredményezte, ami a Cmax mediánjának 12% -os növekedését eredményezte a napi kétszeri adagoláshoz képest (1,72 mg / l naponta kétszer vs. 1,93 mg / l naponta háromszor), biztonsági következmények nélkül.
Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil -fumarát expozícióra, azonban a Tecfidera -t étkezés közben kell bevenni a vörösség vagy a gyomor -bélrendszeri mellékhatások jobb tolerálhatósága miatt (lásd 4.2 pont).
terjesztés
A látszólagos eloszlási térfogat a Tecfidera 240 mg szájon át történő beadását követően 60 liter és 90 liter között mozog. A monometil -fumarát kötődése a humán plazmafehérjékhez általában 27% és 40% között van.
Biotranszformáció
Emberben a dimetil -fumarát nagymértékben metabolizálódik, és a dózis kevesebb mint 0,1% -a ürül a vizelettel módosítatlan dimetil -fumarát formájában. A dimetil -fumarátot a szisztémás keringés elérése előtt kezdetben észterázok metabolizálják, amelyek mindenütt jelen vannak a gyomor -bél traktusban, a vérben és a szövetekben. . A további metabolizmus a trikarbonsav cikluson keresztül történik, a citokróm P450 (CYP) rendszer bevonása nélkül. Egy egyszeri 240 mg 14C-dimetil-fumarát-dózissal végzett vizsgálat során a glükózt azonosították az ember plazmájában domináns metabolitként. Egyéb keringő metabolitok közé tartozott a fumársav, citromsav és monometil -fumarát A fumársav metabolizmusa a fent említett anyagcsereút után a trikarbonsav -cikluson keresztül megy végbe, a szén -dioxid (CO2) kilégzésével, amely az elimináció fő útja.
Kiküszöbölés
A CO2 kilégzése a dimetil -fumarát fő eliminációs útja, és a dózis 60% -át teszi ki A vese- és a székletürítés másodlagos eliminációs útvonalak, amelyek az adag 15,5% -át, illetve 0,9% -át teszik ki.
A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (kb. 1 óra), és a legtöbb alanyban nincs jelen keringő monometil-fumarát 24 órán belül.
Linearitás
A dimetil -fumarát expozíció megközelítőleg dózisarányosan növekszik egyszeri és többszörös dózisok esetén a vizsgált 120 mg és 360 mg közötti dózistartományban.
Farmakokinetika speciális betegcsoportokban
A varianciaanalízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg a fő expozíciós együttható (Cmax és AUC szerint) a relapszusos-remittáló szklerózis multiplexben (RRMS) szenvedő betegeknél, de nem befolyásolta a méréseket. klinikai vizsgálatokban.
A nem és az életkor nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a dimetil -fumarát farmakokinetikájára A 65 éves és idősebb betegek farmakokinetikáját nem vizsgálták.
Gyermekpopuláció
A 18 év alatti betegek farmakokinetikáját nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Mivel a veseút másodlagos eliminációs útja a dimetil -fumarátnak, amely a beadott adag kevesebb mint 16% -át képviseli, a vesekárosodásban szenvedő betegek farmakokinetikáját nem értékelték.
Májkárosodás
Mivel a dimetil -fumarátot és a monometil -fumarátot az észterázok metabolizálják, a CYP450 rendszer bevonása nélkül, a májkárosodásban szenvedő betegek farmakokinetikáját nem értékelték.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Az alábbi Toxikológiai és Reprodukciós toxicitás fejezetekben leírt mellékhatásokat nem figyelték meg a klinikai vizsgálatokban, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteken.
Mutagenezis
A dimetil-fumarát és a mono-metil-fumarát negatív volt egy tesztben in vitro (Ames -teszt, kromoszóma -rendellenességek vizsgálata emlőssejtekben). A dimetil -fumarát negatív volt a patkány mikronukleusz tesztben in vivo.
Karcinogenezis
A dimetil -fumarát karcinogenitási vizsgálatait legfeljebb 2 évig végezték egereken és patkányokon. A dimetil -fumarátot orálisan 25, 75, 200 és 400 mg / kg / nap dózisban adtuk be egereknek, és 25, 50, 100 és 150 mg / kg / nap dózisban patkányoknak. Egerekben a vesetubuláris karcinóma incidenciája nőtt 75 mg / kg / nap dózisban, ami az ajánlott humán dózisnak megfelelő expozíció (AUC). Patkányokban a vese tubuláris karcinóma incidenciája nőtt a 100 mg / kg / nap dózisnál, ami az expozíció körülbelül háromszorosa az ajánlott humán adagnak. Ezen megállapítások relevanciája az emberi kockázatra nem ismert.
A papilloma és a laphámsejtes karcinóma előfordulási gyakorisága a gyomor nem mirigyes részében (erdőgyomorban) megnőtt az ajánlott humán dózisnak megfelelő expozíciónál egereknél és az ajánlott humán dózisnál alacsonyabb expozíciónál patkányokban (az "AUC" alapján ). A rágcsáló erdőgyomornak nincs emberi párja.
Toxikológia
Preklinikai vizsgálatokat végeztek rágcsálókon, nyulakon és majmokon dimetil -fumarát szuszpenzióval (dimetil -fumarát 0,8% -os hidroxi -propil -metil -cellulózban) orális szondával. A krónikus kutya vizsgálatot dimetil -fumarát kapszula orális beadásával végezték.
