Hatóanyagok: Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmtabletta
Miért alkalmazzák az Eviplera -t? Mire való?
Az Eviplera három hatóanyagot tartalmaz a humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés kezelésére:
- emtricitabin, egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI).
- rilpivirin, nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI).
- tenofovir -dizoproxil, egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI).
Ezen hatóanyagok mindegyike, más néven antiretrovirális gyógyszer, úgy működik, hogy zavarja a vírus szaporodásához nélkülözhetetlen enzimet (a „reverz transzkriptáz” nevű fehérjét).
Az Eviplera csökkenti a HIV mennyiségét a szervezetben, így javítja az immunrendszert és csökkenti a HIV-vel kapcsolatos betegségek kialakulásának kockázatát.
Az Eviplera humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer 18 éves és idősebb felnőtteknél.
Ellenjavallatok Mikor az Eviplera nem alkalmazható
Ne szedje az Eviplera -t
- Ha allergiás az emtricitabinra, a rilpivirinre, a tenofovir -dizoproxilra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
Ha ez vonatkozik Önre, azonnal értesítse orvosát.
- Ha jelenleg az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi:
- karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál és fenitoin (epilepszia kezelésére és görcsök megelőzésére használt gyógyszerek)
- rifampin és rifapentin (bizonyos bakteriális fertőzések, például tuberkulózis kezelésére)
- omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol és ezomeprazol (protonpumpa -gátlók gyomorfekély, gyomorégés és savas reflux megelőzésére és kezelésére)
- dexametazon (gyulladás kezelésére és az immunrendszer elnyomására használt kortikoszteroid) szájon át vagy injekció formájában (kivéve az egyszeri adagot)
- orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövényeket (depresszióra és szorongásra használt gyógynövény)
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Eviplera szedése előtt
Az Eviplera szedése alatt orvosának továbbra is figyelemmel kell kísérnie.
- A HIV szedése közben is továbbadhatja a HIV -t, bár a kockázatot csökkenti az antiretrovirális terápia hatása. Beszélje meg kezelőorvosával a szükséges óvintézkedéseket, hogy elkerülje a fertőzés átadását másoknak.Ez a gyógyszer nem gyógyítja meg a HIV -fertőzést. Az Eviplera szedése során továbbra is kialakulhatnak fertőzések vagy más, HIV -fertőzéssel összefüggő betegségek.
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha vesebetegsége volt, vagy ha a vizsgálatok veseproblémákat mutattak. Az Eviplera befolyásolhatja a veséket. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során kezelőorvosa vérvizsgálatokat rendelhet el a veseműködés mérésére. Az Eviplera nem ajánlott, ha közepesen súlyos vagy súlyos vesebetegsége van.
Az Eviplera nem szedhető más gyógyszerekkel, amelyek károsíthatják a vesét (lásd Egyéb gyógyszerek és az Eviplera). Ha ez elkerülhetetlen, orvosa hetente egyszer ellenőrizni fogja a veseműködését.
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha kórelőzményében májbetegség szerepel, beleértve a hepatitist. Ha hepatitisz B -ben szenved, kezelőorvosa alaposan mérlegeli, hogy melyik kezelési séma a legmegfelelőbb Önnek. Az Eviplera két hatóanyaga (tenofovir -dizoproxil és emtricitabin) bizonyos aktivitást mutat a hepatitisz B vírus ellen. Máj vagy krónikus hepatitis B fertőzés orvosa vérvizsgálatot rendelhet el a májfunkció ellenőrzésére.
Ha hepatitisz B -ben szenved, májproblémái súlyosbodhatnak az Eviplera szedésének abbahagyása után. Fontos, hogy ne hagyja abba az Eviplera szedését anélkül, hogy megbeszélné orvosával: lásd 3. pont: Ne hagyja abba az Eviplera szedését.
- Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, és hagyja abba az Eviplera szedését, ha a következő tünetekkel járó kiütések jelentkeznek: láz, hólyagok, vörös szemek és az arc, a száj vagy a test duzzanata. Ez a reakció súlyos vagy életveszélyes lehet. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha 65 évesnél idősebbek. Az Eviplera -t nem vizsgálták elegendő 65 év feletti betegnél. Ha Ön 65 évesnél idősebb, és felírták Önnek az Eviplera -t, kezelőorvosa szorosan figyelemmel fogja kísérni Önt.
Az Eviplera szedése közben
Amikor elkezdi szedni az Eviplera -t, ügyeljen a következőkre:
- gyulladás vagy fertőzés jelei
- csontproblémák
Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, azonnal értesítse orvosát.
Gyermekek és serdülők
Ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 18 év alatti serdülőknek.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják az Eviplera hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket és növényi gyógyszereket is.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi:
- Bármilyen egyéb gyógyszer, amely tartalmazza:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovir -dizoproxil
- tenofovir -alafenamid
- bármely más vírusellenes gyógyszer, amely lamivudint vagy adefovir -dipivoxilt tartalmaz
Az Eviplera kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Következésképpen az Eviplera vagy más gyógyszerek mennyisége a vérben megváltozhat. Ez megakadályozhatja a gyógyszerek megfelelő működését, vagy súlyosbíthatja mellékhatásaikat. Bizonyos esetekben orvosának módosítania kell az adagot, vagy ellenőriznie kell a vérszintjét.
- A vesét károsító gyógyszerek, például:
- aminoglikozidok (például sztreptomicin, neomicin és gentamicin), vankomicin (bakteriális fertőzések kezelésére)
- foszkarnet, ganciklovir, cidofovir (vírusos fertőzések kezelésére)
- amfotericin B, pentamidin (gombás fertőzések kezelésére)
- interleukin-2, más néven aldesleukin (rák kezelésére)
- nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok, csont- vagy izomfájdalom enyhítésére)
- Didanozint tartalmazó gyógyszerek (HIV -fertőzés kezelésére): Az Eviplera és más didanozint tartalmazó vírusellenes gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a didanozin szintjét a vérben, és csökkentheti a CD4 -sejtek számát. Amikor tenofovir -dizoproxil -fumarátot és didanozint tartalmazó gyógyszereket együtt szedtek, ritka jelentések hasnyálmirigy -gyulladásról és tejsavas acidózisról (tejsav -felesleg a vérben), amely néha halálhoz vezetett. Orvosának rendkívül óvatosan kell mérlegelnie, hogy más, a fertőzés kezelésére használt gyógyszerekkel is kezelje -e Önt (lásd Egyéb HIV -fertőzésre használt gyógyszerek).
- Egyéb HIV-fertőzésre használt gyógyszerek: nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k). Az Eviplera NNRTI-t (rilpivirint) tartalmaz, ezért nem kombinálható más ilyen típusú gyógyszerekkel. Orvosa más gyógyszer alkalmazását fogja értékelni. szükséges.
- Rifabutin, bizonyos bakteriális fertőzések kezelésére használt gyógyszer. Ez a gyógyszer csökkentheti a rilpivirin (az Eviplera egyik összetevője) mennyiségét a vérben. Előfordulhat, hogy kezelőorvosának további rilpivirin -adagot kell adnia a HIV -fertőzés kezelésére (lásd 3. Hogyan kell szedni az Eviplera -t)?
- A bakteriális fertőzések, köztük a tuberkulózis kezelésére használt antibiotikumok, amelyek tartalmazzák:
- klaritromicin
- eritromicin Ezek a gyógyszerek növelhetik a rilpivirin (az Eviplera egyik összetevője) mennyiségét a vérben. Előfordulhat, hogy orvosának módosítania kell az antibiotikum adagját, vagy más antibiotikumot kell adnia.
- Gyomorfekély, gyomorégés vagy savas reflux kezelésére szolgáló gyógyszerek, például:
- antacidok (alumínium / magnézium -hidroxid vagy kalcium -karbonát)
- H2 -antagonisták (famotidin, cimetidin, nizatidin vagy ranitidin) Ezek a gyógyszerek csökkenthetik a rilpivirin (az Eviplera egyik összetevője) mennyiségét a vérben. Ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedi, orvosa más gyógyszert fog adni gyomorfekélyre, gyomorégésre vagy savas refluxra, vagy tanácsot ad a gyógyszer szedésének módjáról és idejéről.
- Ha antacidot (például magnéziumot vagy káliumot tartalmazó gyógyszert) szed, akkor azt legalább 2 órával az Eviplera előtt vagy után legalább 4 órával vegye be (lásd 3. Hogyan kell szedni az Eviplera -t).
- Ha H2 -antagonistát szed (amelyet gyomorsav vagy savas reflux betegség kezelésére is használnak), akkor azt legalább 12 órával az Eviplera előtt vagy után legalább 4 órával vegye be. A H2 -antagonisták csak naponta egyszer vehetők be. Eviplera H2 -antagonistákkal együtt nem szabad naponta kétszer bevenni Beszéljen kezelőorvosával az alternatív adagolási rendről (lásd 3. Hogyan kell szedni az Eviplera -t).
- Metadon, az ópiátfüggőség kezelésére használt gyógyszer, mivel kezelőorvosának módosítania kell a metadon adagját.
- Dabigatrán -etexilát, szívproblémák kezelésére használt gyógyszer, mivel kezelőorvosának ellenőriznie kell a gyógyszer szintjét a vérében.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedi. Ne hagyja abba a kezelést anélkül, hogy orvosához fordulna.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától vagy gyógyszerészétől.
- A nők nem lehetnek terhesek az Eviplera szedése alatt.
- Használjon hatékony fogamzásgátlást az Eviplera szedése alatt.
- Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes. Terhes nők nem szedhetik az Eviplera -t, kivéve, ha orvosuk úgy dönt, hogy feltétlenül szükséges. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel az Eviplera szedésének lehetséges előnyeit és kockázatait az Ön és gyermeke számára.
- Ha már szedte az Eviplera -t a terhessége alatt, kezelőorvosa rendszeresen vér- és egyéb diagnosztikai vizsgálatokat kérhet a baba fejlődésének nyomon követésére. Azoknál a gyermekeknél, akiknek anyja terhesség alatt NRTI -t szedett, a HIV -védelem előnye meghaladta a mellékhatások kockázatát.
Ne szoptasson az Eviplera szedése alatt:
- Ennek az az oka, hogy a gyógyszer hatóanyaga kiválasztódik az anyatejbe.
- Ha Ön HIV-fertőzött nő, javasoljuk, hogy ne szoptasson, nehogy a HIV-vírust a csecsemőbe juttassa.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Ne vezessen gépjárművet, és ne kezeljen gépeket, ha a gyógyszer bevétele után fáradtnak, álmosnak vagy szédül. Az Eviplera laktózt és sárga-narancssárga alumínium lakkot (E110) tartalmaz
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha "laktóz- vagy más cukor -intoleranciája van. Az Eviplera laktóz -monohidrátot tartalmaz. Ha laktóz -intoleranciája van, vagy orvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy más cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha "allergiás a sárga narancssárga alumínium tóra (E110). Az Eviplera sárga narancssárga alumínium tavat tartalmaz, más néven" E110 ", amely allergiás reakciókat okozhat.
Adagolás, alkalmazás és idő Az Eviplera alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
A szokásos adag napi egy tabletta szájon át. A tablettát étkezés közben kell bevenni. Ez fontos a megfelelő hatóanyag -szint eléréséhez a szervezetben.
A táplálkozási ital önmagában nem helyettesíti az ételt.
A tablettát egészben, kevés vízzel nyelje le.
Ne rágja, törje össze vagy törje szét a tablettát, különben ez befolyásolja a gyógyszer szervezetbe juttatásának módját.
Ha kezelőorvosa úgy dönt, hogy leállítja az Eviplera egyik összetevőjét, vagy módosítja az Eviplera adagját, akkor emtricitabint, rilpivirint és / vagy tenofovir -dizoproxilt külön -külön vagy más HIV -fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerekkel együtt kaphat.
Ha antacidot szed, például magnézium- vagy káliumtartalmú gyógyszereket. Vegye be legalább 2 órával az Eviplera előtt vagy legalább 4 órával azután.
Ha H2 -antagonistát, például famotidint, cimetidint, nizatidint vagy ranitidint szed. Vegye be legalább 12 órával az Eviplera előtt vagy legalább 4 órával azután. A H2 -antagonisták naponta csak egyszer vehetők be az Eviplera -val együtt. A H2 antagonistákat nem szabad naponta kétszer bevenni. Beszéljen orvosával az alternatív adagolási rendről.
Ha rifabutint szed. Előfordulhat, hogy kezelőorvosának további adag rilpivirint kell adnia. Vegye be a rilpivirin tablettát az Eviplera bevételével egy időben. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Ha elfelejtette bevenni az Eviplera -t
Fontos, hogy ne hagyjon ki egy adag Eviplera -t.
Ha kihagyott egy adagot:
- Ha az Eviplera szokásos bevételétől számított 12 órán belül észreveszi, akkor a lehető leghamarabb vegye be a tablettát. A tablettát mindig étkezés közben vegye be, majd vegye be a következő adagot a szokásos módon.
- Ha ezt észleli az Eviplera szokásos bevételétől számított 12 óra elteltével, ne vegye be a kihagyott adagot, várjon, és vegye be a következő adagot étkezés közben a szokásos időben.
Ha hányás jelentkezik az Eviplera bevételét követő 4 órán belül, vegyen be egy másik tablettát étkezés közben. Ha az Eviplera bevétele után több mint 4 órával hány, ne vegyen be újabb tablettát a következő rendszeresen tervezett tablettáig. Ne hagyja abba az Eviplera szedését.
Ne hagyja abba az Eviplera szedését anélkül, hogy megbeszélné orvosával.
Az Eviplera -kezelés abbahagyása súlyosan befolyásolhatja a későbbi kezelésre adott válaszát. Ha az Eviplera -kezelést bármilyen okból leállítják, beszéljen kezelőorvosával, mielőtt újra elkezdi szedni az Eviplera tablettát. Orvosa az Eviplera összetevőit is megadhatja Önnek. problémák, vagy az adag módosítása.
Amikor az Eviplera készletei kezdenek fogyni, kérjen többet orvosától vagy gyógyszerészétől. Ez nagyon fontos, mert a vírus mennyisége növekedni kezdhet, ha a gyógyszert akár rövid időre is abbahagyják. A vírus kezelése nehezebbé válhat.
Ha HIV- és hepatitisz B -fertőzése is van, különösen fontos, hogy ne hagyja abba az Eviplera -kezelést anélkül, hogy előzetesen konzultálna orvosával. Néhány betegnél májbetegsége súlyosbodott, amint azt az emtricitabin vagy a tenofovir -dizoproxil -fumarát (az Eviplera három hatóanyaga közül kettő) abbahagyása után tünetek vagy vérvizsgálatok jelzik. Ha az Eviplera -kezelést abbahagyják, orvosa javasolhatja, hogy folytassa a hepatitis B -kezelést.A kezelés befejezése után 4 hónapig vérvizsgálatokat kell végezni a májfunkció ellenőrzésére. Egyes előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt, mivel a hepatitis súlyosbodásához vezethet, ami életveszélyes lehet.
Azonnal jelentse orvosának minden új vagy szokatlan tünetet, amelyet a kezelés abbahagyása után észleltek, különösen azokat a tüneteket, amelyek általában a hepatitis B fertőzéssel járnak.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Eviplera -t vett be?
Ha véletlenül az előírtnál több Eviplera -t vett be, akkor nagyobb a kockázata a gyógyszer lehetséges mellékhatásainak (lásd 4. pont, Lehetséges mellékhatások).
Azonnal forduljon orvosához vagy a legközelebbi sürgősségi központhoz. Vigye magával az üveg tablettát, hogy könnyen leírhassa, mit vett be.
Mellékhatások Mik az Eviplera mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Lehetséges mellékhatások: Azonnal értesítse orvosát
- A tejsavas acidózis (tejsav-felesleg a vérben) egyes HIV-gyógyszerek ritka, de potenciálisan életveszélyes mellékhatása. A tejsavas acidózis gyakrabban fordul elő nőknél, különösen, ha túlsúlyos, és májbetegségben szenvedőknél. A következők a tejsavas acidózis jelei lehetnek:
- mély, gyors légzés
- fáradtság vagy álmosság
- hányinger, hányás
- gyomorfájdalom
Ha úgy gondolja, hogy tejsavas acidózisban szenved, azonnal értesítse orvosát.
Gyulladás vagy fertőzés jelei. Egyes, előrehaladott HIV-fertőzésben (AIDS) szenvedő betegeknél, akiknek kórtörténetében opportunista fertőzések szerepelnek (a gyenge immunrendszerű embereknél előforduló fertőzések), a fertőzés által okozott gyulladás jelei és tünetei hamarosan megjelenhetnek a HIV-ellenes kezelés megkezdése után. úgy gondolják, hogy a szervezet immunválaszának javulása okozza, ami lehetővé teszi számára, hogy harcoljon a nyilvánvaló tünetek nélkül jelenlévő fertőzések ellen.
Az opportunista fertőzések mellett autoimmun rendellenességek (olyan állapotok, amelyek akkor fordulnak elő, amikor az immunrendszer megtámadja az egészséges testszöveteket) is előfordulhatnak, miután elkezdték szedni a HIV -fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszereket. Autoimmun rendellenességek is előfordulhatnak, sok hónappal a kezelés megkezdése után. Ha a fertőzés tüneteit vagy egyéb tüneteket észlel, például izomgyengeséget, a kezek és lábak kezdeti gyengeségét a törzsig, szívdobogást, remegést vagy hiperaktivitást, azonnal szóljon orvosának, hogy kérje a szükséges kezelést.
Ha gyulladás vagy fertőzés tüneteit észleli, azonnal értesítse orvosát.
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 -nél fordulnak elő)
- hasmenés, hányás, hányinger
- alvászavar (álmatlanság)
- szédülés, fejfájás
- kiütés
- gyengeség érzése
Az elemzések azt is megmutathatják:
- a vér foszfát szintjének csökkenése
- megnövekedett kreatin -kináz szint a vérben, ami izomfájdalomhoz és gyengeséghez vezethet
- emelkedett koleszterin- és / vagy hasnyálmirigy -amilázszint a vérben
- a májenzimek szintjének emelkedése a vérben
- Ha ezek közül a mellékhatások közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa kezelőorvosát.
Gyakori mellékhatások (10 betegből kevesebb, mint 1 -nél fordulnak elő)
- csökkent étvágy
- depresszió és depressziós hangulat
- fáradtság, álmosság
- álmosság
- gyomorfájdalom, fájdalom vagy kellemetlen érzés, puffadás, szájszárazság
- rendellenes álmok, alvászavarok
- étkezés utáni rossz közérzetből eredő emésztési problémák, gázképződés (puffadás)
- bőrkiütések (beleértve a vörös foltokat vagy pustulákat, néha hólyagosodással és a bőr duzzanatával), amelyek allergiás reakciók, viszketés, a bőr színének megváltozása a sötét foltok megjelenésével lehetnek
- egyéb allergiás reakciók, például zihálás, puffadás vagy szédülés
Az elemzések azt is megmutathatják:
- csökkent fehérvérsejtszám (ez hajlamosabb lehet a fertőzésekre)
- csökkent vérlemezkeszám (a véralvadásban részt vevő vérsejtek egy fajtája)
- a hemoglobin csökkenése a vérben (alacsony vörösvérsejtszám)
- zsírsavak (trigliceridek), bilirubin vagy vércukorszint emelkedése
- hasnyálmirigy -problémák
Ha ezek közül a mellékhatások közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa kezelőorvosát.
Nem gyakori mellékhatások (100 betegből kevesebb, mint 1 -nél fordulnak elő)
- vérszegénység (alacsony vörösvérsejtszám)
- hasi fájdalom, amelyet a hasnyálmirigy gyulladása okoz
- izomtörés, izomfájdalom vagy izomgyengeség
- az arc, az ajkak, a nyelv vagy a torok duzzanata
- gyulladás vagy fertőzés jelei vagy tünetei
- súlyos bőrreakciók, beleértve a kiütést, amelyet láz, duzzanat és májproblémák kísérnek
- a vese tubuláris sejtjeinek károsodása
Az elemzések azt is megmutathatják:
- a káliumszint csökkentése a vérben
- a vér kreatininszintjének emelkedése
- változások a vizeletben
- Ha ezek közül a mellékhatások közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa kezelőorvosát.
Ritka mellékhatások (ezek a hatások 1000 betegből kevesebb, mint 1 -nél fordulnak elő)
- tejsavas acidózis (lásd Lehetséges mellékhatások; azonnal értesítse orvosát)
- hátfájás, amelyet veseproblémák okoznak, beleértve a veseelégtelenséget. Orvosa vérvizsgálatot rendelhet el, hogy megállapítsa, megfelelően működik -e a veséje
- kövér máj
- sárga bőr és szem, viszketés vagy hasi fájdalom, amelyet a máj gyulladása okoz
- vesegyulladás, nehéz vizelet és szomjúság
- a csontok lágyulása (csontfájdalommal és néha törésekkel)
- Az izmok összeomlása, a csontok meglágyulása (csontfájdalommal és néha törésekkel), izomfájdalom, izomgyengeség és a vér kálium- vagy foszfátszintjének csökkenése léphet fel a vesék csősejtjeinek károsodása miatt.
Ha ezek közül a mellékhatások közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa kezelőorvosát.
Egyéb hatások, amelyek a HIV -kezelés során jelentkezhetnek
Az alábbi mellékhatások gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- Csontproblémák. Egyes kombinált retrovírus -ellenes gyógyszereket, például Eviplera -t szedő betegeknél csontbetegség alakulhat ki, amit osteonecrosisnak neveznek (a csontszövet elhalása a csont csökkent vérellátása miatt). Az ilyen típusú gyógyszerek hosszú távú szedése, a kortikoszteroidok szedése, az alkoholfogyasztás, a gyenge immunrendszer és a túlsúly a sok kockázati tényező egyike lehet e betegség kialakulásához. Az osteonecrosis jelei a következők:
- ízületi merevség
- ízületi fájdalmak (különösen a csípőben, a térdben és a vállban)
- mozgási nehézség
Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, kérjük, értesítse orvosát.