Egerekben, patkányokban, kutyákban és majmokban veseműködési változásokat figyeltek meg a dimetil -fumarát ismételt szájon át történő beadása után. A sérülésre utaló vesetubuláris hám regenerálódását figyelték meg minden fajnál, vese tubuláris hiperpláziát figyeltek meg egész életen át tartó patkányokban (2 éves vizsgálat). Kortikális sorvadást figyeltek meg kutyáknál és majmoknál, valamint egysejtes nekrózist és intersticiális fibrózist azoknál a majmoknál, akik 12 hónapon keresztül napi orális dimetil -fumarát dózist kaptak, az AUC alapján az ajánlott dózis 6 -szorosával. kockázat.
Patkányok és kutyák heréiben a szeminális epithelium degenerációját figyelték meg Az eredményeket patkányoknál megközelítőleg az ajánlott dózisnál, kutyáknál pedig az ajánlott adag 6 -szorosánál (AUC alapján) figyeltük meg. Ezen megállapítások relevanciája az emberi kockázatra nem ismert.
Az egerek és patkányok gyomrában talált eredmények laphámhám -hiperplázia és hyperkeratosis voltak; gyulladás; és papilloma és laphámsejtes karcinóma a 3 hónapos vagy annál hosszabb vizsgálatok során. Nincs emberi párja az egerek és patkányok erdei gyomrának.
Reprodukciós toxicitás
A dimetil -fumarát orális adagolása hím patkányoknak 75, 250 és 375 mg / kg / nap adagban a párzás előtt és alatt nem volt hatással a hímek termékenységére a legnagyobb vizsgált dózisig (az ajánlott AUC -dózis legalább kétszerese). A dimetil -fumarát szájon át történő adása nőstény patkányoknak 25, 100 és 250 mg / kg / nap dózisban a párzás előtt és alatt, valamint a vemhesség 7. napjáig folytatva 14 napig csökkent az estrus ciklusok száma, és megnövekedett az állatok hosszan tartó diestrusi kezelésénél a legnagyobb vizsgált dózisban (az ajánlott adag 11 -szerese az AUC alapján). Ezek a változások azonban nem voltak hatással a termékenységre vagy a termelt életképes magzatok számára.
Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát átjut a placenta membránján, és belép a patkányok és nyulak magzati vérébe, a magzat és az anya közötti plazmakoncentráció aránya 0,48-0,64, illetve 0,1. Patkányokban vagy nyulakban semmilyen dimetil -fumarát -dózisnál nem figyeltek meg rendellenességeket. A dimetil -fumarát 25, 100 és 250 mg / kg / nap orális dózisban történő adása vemhes patkányoknak az organogenezis időszakában anyai káros hatásokat okozott az AUC -n alapuló ajánlott dózis négyszeresével, valamint a magzat alacsony súlyával és késleltetett csontosodással (metatarsalis és a hátsó végtagi falangok) az AUC alapján az ajánlott dózis 11 -szeresével Az alacsonyabb magzati súly és a késleltetett csontosodás másodlagosnak tekinthető az anyai toxicitás (csökkent testtömeg és élelmiszer -fogyasztás) miatt.
A 25, 75 és 150 mg / kg / nap dimetil -fumarát orális alkalmazása vemhes nyulaknak az organogenezis során nem volt hatással az embrionális -magzati fejlődésre, és az anyai testsúly az ajánlott adag 7 -szeresére csökkent, és az abortusz az ajánlott adag 16 -szorosára növekedett, AUC alapján.
A 25, 100 és 250 mg / kg / nap dimetil -fumarát szájon át történő adagolása patkányoknak vemhesség és szoptatás alatt csökkent F1 alom testsúlyt eredményezett, és késleltette a szexuális érést F1 hímeknél az ajánlott adag 11 -szeresén, az "AUC" alapján. Az F1 alomban nem volt hatása a termékenységre. Az almok kisebb testsúlyát másodlagosnak tekintették az anyai toxicitás miatt.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Mikro-tabletták bélben oldódó bevonattal
Mikrokristályos cellulóz
Kroskarmellóz -nátrium
Talkum
Vízmentes kolloid szilícium -dioxid
Magnézium-sztearát
Trietil -citrát
Metakrilsav - metil -metakrilát kopolimer (1: 1)
Metakrilsav - etil -akrilát kopolimer (1: 1) diszperzió 30%
Szimetikon
Nátrium -lauril -szulfát
Poliszorbát 80
Kapszula héj
Zselé
Titán -dioxid (E171)
Ragyogó kék FCF (E133)
Sárga vas -oxid (E172)
Kapszula nyomtatás (fekete tinta)
Sellak
Kálium-hidroxid
Fekete vas -oxid (E172)
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula: 4 év.
240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula: 3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.
Tartsa a buborékcsomagolást a külső dobozban, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
120 mg kapszula: 14 kapszula PVC / PE / PVDC-PVC alumínium buborékcsomagolásban.
240 mg kapszula: 56 vagy 168 kapszula PVC / PE / PVDC-PVC alumínium buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek speciális utasítások.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Biogen Idec Kft
Innovációs Ház
70 Norden Road
Szüzesség
Berkshire
SL6 4AY
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2014. január 30
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
12/2015
.jpg)
.jpg)
.jpg)