A HIV -terápia során a testtömeg, valamint a vérzsírok és a glükózszint növekedése léphet fel, ami részben összefügg az egészség és az életmód helyreállításával, és a vérzsírok esetében néha ugyanazokkal a HIV -ellenes gyógyszerekkel. Orvosa ellenőrizni fogja ezeket a változásokat.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A palackon és a dobozon feltüntetett lejárati idő ({EXP}) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Határidő "> Egyéb információ
Mit tartalmaz az Eviplera?
- A készítmény hatóanyagai az emtricitabin, a rilpivirin és a tenofovir -dizoproxil. Minden Eviplera filmtabletta 200 mg emtricitabint, 25 mg rilpivirint (hidroklorid formájában) és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) tartalmaz.
- Egyéb összetevők:
- Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, laktóz -monohidrát, előzselatinizált povidon -kukoricakeményítő, poliszorbát 20, kroszkarmellóz -nátrium és magnézium -sztearát.
- Filmbevonat: hipromellóz, indigókármin alumínium lakk, laktóz-monohidrát, polietilénglikol, vörös vas-oxid, sárga narancssárga alumínium tó (E110), titán-dioxid és triacetin.
Milyen az Eviplera külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
Az Eviplera filmtabletta lilás-rózsaszín, kapszula alakú, egyik oldalán "GSI" felirattal, a másik oldalon sima.
Az Eviplera 30 tablettát tartalmazó palackokban és 3 db, 30 tablettát tartalmazó palackból álló csomagolásban kerül forgalomba.
Minden palack szilikagélt tartalmaz szárítószerként, amelyet a palackban kell tartani a tabletták védelme érdekében.
A szilikagél külön tasakban vagy edényben van, és nem szabad lenyelni.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG FILMBE VONATT TABLETTA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL -
Minden filmtabletta 200 mg emtricitabint, 25 mg rilpivirint (hidroklorid formájában) és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok
Minden filmtabletta 277 mg laktóz-monohidrátot és 4 mcg sárga-narancssárga alumínium lakkot (E110) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA -
Filmtabletta.
Lila-rózsaszín, kapszula alakú, filmtabletta, 19 mm x 8,5 mm méretű, egyik oldalán "GSI" mélynyomású, másik oldalán sima.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK -
04.1 Terápiás javallatok -
Az Eviplera olyan humán immunhiányos vírus 1-es típusú (HIV-1) fertőzött felnőttek kezelésére javallt, akiknek nincs ismert rezisztenciamutációja a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) osztályhoz, a tenofovirhoz vagy az emtricitrabinhoz kapcsolódóan, és vírusterhelés ≤ 100 000 HIV-1 RNS másolatok / ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
Az Eviplera alkalmazását a rezisztencia genotípusos elemzésén és / vagy a rezisztencia történetén kell alapulnia (lásd 4.4 és 5.1 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a HIV -fertőzés területén jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Felnőttek
Az Eviplera ajánlott adagja egy tabletta, szájon át, naponta egyszer. Az Eviplera -t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Ha az Eviplera egyik összetevőjével történő kezelés abbahagyása indokolt, vagy az adagot módosítani kell, az emtricitabin, a rilpivirin -hidroklorid és a tenofovir -dizoproxil -fumarát külön készítményei állnak rendelkezésre. Kérjük, olvassa el ezen gyógyszerek alkalmazási előírását.
Ha a beteg kihagyott egy adag Eviplera -t a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül, akkor a lehető leghamarabb étkezés közben kell bevennie az Eviplera -t, és folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg 12 óránál tovább ne vegye be a kimaradt adagot, és folytassa a szokásos adagolási rendet.
Ha a beteg az Eviplera bevételét követő 4 órán belül hány, akkor egy másik Eviplera tablettát vegyen be étkezés közben. Ha a beteg több mint 4 órával hány az Eviplera bevétele után, nem kell újabb Eviplera adagot bevennie a következő rendes ütemezett adagig.
Az adag beállítása
Ha az Eviplera-t rifabutinnal együtt alkalmazzák, ajánlott további 25 mg rilpivirin tablettát bevenni naponta Eviplera-val egyidejűleg, a rifabutin együttes alkalmazása idején (lásd 4.5 pont).
Különleges populációk
Idős államporgárok
Az Eviplera -t nem vizsgálták 65 év feletti betegeknél. Az Eviplera -t óvatosan kell alkalmazni idős betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az Eviplera -kezelés a szérum átlagos kreatinin -szintjének korai kismértékű emelkedését idézte elő, amely idővel stabil maradt és klinikailag irrelevánsnak tekinthető (lásd 4.8 pont).
A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok alátámasztják az Eviplera napi egyszeri adagolását enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 50-80 ml / perc). Mindazonáltal nem értékelték az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát összetevőinek hosszú távú biztonságossági adatait enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera -t csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az Eviplera nem ajánlott közepes vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegeknek
Májkárosodás
Korlátozott információ áll rendelkezésre az Eviplera enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte (CPT) A vagy B fokozat) szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az Eviplera adagjának módosítására. óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél Az Eviplera -t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél. Ezért az Eviplera nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Ha az Eviplera-kezelést abbahagyják HIV- és hepatitisz B-vírussal (HBV) fertőzött betegeknél, ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell a hepatitis exacerbációi szempontjából (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
Az Eviplera biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Az Eviplera -t naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Javasoljuk, hogy az Eviplera -t egészben, kevés vízzel nyelje le. A filmtablettát nem szabad rágni, összetörni vagy hasítani, mivel ez befolyásolhatja az Eviplera felszívódását.
04.3 Ellenjavallatok -
Túlérzékenység a hatóanyagokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
Az Eviplera nem adható együtt a következő gyógyszerekkel, mivel a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése léphet fel (a CYP3A enzimek indukciója vagy a gyomor pH -értékének emelkedése miatt), ami az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet:
• antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin;
• antimikrobiális szerek: rifampicin, rifapentin;
• protonpumpa -gátlók, például omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• szisztémás glükokortikoid dexametazon, kivéve egyszeri dózisban történő kezelést;
• orbáncfű / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használattal kapcsolatos óvintézkedések -
Annak ellenére, hogy az antiretrovirális terápiával végzett hatékony vírusszuppresszióról kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a szexuális átvitel kockázatát, a maradék kockázat nem zárható ki. A nemzeti irányelveknek megfelelően óvintézkedéseket kell tenni az átvitel megakadályozására.
Virológiai kudarc és rezisztencia kialakulása
Az Eviplera -t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek korábban már nem volt más antiretrovirális terápiája. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy igazolni lehessen azoknak a betegeknek a használatát, akiknél a korábbi NNRTI kezelés sikertelen volt Az Eviplera alkalmazását a rezisztencia elemzésnek és / vagy a rezisztencia történetének kell vezérelnie (lásd 5.1 pont).
A két fázis III klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) 96. héten végzett összesített hatékonysági elemzésében az emtricitabinnal / tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt betegek kiindulási vírusterhelése> 100 000 másolat HIV-1 RNS / Az ml-ben nagyobb volt a virológiai kudarc kockázata (17,6% rilpivirinnel és 7,6% efavirenzzel), mint azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási vírusterhelése ≤ 100 000 HIV-1 RNS másolat / ml volt (5,9% rilpivirinnel és 2,4% efavirenzzel). A virológiai kudarcok aránya az emtricitabinnal / tenofovir -dizoproxil -fumaráttal + rilpivirinnel kezelt betegeknél a 48. héten és a 96. héten 9,5%, a 96. héten pedig 11,5% volt, míg az emtricitabin / tenofovir karon. A rilpivirin és az efavirenz közötti különbség az új virológiai kudarcok előfordulási gyakoriságában a 48. és a 96. hét közötti elemzések során nem volt statisztikailag szignifikáns. Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási vírusterhelése> 100 000 HIV-1 RNS-kópia / ml volt, és akik virológiai kudarcot tapasztaltak, magasabb volt a kezelésből eredő rezisztencia az NNRTI osztályt illetően. Több olyan betegnél, akiknél a rilpivirinnel virológiai kudarc lépett fel, rezisztencia alakult ki a lamivudinnal / emtricitabinnal kapcsolatban, mint azoknál, akik az efavirenzzel együtt tapasztalták (lásd 5.1 pont).
Szív- és érrendszeri hatások
Szupraterápiás dózisokban (75 mg és 300 mg naponta egyszer) a rilpivirint az elektrokardiogram (EKG) QTc intervallumának meghosszabbításával hozták összefüggésbe (lásd 4.5, 4.8 és 5.2 pont). A rilpivirin napi 25 mg -os ajánlott adagjában nincs összefüggésben a QTc -re gyakorolt klinikailag releváns hatással. Az Eviplera -t óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyek ismert Torsade de Pointes kockázatával járnak.
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
Az Eviplera nem adható egyidejűleg más, emtricitabint, tenofovir -dizoproxil -fumarátot, tenofovir -alafenamidot vagy más citidin -analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Eviplera -t nem szabad rilpivirin -hidrokloriddal együtt adni, kivéve, ha a rifabutin adagolásakor szükség van az adag módosítására (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Eviplera -t nem szabad adefovir -dipivoxillel együtt adni (lásd 4.5 pont).
Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a didanozin expozíciója jelentősen megnő a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő együttadást követően, ami növeli a didanozinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ritkán a pancreatitis és a tejsavas acidózis, néha halálos jelentették.
Vesekárosodás
Az Eviplera nem ajánlott közepes vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegeknél
Több vagy nagy dózisú nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) elkezdése után akut veseelégtelenségről számoltak be tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél, akiknél a veseműködés kockázati tényezői voltak. Ha az Eviplera-t egyidejűleg Az NSAID -okat, a vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell.
A tenofovir -dizoproxil -fumarát klinikai gyakorlatban történő alkalmazása során veseelégtelenséget, vesekárosodást, emelkedett kreatininszintet, hypophosphataemiát és proximalis tubulopathiát (beleértve a Fanconi -szindrómát) jelentettek (lásd 4.8 pont).
A kreatinin -clearance mérése minden beteg számára ajánlott az Eviplera -kezelés megkezdése előtt, és a vesefunkciót (kreatinin -clearance és szérum -foszfát) két -négy hetes kezelés után, három hónapos kezelés után, majd ezt követően három -hat havonta ellenőrizni kell vese kockázati tényezőkkel nem rendelkező betegek. A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél gyakrabban kell ellenőrizni a vesefunkciót.
Ha a szérum foszfát vércukorszint, kálium és glükóz a vizeletben (lásd 4.8 pont, Proximális tubulopátia). Mivel az Eviplera kombinált gyógyszer, és az egyes összetevők adagolási intervalluma nem változtatható meg, az Eviplera -kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a megerősített kreatinin -clearance 50 ml / perc alatt van, vagy a szérum foszfátszint csökken
Hatások a csontokra
Kettős energiájú röntgen-abszorpciósometriával végzett részvizsgálat (kettős energiájú röntgen abszorpciósometria, DEXA) mindkét fázis III vizsgálatban (C209 és C215) értékelte a rilpivirin hatását a kontrollhoz képest, összességében és az alaprend szerint, a sűrűség változásaira
csont ásványi anyag (csontsűrűség, BMD) és a csont ásványianyag -tartalma (csont ásványianyag -tartalma, BMC) az egész szervezetben a 48. és a 96. héten. A DEXA alvizsgálatok azt mutatták, hogy a teljes szervezet BMD -jének és BMC -jének enyhe, de statisztikailag szignifikáns csökkenése a kiindulási értékhez hasonló volt a rilpivirin és a kontroll esetében a 48. és a 96. héten. a teljes test BMD -jében és BMC -jében a rilpivirin kiindulási értékéhez képest a teljes populációban és a tenofovir -dizoproxil -fumarátot tartalmazó háttérprogrammal kezelt betegeknél.
Egy 144 hetes kontrollált vizsgálatban, amelyben a tenofovir-dizoproxil-fumarátot összehasonlították a sztavudinnal lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél, mindkét csípő és gerinc BMD-jének enyhe csökkenését figyelték meg. A csoportok. A csonti bio-markerek kiindulási értéke szignifikánsan nagyobb volt a tenofovir-dizoproxil-fumarát csoportban a 144. héten. A 144 hetes kezelés után azonban nem volt megnövekedett a törések kockázata, vagy nem mutatkozott megfelelő csontritkulás.
Más vizsgálatokban (prospektív és keresztmetszeti) a BMD legerősebb csökkenését figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezeltek egy fokozott proteázgátlót tartalmazó kezelés részeként. Az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknél nagy a törésveszély, alternatív kezelési módokat kell mérlegelni.
A csontok rendellenességei (ritkán törésekhez vezetve) összefügghetnek a proximalis vesetubulopathiával (lásd 4.8 pont). Ha csontritkulás gyanúja merül fel, megfelelő konzultációt kell kérni.
HIV-fertőzött betegek hepatitis B vagy C vírussal együtt
A krónikus hepatitis B vagy C betegekben, akiket antiretrovirális terápiával kezelnek, fokozott a súlyos és életveszélyes májkárosodások kockázata.
Az orvosoknak figyelembe kell venniük a jelenlegi terápiás irányelveket a HIV-fertőzés optimális kezelésére HBV-vel fertőzött betegeknél.
A hepatitis B vagy C egyidejű vírusellenes terápiája esetén kérjük, olvassa el ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is.
Az Eviplera biztonságosságát és hatásosságát krónikus HBV -fertőzés kezelésére nem igazolták. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabint és a tenofovirt külön -külön és kombinációban is hatásosnak találták a HBV ellen (lásd 5.1 pont).
HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél az Eviplera-kezelés abbahagyása a hepatitis súlyos akut exacerbációival járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegeket, akik abbahagyták az Eviplera alkalmazását, gondosan ellenőrizni kell a nyomon követni klinikai és laboratóriumi szempontból is, legalább néhány hónapig a kezelés abbahagyása után. Adott esetben indokolt lehet a hepatitis B-kezelés folytatása. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt. mivel a kezelés utáni súlyosbodás a máj dekompenzáció.
Májbetegség
Az Eviplera biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták jelentős májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az emtricitabint nem metabolizálja szignifikánsan a májenzimek, ezért a lehetséges májkárosodás hatása Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (CPT A vagy B fokozat) szenvedő betegeknél nincs szükség a rilpivirin -hidroklorid adagjának módosítására. A rilpivirin -hidrokloridot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél. A tenofovir farmakokinetikáját tanulmányozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és ezeknél a betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem valószínű, hogy szükség lenne az Eviplera adagjának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Eviplera -t óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban (CPT B fokozat) szenvedő betegeknél, és nem ajánlott súlyos májkárosodásban (CPT C fok) szenvedő betegeknél.
Azok a betegek, akiknek már meglévő májműködési zavaraik vannak, beleértve a krónikus aktív hepatitist, a kombinált antiretrovirális kezelés során (kombinált antiretrovirális terápia, CART) a májműködési rendellenességek gyakoriságának növekedését mutatják, és a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell őket. Ha ilyen betegeknél súlyosbodik a májbetegség, a kezelést fel kell függeszteni vagy abba kell hagyni.
Súlyos bőrreakciók
Súlyos bőrreakciók eseteit szisztémás tünetekkel, beleértve, de nem kizárólagosan, láz, hólyagok, kötőhártya-gyulladás, angioödéma, emelkedett májfunkciós értékek és / vagy eozinofília kíséretében, beszámoltak az Eviplera forgalomba hozatal utáni tapasztalatai után. az Eviplera -kezelés abbahagyása. Amint súlyos bőr- és / vagy nyálkahártya -reakciókat észlelnek, az Eviplera -kezelést abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a megfelelő kezelést.
Súly és anyagcsere paraméterek
Az antiretrovirális terápia során a testsúly és a vér lipid- és glükózszintjének növekedése fordulhat elő. Az ilyen változások részben összefügghetnek a betegség elleni védekezéssel és az életmóddal. A lipidek esetében bizonyos esetekben bizonyíték van a kezelés hatására, míg a súlygyarapodás esetében nincs szilárd bizonyíték arra, hogy egy adott kezeléshez kapcsolódna. A vér lipid- és glükózszintjének monitorozásához hivatkozni kell a HIV kezelésére vonatkozó megállapított irányelvekre, A lipid -anyagcsere zavarait pedig klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció expozíció után a méhben
A nukleosz (t) idikus analógjai különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, leginkább a stavudinnal, didanozinnal és zidovudinnal. HIV -negatív csecsemőknél mitokondriális diszfunkcióról számoltak be, a méhben és / vagy születés után a nukleozid analógokhoz; ezek főként a zidovudint tartalmazó terápiás sémákra vonatkoztak. A fő jelentett mellékhatások a hematológiai rendellenességek (vérszegénység, neutropenia) és az anyagcsere -rendellenességek (hyperlactataemia, hyperlipasaemia). Ezek az események gyakran átmeneti jellegűek voltak. Ritkán jelentettek késői neurológiai rendellenességeket (hipertónia, görcsök, kóros viselkedés). Jelenleg nem ismert, hogy ezek a neurológiai rendellenességek átmeneti vagy tartósak -e. Ezeket az eredményeket minden kitett gyermek esetében figyelembe kell venni a méhben nukleosz (t) idikus analógokra, amelyek ismeretlen etiológiájú súlyos klinikai megnyilvánulásokat mutatnak, különösen neurológiai megnyilvánulásokat. Ezek az eredmények nem változtatják meg a jelenlegi nemzeti ajánlásokat az antiretrovirális terápia terhes nőknél történő alkalmazására a HIV vertikális átvitelének megakadályozása érdekében.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a CART bevezetésekor gyulladásos reakció léphet fel tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotokat vagy a tünetek súlyosbodását okozhatja. Jellemzően ilyen reakciókat figyeltek meg a CART megkezdését követő első hetekben vagy hónapokban, erre vonatkozó példák a citomegalovírus retinitis, az általánosított és / vagy fokális mycobacterium fertőzések és a tüdőgyulladás.
Pneumocystis jirovecii. A gyulladásos tüneteket ki kell értékelni, és szükség esetén kezelést kell kezdeni.
Az autoimmun rendellenességek (például Graves -kór) előfordulásáról az immunreaktiváció összefüggésében is beszámoltak; azonban a rögzítésig eltelt idő változóbb, és ezek az események a kezelés megkezdése után sok hónappal előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Bár az etiológia multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, alkoholfogyasztást, súlyos immunszuppressziót, magasabb testtömeg-indexet), osteonekrózis eseteit jelentették, különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél. És / vagy hosszú távú CART-betegeknek tanácsos orvoshoz fordulni ízületi diszkomfort, fájdalom és merevség vagy mozgási nehézség esetén.
Idős államporgárok
Az Eviplera -t nem vizsgálták 65 év feletti betegeknél. Idős betegeknél a vesefunkció csökkenése valószínűbb, ezért az Eviplera -kezelést idős betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Segédanyagok
Az Eviplera laktóz -monohidrátot tartalmaz. Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Az Eviplera sárga-narancssárga alumínium tó (E110) nevű festéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók -
Mivel az Eviplera emtricitabint, rilpivirin -hidrokloridot és tenofovir -dizoproxil -fumarátot tartalmaz, az Eviplera -val történő kölcsönhatások is előfordulhatnak ezekkel a hatóanyagokkal. Ezekkel a hatóanyagokkal csak felnőtteknél végeztek interakciós vizsgálatokat.
A rilpivirint elsősorban a citokróm P450 (CYP3A) metabolizálja. A CYP3A -t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezért befolyásolhatják a rilpivirin clearance -ét (lásd 5.2 pont).
Az egyidejű terápia ellenjavallt
Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttes alkalmazása csökkenti a rilpivirin plazmakoncentrációját, ami potenciálisan az Eviplera terápiás hatékonyságának csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont).
Megfigyelték, hogy az Eviplera protonpumpa-gátlókkal történő együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi a megnövekedett gyomor-pH miatt, ami potenciálisan az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont).
Egyidejű terápiák nem ajánlottak
Az Eviplera nem adható egyidejűleg más, emtricitabint, tenofovir -dizoproxil -fumarátot vagy tenofovir -alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az Eviplera -t nem szabad rilpivirin -hidrokloriddal együtt adni, kivéve, ha a rifabutin adagolásakor szükség van az adag módosítására (lásd 4.2 pont).
Az emtricitabinnal való hasonlóság miatt az Eviplera -t nem szabad más citidin -analógokkal, például lamivudinnal együtt adni (lásd 4.4 pont).
Didanozin
Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).
A vese által kiválasztott gyógyszerek
Mivel az emtricitabint és a tenofovirt elsősorban a vesék választják ki, az Eviplera és a vesefunkciót csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerek (pl. Cidofovir) együttes alkalmazása növelheti az emtricitabin, a tenofovir és / vagy más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációját Termékek.
Kerülni kell az Eviplera alkalmazását nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű vagy közelmúltbeli alkalmazása mellett. Néhány példa többek között, de nem kizárólag: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (más néven aldesleukin).
Egyéb NNRTI -k
Az Eviplera és más NNRTI-k együttes alkalmazása nem ajánlott.
Egyidejű terápiák, amelyeknél óvatosság ajánlott
A citokróm P450 enzimek gátlói
Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes alkalmazása növeli a rilpivirin plazmakoncentrációját.
Gyógyszerek, amelyek meghosszabbítják a QT -intervallumot
Az Eviplera -t óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerrel együtt adják, amelynek ismert a Torsade de Pointes kockázata. Korlátozott információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az elektrokardiogram QTc -intervallumát meghosszabbító gyógyszerek közötti lehetséges farmakodinamikai kölcsönhatásokról. Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a rilpivirin terápián túli adagjai (75 mg naponta egyszer és 300 mg naponta egyszer) kimutatták, hogy meghosszabbítják az EKG QTc intervallumát (lásd 5.1 pont).
P-glikoprotein szubsztrátok
A rilpivirin gátolja in vitro glikoprotein P (IC50 9,2 mcM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem volt jelentős hatással a digoxin farmakokinetikájára. Nem zárható ki azonban teljesen, hogy a rilpivirin fokozhatja a P-glikoprotein által szállított más gyógyszerek expozícióját, és érzékenyebb a bélbeli P-glikoprotein-gátlásra (pl. Dabigatrán-etexilát).
A rilpivirin gátló in vitro a MATE-2K szállítószalagból, IC50 értéke
Egyéb interakciók
Az Eviplera vagy annak egyetlen összetevője (i) és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi 1. táblázat tartalmazza ("a növekedést" ↑ "-nak, a csökkenést" ↓ "-nak nevezzük," ↔ "-ként nem változik).
1. táblázat: Az Eviplera vagy egyetlen összetevője (i) és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások
NC = nincs kiszámítva
1 Ezt az interakciós vizsgálatot az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerre gyakorolt maximális hatás értékeléséhez ajánlottnál magasabb rilpivirin-hidroklorid adaggal végezték. Az adagolási javaslat a napi egyszeri 25 mg rilpivirin adagra vonatkozik.
2 Ezek olyan gyógyszerek, amelyek olyan osztályokba tartoznak, amelyek esetében hasonló kölcsönhatásokra lehet számítani.
3 Ezt az interakciós vizsgálatot olyan rilpivirin-hidroklorid-dózissal végezték, amely magasabb, mint az egyidejűleg adott gyógyszerre gyakorolt maximális hatás értékeléséhez ajánlott.
4 A szofoszbuvir fő keringő metabolitja.
04.6 Terhesség és szoptatás -
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Az Eviplera alkalmazását hatékony fogamzásgátlók alkalmazásával kell kísérni (lásd 4.5 pont).
Terhesség
Terhes nőkön nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok az Eviplera-ról vagy összetevőiről. Nincsenek vagy korlátozott adatok (kevesebb, mint 300 terhességi eredmény) a rilpivirin terhes nőkön történő alkalmazásáról. A terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi kimenetel) nem jelez malformitást vagy magzati toxicitást. / Újszülöttkori emtricitabin és tenofovir -dizoproxil.
Állatkísérletek nem mutatnak közvetlen vagy közvetett káros hatást az Eviplera összetevőivel kapcsolatos reprodukciós toxicitásra (lásd 5.3 pont).
Elővigyázatosságból célszerű elkerülni az Eviplera terhesség alatti alkalmazását.
Etetési idő
Az emtricitabin és a tenofovir -dizoproxil kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a rilpivirin kiválasztódik -e az anyatejbe.
Nincs elegendő információ az Eviplera újszülöttekre / csecsemőkre gyakorolt hatásáról. Az Eviplera -kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
A HIV újszülöttre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között ne szoptassák újszülöttjeiket.
Termékenység
Nincs adat az Eviplera emberi termékenységre gyakorolt hatásáról.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre -
Az Eviplera nincs vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, hogy az Eviplera összetevőivel végzett kezelés során fáradtságról, szédülésről és aluszékonyságról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezeket a hatásokat figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor.
04.8 Nemkívánatos hatások -
A biztonsági profil összefoglalása
Az emtricitabin, a rilpivirin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációját minden összetevő esetében vizsgálták korábban nem kezelt betegeknél (III. Fázisú C209 és C215 vizsgálatok). Az egytábla Eviplera-kezelést olyan betegeknél tanulmányozták, akik korábban szuppressziót kaptak, ritonavirt tartalmazó kezeléssel. -fokozott proteázgátló (fázis III. vizsgálat, GS-US-264-0106) vagy efavirenz / emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát (II-fázisú GS-US-264-0111 vizsgálat). Korábban nem kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatásokat vették figyelembe valószínűleg vagy valószínűleg a rilpivirin -hidrokloridhoz és az emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumaráthoz kapcsolódik: hányinger (9%), szédülés (8%), kóros álmok (8%), fejfájás (6%), hasmenés (5%) és álmatlanság (5%) (a C209 és C215 fázis III klinikai vizsgálatok összesített adatai, lásd 5.1 pont). Virológiailag elnyomott betegeknél Eviple -re váltottak ra, a leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyeket valószínűleg vagy valószínűleg az Eviplera -val kapcsolatosak, a fáradtság (3%), a hasmenés (3%), az émelygés (2%) és az álmatlanság (2%) voltak (adatok a vizsgálati szakasz 48 hetében) III GS-US-264-0106). Ezekben a vizsgálatokban megállapították, hogy az emtricitabin és a tenofovir -dizoproxil -fumarát biztonsági profilja összhangban van azzal a tapasztalattal, amelyet korábban ugyanazokkal a szerekkel, más antiretrovirális szerekkel együtt alkalmazva tapasztaltak.
A tenofovir -dizoproxil -fumarátot szedő betegeknél ritka eseményekről, vesekárosodásról, veseelégtelenségről és proximális vese tubulopathiáról (beleértve a Fanconi -szindrómát) számoltak be, amelyek néha csontváltozásokhoz (és ritkán törésekhez) vezetnek. Az Eviplera -t szedő betegeknél javasolt a veseműködés ellenőrzése (lásd 4.4 pont).
HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél az Eviplera-kezelés abbahagyása a hepatitis súlyos akut exacerbációival járhat (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázata
A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatásokat, amelyek valószínűleg összefüggésben vannak az Eviplera összetevőivel történő kezeléssel, az alábbiakban soroljuk fel a 2. táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint lebontva. Az egyes osztályokon belül. Gyakoriság, mellékhatások csökkenő súlyosságú sorrend. A gyakoriság a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100,
2. táblázat: Az Eviplera-val kapcsolatos mellékhatások táblázata az Eviplera-val és az egyes összetevőivel kapcsolatos klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
1 Az emtricitabin esetében észlelt mellékhatás.
2 A rilpirivin -hidroklorid esetében észlelt mellékhatás.
3 A tenofovir -dizoproxil -fumarát esetében észlelt mellékhatás.
4 Az antémia gyakori volt, és a bőr elszíneződése (fokozott pigmentáció) nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint gyermekgyógyászati betegeknek adták (lásd 4.8 pont, Gyermekpopuláció).
5 Ez a mellékhatás a proximális vese tubulopathia következménye lehet. E feltétel hiányában nem tekinthető összefüggésnek a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal.
Ez ritka mellékhatás volt a tenofovir -dizoproxil -fumarát esetében. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során az emtricitabin mellékhatásaként is azonosították, de nem figyelték meg az emtricitabinnal végzett randomizált, kontrollált felnőtt vizsgálatokban vagy gyermekkori HIV-klinikai vizsgálatokban. A nem gyakori gyakoriságot statisztikai számítás alapján becsülték meg. ezekben a klinikai vizsgálatokban emtricitabinnal (n = 1563).
7 Ezt a mellékhatást az Eviplera (fix dózisú kombináció) forgalomba hozatalt követő felügyelete során azonosították, de az Eviplera randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatai során nem figyelték meg. A gyakoriságot statisztikai számítással értékelték, amely az Eviplera -t vagy annak összes összetevőjét érintő betegek teljes számán alapult randomizált, kontrollált vizsgálatokban (n = 1261). Lásd a 4.8. Szakaszt, Néhány mellékhatás leírása.
Ezt a mellékhatást a tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatal utáni felügyelete során azonosították. de nem figyelték meg a tenofovir -dizoproxil -fumarát randomizált kontrollált vizsgálatai vagy kiterjesztett hozzáférési programjai során. A gyakoriságot statisztikai számítással értékelték a tenofovir -dizoproxil -fumarátnak kitett betegek teljes száma alapján, randomizált kontrollos vizsgálatok és felvételi programok során (n = 7319).
Laboratóriumi elemzési anomáliák
Lipidek
A III. Fázis összesített C209 és C215 vizsgálatában, korábban nem kezelt betegeknél, a rilpivirin karon, a 96. héten az átlagos (éhomi) koleszterin átlagos változása a kiindulási értékhez képest 5 mg / dl volt. HDL -koleszterin (éhgyomorra) 4 mg / dl , LDL -koleszterin (éhgyomorra) 1 mg / dl és trigliceridek (éhgyomorra) -7 mg / dL. A GS-US-264-0106 fázisú III. Fázisú vizsgálatban, amelyet virológiailag elnyomott betegeknél végeztek, akik ritonavirrel fokozott proteázgátlót tartalmazó kezelési rendről váltottak át Eviplera-ra, 48. héten a teljes (éhomi) koleszterin átlagos változása a kiindulási értékhez képest -24 mg / dl, HDL -koleszterin (éhgyomorra) -2 mg / dl, LDL -koleszterin (éhgyomorra) -16 mg / dL, és trigliceridek (éhgyomorra) -64 mg / dL.
Néhány mellékhatás leírása
Vesekárosodás
Mivel az Eviplera vesekárosodást okozhat, javasolt a veseműködés ellenőrzése (lásd 4.4 és 4.8 pont) A biztonsági profil összefoglalása). A proximalis vesetubulopátia általában megszűnt vagy javult a tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyását követően. Néhány betegnél azonban a csökkent kreatinin -clearance nem oldódott meg teljesen a tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyása ellenére. A tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyása ellenére a funkció valószínűleg hiányos (lásd 4.4 pont).
Kölcsönhatások didanozinnal
Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel 40-60% -kal növeli a didanozin szisztémás expozícióját, és növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ritkán jelentettek hasnyálmirigy -gyulladást és tejsavas acidózist, néha halálos kimenetelűeket.
Metabolikus paraméterek
Az antiretrovirális kezelés során a testtömeg és a vérzsír- és glükózszint emelkedhet (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma
A CART megkezdésekor súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy fennmaradó opportunista fertőzésekre. Autoimmun rendellenességekről (például Graves-kór) is beszámoltak, de a kezdethez rögzített idő változó, és ezek az események a kezelés megkezdése után is sok hónappal előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis
Osteonecrosis eseteiről főleg olyan betegeknél számoltak be, akiknek ismert kockázati tényezői vannak, előrehaladott HIV-betegségben és / vagy hosszú távú CART-expozícióban. Az ilyen esetek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Súlyos bőrreakciók
Súlyos bőrreakciókat, szisztémás tünetekkel, beleértve a bőrkiütést, amelyet láz, hólyagosodás, kötőhártya-gyulladás, angioödéma, emelkedett májfunkciós értékek és / vagy eozinofília kísér, jelentettek az Eviplera forgalomba hozatalát követően (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
A 18 év alatti gyermekekről nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az Eviplera nem javasolt ebben a betegpopulációban (lásd 4.2 pont).
Amikor emtricitabint (az Eviplera egyik összetevőjét) adtak gyermekgyógyászati betegeknek, a felnőtteknél jelentett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatásokat figyelték meg gyakrabban: anaemia volt gyakori (9,5%) és a bőr színváltozása (fokozott pigmentáció) ) nagyon gyakori (31,8%) volt gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázata).
Egyéb speciális populációk
Idős államporgárok
Az Eviplera -t nem vizsgálták 65 év feletti betegeknél. Az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel van csökkent vesefunkció, ezért az Eviplera -t óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Mivel a tenofovir -dizoproxil -fumarát vesetoxicitást okozhat, az Eviplera -val kezelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a veseműködés szoros ellenőrzése (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
A betegek co-HIV / HBV vagy HCV fertőzött
Az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid és a tenofovir-dizoproxil-fumarát mellékhatásprofilja HIV / HBV vagy HIV / HCV-vel fertőzött betegeknél hasonló volt a HBV-társfertőzés nélküli HIV-fertőzött betegeknél megfigyeltekhez. Azonban, ahogy az ebben a betegpopulációban várható volt, az AST és az ALT emelkedése gyakrabban fordult elő, mint az általános HIV-fertőzött populációban.
A hepatitis súlyosbodása a kezelés abbahagyása után
A hepatitis exacerbációinak klinikai és laboratóriumi bizonyítékai a kezelés abbahagyása után jelentek meg HIV-fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg fertőződtek HBV-vel (lásd 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését.
04.9 Túladagolás -
Túladagolás esetén fokozott az Eviplera -val és annak egyes összetevőivel kapcsolatos mellékhatások kockázata.
Túladagolás esetén ellenőrizni kell a beteget a toxicitás jelei tekintetében (lásd 4.8 pont), és ha szükséges, a szokásos szupportív terápiát kell alkalmazni, figyelemmel a beteg klinikai állapotára, az életjelek monitorozására és az EKG -re (QT intervallum) .
Az Eviplera túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Az emtricitabin adagjának legfeljebb 30% -a és a tenofovir adagjának körülbelül 10% -a eltávolítható hemodialízissel. Nem ismert, hogy az emtricitabin eliminálható -e peritoneális dialízissel. Mivel a rilpivirin erősen kötődik a fehérjékhez, a hatóanyag jelentős eltávolítása nem valószínű dialízissel.
Az aktív szén beadása megkönnyítheti a rilpivirin -hidroklorid nem felszívódott részének eltávolítását.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK -
05,1 "Farmakodinamikai tulajdonságok -
Farmakoterápiás csoport: vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra; vírusellenes szerek HIV fertőzések kezelésére, kombinációk. ATC kód: J05AR08.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az emtricitabin a citidin szintetikus nukleozid analógja. A tenofovir -dizoproxil -fumarát átalakul in vivo a tenofovir hatóanyagban, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid-monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind a tenofovir specifikus aktivitással rendelkezik a humán immunhiányos vírus (HIV-1 és HIV-2) és a humán immunhiányos vírus, a hepatitis B ellen.
A rilpivirin a HIV-1 diaril-pirimidin NNRTI-je. A rilpivirin aktivitását a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem versenyképes gátlása közvetíti.
Az emtricitabint és a tenofovirt celluláris enzimek foszforilezik, emtricitabintrifoszfátot és tenofovir -difoszfátot képezve. Oktatás in vitro kimutatták, hogy mind az emtricitabin, mind a tenofovir teljes mértékben foszforilezhető, ha a sejtekben kombinálják őket. Az emtricitabin-trifoszfát és a tenofovir-difoszfát versenyképesen gátolják a HIV-1 RT-t, és a DNS-lánc megszakadását okozzák.
Mind az emtricitabin -trifoszfát, mind a tenofovir -difoszfát gyengék az emlősök DNS -polimerázainak gátlói, és nincs bizonyíték a mitokondriumokra gyakorolt toxicitásra sem in vitro se in vivo. A rilpivirin nem gátolja az α és β humán sejt DNS -polimerázokat és a mitokondriális DNS -polimerázt γ.
Vírusellenes aktivitás in vitro
Az emtricitabin, a rilpivirin és a tenofovir hármas kombinációjával szinergista vírusellenes hatást figyeltek meg a sejttenyészetekben.
Az emtricitabin vírusellenes aktivitását a HIV-1 klinikai és laboratóriumi izolátumai ellen értékelték limfoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Az emtricitabin 50% -os (EC50) koncentrációja hatékony volt 0,0013-0,64 mcM tartományban.
Az emtricitabin vírusellenes aktivitást mutatott a sejttenyészetekben az A, B, C, D, E, F és G HIV-1 altípusokkal szemben (EC50 értékek 0,007 és 0,075 μM között), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 mcM között).
Az emtricitabin és az NRTI -k (abakavir, didanozin, lamivudin, sztavudin, tenofovir és zidovudin), az NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin) és a PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavír) és a szinergén kombinációjával végzett kombinált vizsgálatokban
A rilpivirin aktivitást mutatott vad típusú laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szemben egy akut fertőzött T-sejtvonalban, a HIV-1 / IIIB átlagos EC50 értéke 0,73 nM (0,27 ng / ml). Bár a rilpivirin korlátozott aktivitást mutatott in vitro a HIV-2 esetében, ha az EC50 értéke 2510–10 830 nM (920–3 970 ng / ml), a klinikai adatok hiányában a HIV-2 fertőzés rilpivirin-hidrokloriddal történő kezelése nem ajánlott.
A rilpivirin vírusellenes aktivitást is mutatott az M csoport elsődleges HIV-1 izolátumai (A, B, C, D, F, G, H altípus) széles spektrumával szemben, az EC50 értékek 0,07 és 1,01 nM között ( 0,03 és 0,37 ng / ml), valamint az O csoport elsődleges izolátumai, amelyek EC50 értéke 2,88 és 8,45 nM (1,06 és 3,10 ng / ml között van).
A tenofovir vírusellenes aktivitását a HIV-1 klinikai és laboratóriumi izolátumokkal szemben limfoblastoid sejtvonalakon, primer monocitákon / makrofágokon és perifériás vér limfocitákon értékelték. A tenofovir EC50 értékei 0,04-8,5 mcM tartományban voltak.
A tenofovir vírusellenes hatást mutatott a sejttenyészeteken az A, B, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben (EC50 értékek 0,5 és 2,2 mcM között), és specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 elleni törzsre (EC50 értékek 1,6 és 5,5 mcM között).
Az NRTI-hez kapcsolódó tenofovir (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin és zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin) és PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavír
Ellenállás
Figyelembe véve az összes rendelkezésre álló adatot in vitro és a korábban nem kezelt betegekből származó adatok, az alábbi HIV-1 reverz transzkriptáz rezisztenciával összefüggő mutációk, ha jelen vannak a kiinduláskor, befolyásolhatják az Eviplera aktivitását: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L és az L100I és K103N kombinációja.
Nem zárható ki a fent felsoroltaktól eltérő NNRTI rezisztenciához kapcsolódó mutációk negatív hatása (pl. Önmagában a K103N vagy L100I mutációk), mivel ezeket nem vizsgálták. in vivo kellő számú betegben.
A többi antiretrovirális gyógyszerhez hasonlóan az Eviplera alkalmazását is a rezisztencia -elemzésnek és / vagy a rezisztencia történetének kell irányítania (lásd 4.4 pont).
Sejtkultúrákban
In vitro és emtricitabinnal vagy tenofovirral szembeni rezisztenciát figyeltek meg néhány HIV-1-fertőzött betegnél, mivel az M184V vagy az M184I szubsztitúciója RT-ben emtricitabinnal vagy a K65R helyettesítés tenofovirral történt. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptáz K70E szubsztitúcióját tenofovirral választottuk ki, ami enyhén csökkentette az abakavir, emtricitabin, tenofovir és lamivudin iránti érzékenységet. Más emtricitabin- vagy tenofovirrezisztencia -szekvenciát nem azonosítottak. Az M184V / I mutációval rendelkező emtricitabin-rezisztens vírusok keresztrezisztensek voltak a lamivudinnal szemben, de továbbra is érzékenyek voltak a didanozinra, a sztavudinra, a tenofovirra, a zalcitabinra és a zidovudinra. A K65R mutáció abakavirral vagy didanozinnal is kiválasztható, és csökkent érzékenységet eredményez ezekre a szerekre, valamint a lamivudinra, az emtricitabinra és a tenofovirra. A tenofovir-dizoproxil-fumarátot kerülni kell a K65R mutációval rendelkező HIV-1-es betegeknél. A K65R, M184V és K65R + M184V HIV-1 mutánsok továbbra is érzékenyek a rilpivirinre.
A rilpivirinre rezisztens törzseket különböző eredetű és altípusú vad HIV-1, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1 sejtkultúrákból választottuk ki. A leggyakrabban megfigyelt rezisztenciával kapcsolatos mutációk az L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M & SUP2; 30I.
Korábban kezeletlen HIV-1 fertőzött betegeknél
A virológiai kudarc szélesebb definícióját használták a rezisztencia -elemzésekhez, mint az elsődleges hatékonysági elemzésekhez. A rezisztencia kumulatív összesített elemzésében a 96. héten azon betegeknél, akik rilpivirint emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumarát kombinációban szedtek, e vizsgálatok kezdeti 48 hetében. , a virológiai kudarc fokozott kockázatát figyelték meg a rilpivirine karban szenvedő betegeknél (11,5% a rilpivirine karban és 4,2% az efavirenz karban), míg a virológiai kudarcok alacsony arányát, hasonlóan a két kezelési karhoz, a héten figyelték meg 48. és 96. hét közötti elemzés (15 beteg vagy 2,7% a rilpivirine karban és 14 beteg, vagy 2,6% az efavirenz karban). Virológiai kudarcok, 5/15 (rilpivirin) és 5/14 (efavirenz) fordultak elő azoknál a betegeknél, akiknél ≤ 100 000 másolat / ml.
A 96 hetes összesített rezisztencia-elemzésben az emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát + rilpivirin-hidrokloridot szedő betegek körében a C209. És C215. Fázisú klinikai vizsgálatokban 78 virológiai kudarcban szenvedő beteget figyeltek meg; ezekről a betegekről 71-en álltak rendelkezésre információk a rezisztenciáról. az NNRTI rezisztenciához kapcsolódó mutációk, amelyek leggyakrabban alakultak ki ezeknél a betegeknél, a V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y és F227C voltak. A leggyakoribb mutációk ugyanazok voltak az elemzés során 48 és 96 héten. A V90I és V189I mutációk kiindulópontja nem befolyásolta a válaszokat a vizsgálatokban. Az E138K szubsztitúció gyakrabban fordult elő a rilpivirin -kezelés során, gyakran az M184I szubsztitúcióval összefüggésben. A rilpivirin kar virológiai kudarcában szenvedő betegek 52% -ában alakult ki egyidejű NNRTI és NRTI mutációk. Az NRTI rezisztenciával összefüggő reakciók, amelyek 3 vagy több betegnél alakultak ki a kezelési időszak alatt, a K65R, K70E, M184V / I és K219E voltak.
A 96. héten a rilpivirine karban kevesebb betegnél és a kiindulási vírusterhelésnél kevesebb, mint 100 000 kópia / ml volt a rilpivirin rezisztenciával és / vagy fenotípusos rezisztenciával (7/288) összefüggő szubsztitúció, mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés> 100 000 kópia / ml (30 / 262). A rilpivirinnel szembeni rezisztenciában szenvedő betegek közül 4/7 betegnél, akiknek a kiindulási vírusterhelése ≤ 100 000 kópia / ml, és 28/30 betegnek, akiknek kiindulási vírusterhelése> 100 000 kópia / ml volt, keresztrezisztencia volt más NNRTI-kkel szemben.
Virológiailag elnyomott HIV-1 fertőzött betegeknél
GS-US-264-0106 tanulmány: Az Eviplera -val kezelt 469 beteg közül [317 beteg az Eviplera -ra váltott ki (Eviplera kar), és 152 beteg váltott át az Eviplera -ra a 24. héten (késleltetett kapcsolókar)], összesen 7 beteget vizsgáltak rezisztencia kialakulásában; ezekről a betegekről minden genotípusos és fenotípusos adat rendelkezésre állt. A 24. héten két beteg váltott ki az Eviplera-ra a kiinduláskor (317 betegből kettő, 0,6%), és egy beteg, aki folytatta a ritonavirrel fokozott proteázgátló kezelést [folytató kar] (1 beteg 159-ből, 0,6%), genotípusos és / vagy fenotípusos rezisztencia a vizsgálati gyógyszerekkel szemben. A 24. hét után az Eviplera kar 2 másik betegének HIV-1-jében a 48. hétre rezisztencia alakult ki (összesen 469 betegből 4, 0,9%).
Az Eviplera-val kezelt betegeknél a leggyakrabban kialakuló rezisztencia mutációk az M184V / I és az E138K fordított transzkriptáz esetében voltak. Minden beteg megtartotta érzékenységét a tenofovirra. A 24 Eviplera-val kezelt beteg közül, akiknél már volt NNRTI-hez kapcsolódó K103N-helyettesítés a HIV-1-ben a kiindulási időszakban, az Eviplera-karba tartozó 18 beteg közül 17-nél, és a 6-ból 5 betegnél az Eviplera-ra való áttérés után fennmaradt a virológiai szuppresszió 48 hetes, illetve 24 hetes kezelés. Egy olyan betegnél, akinek a kiindulási időpontjában már volt K103N-helyettesítője, virológiai megbetegedése volt, és a 48. hétre további rezisztencia jelentkezett.
GS-US-264-0111 tanulmány: A 48. héten nem alakult ki rezisztencia a 2 virológiai megbetegedésben szenvedő beteg között, akik közül az efavirenz / emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -kezelésből Eviplera -ra váltottak (49 betegből 0).
Keresztellenállás
Nem mutattak ki jelentős keresztrezisztenciát a rilpivirinre és az emtricitabinra vagy a tenofovirra rezisztens HIV-1 variánsok, illetve az emtricitabinra, a tenofovirra és a rilpivirinre rezisztens változatok között.
Sejtkultúrákban
Emtricitabin
Az M184V / I szubsztitúcióval rendelkező emtricitabin-rezisztens vírusok keresztrezisztensek voltak a lamivudinnal szemben, de továbbra is érzékenyek voltak a didanozinra, a sztavudinra, a tenofovirra és a zidovudinra.
A sztavudinra és a zidovudinra (timidin -analóg mutációk, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) vagy didanozinra (L74V) érzékenyebb szubsztitúcióval rendelkező vírusok továbbra is érzékenyek voltak az emtricitabinra. A K103N-szubsztitúciót vagy a rezisztenciához kapcsolódó más rilpivirin és más NNRTI-ket tartalmazó HIV-1 érzékeny volt az emtricitabinra.
Rilpivirin -hidroklorid
Egy 67 rekombináns laboratóriumi HIV-1 törzsből álló állományban, rezisztenciával összefüggő mutációval az NNRTI-vel szembeni rezisztenciával összefüggő RT-pozíciókban, beleértve a gyakoribb K103N-t és Y181C-t, a rilpivirin vírusellenes hatást mutatott ezeknek a törzseknek 64 (96%) ellen. -A rilpivirin iránti érzékenység elvesztésével összefüggő egyes mutációk a következők voltak: K101P és Y181V / I. A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezte a rilpivirin iránti érzékenység csökkenését, de a K103N és az L100I társulása 7-szeresére csökkentette az érzékenységet. rilpivirin. Egy másik vizsgálatban az Y188L szubsztitúció 9-szeresére csökkent a rilpivirin iránti érzékenység a klinikai izolátumok esetében, és hatszoros volt a hely szerinti mutánsok esetében.
Tenofovir -dizoproxil -fumarát
A K65R szubsztitúció és a K70E szubsztitúció csökkent érzékenységet eredményez az abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin és tenofovir iránt, de fenntartja a zidovudin iránti érzékenységet.
Azok a HIV-1-es betegek, akiknek 3 vagy több TAM-ja van, amelyek vagy a reverz transzkriptáz M41L vagy L210W szubsztitúcióit tartalmazzák, a tenofovir-dizoproxil-fumarátra adott válasz csökkent.
A tenofovir-dizoproxil-fumarátra adott virológiai válasz nem csökkent az abakavir / emtricitabin / lamivudin rezisztenciával összefüggő M184V-szubsztitúciót kifejező HIV-1-fertőzött betegeknél.
A K103N, Y181C vagy rilpivirinhez kapcsolódó NNRTI-rezisztenciát tartalmazó HIV-1 törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra.
Azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek
A 3. fázisban a rilpivirin-hidrokloridot emitricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinációban kapó betegeknél (a C209 és C215 vizsgálatok összesített adatai) és a virológiai kudarcot tapasztaló betegek rezisztenciájának eredményeit, beleértve a más NNRTI-kkel szembeni keresztrezisztenciát is, a virulológiai kudarcot tapasztaltak.
3. táblázat: Fenotípusos rezisztencia és keresztrezisztencia eredmények a C209 és C215 vizsgálatokból (összesített adatok) a rilpivirin-hidrokloridot emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinációban kapó betegeknél a 96. héten (rezisztencia-elemzés alapján)
1 BLVL = Kiindulási vírusterhelés (kiindulási vírusterhelés).
2 Fenotípusos rezisztencia a rilpivirinnel szemben (> 3,7-szeres változás a kontrollhoz képest).
3 Fenotípusos rezisztencia (Antivirogram).
Virológiailag elnyomott HIV-1 fertőzött betegeknél
A GS-US-264-0106 számú vizsgálatban 469 beteg közül 4-ben, akik átálltak Eviplera-ra ritonavirrel erősített proteázgátló kezelésből, a HIV-1 csökkentette az érzékenységet az Eviplera legalább egy összetevőjére a 48. héten. de novo 4 esetben észlelték az emtricitabin/lamivudin hatását, és 2 esetben a rilpivirint is, ami keresztrezisztenciát eredményezett az efavirenzzel (2/2), a nevirapinnal (2/2) és az etravirinnel (1/2) szemben.
Hatások az elektrokardiogramra
A rilpivirin-hidroklorid napi 25 mg-os ajánlott dózisban a QTcF intervallumra gyakorolt hatását randomizált, placebo-kontrollos, hatóanyag (napi egyszer 400 mg moxifloxacin) keresztező vizsgálatban értékelték, 60 felnőtt részvételével. A rilpivirin -hidroklorid, az ajánlott napi 25 mg -os dózisban, nincs összefüggésben a QTc -re gyakorolt klinikailag jelentős hatásokkal.
Amikor egészséges felnőtteknél a rilpivirin-hidroklorid napi egyszeri 75 mg-os és naponta egyszer 300 mg-os terápián túli dózisait vizsgálták, a kiindulási korrekciót követően a QTcF-intervallum idő szerinti maximális átlagos különbsége (felső 95% -os megbízhatósági határ) a placebóval összehasonlítva 10,7 volt A rilpivirin-hidroklorid napi egyszeri, 75 mg-os és 300 mg-os napi egyszeri alkalmazása a Cmax 2,6, illetve 6,7-szeresét eredményezte, megközelítőleg magasabb, mint az ajánlott 25-ös dózisnál megfigyelt átlagos egyensúlyi állapot Cmax. mg / nap rilpivirin -hidroklorid.
Klinikai tapasztalat
Korábban kezelt HIV-1 fertőzött betegek
Az Eviplera hatékonysága a két randomizált, kettős-vak, kontrollált C209 és C215 vizsgálat 96 hetes adatainak elemzésén alapul. HIV-1 fertőzött betegeket vontak be (n = 1 368), akik korábban nem kaptak vírusellenes gyógyszereket plazma HIV RNS ≥ 5000 másolat / ml, és N (t) RTI-re való érzékenységre, valamint specifikus NNRTI rezisztenciával kapcsolatos mutációk hiányára szűrjük. A tanulmányok azonos tervezésűek, kivéve az alaprendszert (háttérrend, BR). A betegeket 1: 1 arányban randomizálták, hogy naponta egyszer 25 mg rilpivirin -hidrokloridot (n = 686) vagy napi egyszer 600 mg efavirenzt (n = 682) kapjanak. A C209 vizsgálatban (n = 690) a BR emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumarát volt. A C215 vizsgálatban (n = 678) a BR a vizsgáló által kiválasztott 2 N (t) RTI -ből állt: emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumarát (60%, n = 406) vagy lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) vagy abakavir plusz lamivudin (10%, n = 68).
Az emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumarát háttér -kezelésben részesülő betegek C209 és C215 adatainak összesített elemzésében a demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők egyensúlyban voltak a rilpivirin és az efavirenz kar között. A 4. táblázat a betegség kiválasztott demográfiai és kiindulási jellemzőit mutatja. A HIV-1 RNS 5,0 és 5,0 log 10 kópia / ml volt, a CD4-medián pedig 247 x 106 sejt / l, illetve 261 x 106 sejt / l volt a rilpivirin és az efavirenz szedésére randomizált betegeknél.
4. táblázat: A HIV-1-fertőzött, antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek demográfiai és kiindulási jellemzői a C209 és C215 vizsgálatokban (rilpivirin-hidrokloridot vagy efavirenzt emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációban kapó betegek összesített adatai) a 96. héten.
A virológiai válasz alcsoportos elemzése (
5. táblázat. A C209 és C215 vizsgálatok randomizált kezelés virológiai eredményei (összesített adatok rilpivirin -hidrokloridot vagy efavirenzt emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kombinációban kapó betegekről) a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten.
n = a betegek teljes száma kezelési csoportonként.
a ITT TLOVR = a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő a populációban kezelés szándéka.
b A válaszadási arány különbsége 1% (95% -os megbízhatósági intervallum -3% és 6% között) normál közelítéssel.
c 17 új virológiai kudarc volt az elsődleges elemzés között a 48. és a 96. héten (6 beteg, akinek a kiindulási vírusterhelése ≤ 100 000 kópia / ml, és 11 beteg, akinek a kiindulási vírusterhelése> 100 000 kópia / ml volt). elemzés a 48. héten, amelyek közül a leggyakoribb a virológiai kudarctól a megszakításig terjedt, az AE -vel nem összefüggő okok miatt.
d 10 új virológiai kudarc volt az elsődleges elemzés között a 48. és a 96. héten (3 beteg, akinek a kiindulási vírusterhelése ≤ 100 000 kópia / ml, és 7 beteg, akinek a kiindulási vírusterhelése> 100 000 kópia / ml volt). elemzés a 48. héten, amelyek közül a leggyakoribb a virológiai kudarctól a megszakításig terjedt, az AE -vel nem összefüggő okok miatt.
és pl. a nyomon követés, a be nem tartás, a hozzájárulás visszavonása során elveszett.
Kimutatták, hogy az emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát + rilpivirin-hidroklorid nem rosszabb, ha kevesebb mint 50 másolat / ml HIV-1 RNS-t kap, mint az emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát + efavirenz.
Az alapvető emtricitabin / tenofovir -dizoproxil -fumarát -kezelést kapó betegeknél a CD4 -számok átlagos változása a kiindulási szintről a 96. hétre +226 x 106 sejt / l és +222 x 106 sejt / l volt a rilpivirin és az efavirenz karban.
A 96. héten nem észleltek új keresztrezisztencia mintákat a 48. héttel összehasonlítva. A 6. táblázat mutatja a rezisztencia kimenetelét a 96. heti protokoll szerint meghatározott virológiai kudarcban szenvedő és fenotípusos rezisztenciában szenvedő betegeknél:
6. táblázat: Fenotípusos rezisztencia eredmények a C209 és C215 vizsgálatokból a 96. héten (rezisztencia -elemzés alapján) (összesített adatok rilpivirin -hidrokloridot vagy efavirenzt emtricitabinnal / tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kombinációban kapó betegekről)
Általában olyan betegeknél figyeltek meg keresztrezisztenciát más jóváhagyott NNRTI-kkel (etravirin, efavirenz, nevirapin), akik nem reagáltak az Eviplera-ra, és rezisztenciájuk alakult ki az Eviplera-val szemben.
Virológiailag elnyomott HIV-1 fertőzött betegek
GS-US-264-0106 tanulmány
A ritonavirrel erősített proteázgátlóról két NRTI-re kombinálva az Eviplera egyetlen tablettára való áttérésének hatékonyságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt vizsgálatban határozták meg HIV-1-fertőzött, virológiailag elnyomott felnőttek bevonásával. az első vagy második antiretrovirális kezelési séma anélkül, hogy előzőleg virológiai kudarcot szenvedtek volna, nincs jelenlegi vagy korábbi rezisztencia az Eviplera három összetevője bármelyikével szemben, és stabil szuppresszióval (HIV-1 RNS
A 24 hetes kezelés eredményeit a 7. táblázat tartalmazza.
7. táblázat: A GS-US-264-0106 vizsgálat randomizált kezelésének eredményei a 24. héten
egy 24. hét ablak a 127. és a 210. nap között (beleértve).
b Elemzés pillanatkép.
c Tartalmazza azokat a betegeket, akiknek a HIV-1 RNS-értéke ≥ 50 másolat / ml volt a 24. héten, azokat a betegeket, akik a hatékonyság hiánya vagy a hatástalanság miatt korán abbahagyták a bevitelt, azokat a betegeket, akik nemkívánatos eseménytől vagy haláltól eltérő okok miatt abbahagyták a bevitelt, és akiknek a vírusterhelése ≥ 50 másolat / ml volt a kezelés abbahagyásakor.
d Tartalmazza azokat a betegeket, akik mellékhatások vagy halál miatt abbahagyták a kezelést az 1. naptól a 24. héten keresztül, és akikről ezért a rendelkezésre álló időszakban nem állnak rendelkezésre virológiai adatok a kezelésről.
e Ide tartoznak azok a betegek, akik abbahagyták a kezelést a nemkívánatos események, a halál vagy a hatékonyság hiánya vagy a hatásosság elvesztése miatt, azaz a beleegyezés visszavonása, a nyomon követés során elvesztettek stb.
Az Eviplera-ra való áttérés nem volt rosszabb a HIV-1 RNS fenntartásában
Azon betegek körében, akik ezt a kezelési rendet 24 hétig tartották, majd Eviplera-ra váltottak, 92% -uk (140/152) rendelkezett HIV-1 RNS-sel
A 48. héten a kiindulási Eviplera-ra (Eviplera) randomizált betegek 89% -ánál (283/317) volt HIV-1 RNS
7/317 beteg (2%) volt az Eviplera karban, és 6/152 beteg (4%) a késleltetett váltókarban, akik a kezelést kiváltó mellékhatások (EAET) miatt véglegesen abbahagyták a vizsgált gyógyszert. Egyetlen beteg sem hagyta abba a vizsgálatot az EAET -hez a bazális kezelés folytató karjában.
GS-US-264-0111
Az efavirenz / emtricitabin / tenofovir-dizoproxil egytablettás kezelési rendjéről az Eviplera egyetlen tablettára való áttérés hatékonyságát, biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait egy nyílt vizsgálatban értékelték, HIV-1-fertőzött, virológiailag elnyomott felnőttek bevonásával. korábban csak efavirenz / emtricitabin / tenofovir -dizoproxilt kapott
antiretrovirális kezelést legalább három hónapig, és az efavirenz intolerancia miatt módosítani kívánja a kezelést. A betegeknek legalább 8 hétig stabil virológiai szuppressziót kellett előírniuk a vizsgálatba való bevonás előtt, és nem voltak jelenlegi vagy korábbi rezisztenciájuk az Eviplera három összetevője és a HIV-1 RNS egyikének sem.
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a HIV-1-gyel kezelt gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában az Eviplera-val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget (lásd a 4.2. Pontot a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért).
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok -
Abszorpció
Egy Eviplera filmtabletta és egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula, egy rilpivirin (hidroklorid formájában) 25 mg-os filmtabletta és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) bio-egyenértékűségét értékelték egyszeri adagolás után táplált állapotban lévő egészséges alanyoknak. Az Eviplera étellel történő szájon át történő beadását követően az emtricitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt az adagolást követő 2,5 órán belül éri el. A maximális tenofovir-koncentrációt a plazmában 2 órán belül észlelik, és a rilpivirin maximális plazmakoncentrációját általában 4-5 órán belül érik el . Tenofovir -dizoproxil -fumarát HIV -fertőzött betegeknél történő orális beadását követően a tenofovir -dizoproxil -fumarát gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul. Az emtricitabin 200 mg kemény kapszula abszolút biológiai hozzáférhetőségét 93%-ra becsülik. A tenofovir orális biohasznosulása a tenofovir -dizoproxil -fumarát tablettából az éheztetett betegek körülbelül 25%-a volt. A rilpivirin abszolút biohasznosulása nem ismert. Az Eviplera egészséges felnőtteknek történő beadása könnyű étkezéssel (390 kcal) vagy standard étkezéssel (540 kcal) növelte a rilpivirin és a tenofovir expozíciója az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest. A rilpivirin Cmax -ja könnyű étkezéskor 34% -kal, míg normál étkezés esetén 9% -kal, míg AUC -ja 26% -kal, míg AUC -értéke 12% -kal, míg AUC -értéke 12% -kal, illetve 28% -kal nőtt. és 38% -a szokásos étkezéssel. Az étkezés nem befolyásolta az emtricitabin expozícióját Az optimális felszívódás biztosítása érdekében az Eviplera -t étellel együtt kell beadni (lásd 4.2 pont).
terjesztés
Intravénás beadást követően az emtricitabin és a tenofovir egyes összetevőinek megoszlási térfogatát körülbelül 1400 ml / kg, illetve 800 ml / kg értékre becsülték. Az egyes összetevők szájon át történő beadását követően az emtricitabin és a tenofovir -dizoproxil -fumarát, az emtricitabin és a tenofovir széles körben eloszlik a szervezetben. In vitro Az emtricitabin humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro megközelítőleg 99,7% volt, elsősorban albumin. A tenofovir koncentrációtartományában 0,01–25 mcg / ml in vitro A plazmafehérje vagy a szérumfehérje tenofovir kevesebb, mint 0,7% és 7,2% volt.
Biotranszformáció
Az emtricitabin metabolizmusa korlátozott. Az emtricitabin biotranszformációja magában foglalja a tiolcsoport oxidációját 3 "-szulfoxid-diasztereomerekké (az adag kb. 9% -a) és glükuronsavval való konjugációt, hogy 2" -O-glükuronidot hozzon létre (az adag körülbelül 4% -a). Kísérletek in vitro azt jelzik, hogy a rilpivirin -hidroklorid elsősorban oxidatív metabolizmuson megy keresztül, amelyet a citokróm P450 (CYP) 3A rendszer közvetít. Tanulmányok in vitro megállapította, hogy sem a tenofovir -dizoproxil -fumarát, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimek szubsztrátjai. Sem az emtricitabin, sem a tenofovir nem gátolja in vitro a gyógyszer metabolizmusát a gyógyszerek biotranszformációjában részt vevő egyik fő humán CYP450 izoformája közvetíti. Ezenkívül az emtricitabin nem gátolja az uridin-5 "-difoszfoglukuroniltranszferázt, a glükuronidációért felelős enzimet.
Kiküszöbölés
Az emtricitabint főként a vesék választják ki, a dózis teljes mértékben helyreáll a vizelettel (kb. 86%) és a széklettel (kb. 14%). Az emtricitabin adagjának tizenhárom százaléka a vizelettel három metabolit formájában nyerhető ki. Az emtricitabin szisztémás clearance -e átlagosan 307 ml / perc. Orális adagolást követően az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra.
A rilpivirin végső eliminációs felezési ideje megközelítőleg 45 óra. A 14C-rilpivirin egyetlen adagjának orális beadása után a radioaktivitás átlagosan 85% -a és 6,1% -a ürült ki a székletben, illetve a vizeletben. a beadott adag körülbelül 25% -át tette ki. Csak a változatlan rilpivirin nyomait találták a vizeletben (
A tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül ki szűréssel és aktív tubuláris transzportrendszerrel (humán szerves anionszállító 1 [hOAT1]), az adag körülbelül 70-80% -a változatlan formában ürül a vizelettel az intravénás beadás után. A tenofovir látszólagos clearance-e kb. 307 ml / perc. A vese clearance -ét becslések szerint körülbelül 210 ml / perc értékre becsülik, ami meghaladja a glomeruláris szűrési sebességet. Ez azt jelzi, hogy az aktív tubularis szekréció fontos eleme a tenofovir eliminációjának. Orális adagolást követően a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12-18 óra volt.
Idős államporgárok
A HIV -fertőzött betegek populációs farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem változott a figyelembe vett korosztályban (18-78 év), csak 2 beteg volt 65 éves vagy idősebb.
Szex
Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája férfiaknál és nőknél hasonló. A rilpivirin farmakokinetikájában nem volt klinikailag jelentős különbség férfiak és nők között.
Etnikum
Az etnikai hovatartozáshoz kapcsolódóan klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket nem azonosítottak.
Gyermekpopuláció
Általában az emtricitabin farmakokinetikája csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél (4 hónaptól 18 éves korig) hasonló a felnőttekéhez. A rilpivirin és a tenofovir -dizoproxil -fumarát farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél: elégtelen adatok miatt (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok alátámasztják az Eviplera napi egyszeri adagolását enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml / perc) szenvedő betegeknél. Az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát összetevőire vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatokat azonban nem vizsgálták enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél ezért az Eviplera -t csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Az Eviplera nem ajánlott közepes vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegeknél
A farmakokinetikai paramétereket elsősorban 200 mg emtricitabin vagy 245 mg tenofovir-dizoproxil egyszeri adagjának beadását követően határozták meg, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött betegeknek. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCL) határozta meg (normális vesefunkció, ha a CrCL> 80 ml / perc; enyhe károsodás, CrCL = 50-79 ml / perc; mérsékelt károsodás CrCL = 30-49 ml / perc és súlyos károsodás CrCL = 10-29 ml / perc).
Az átlagos (%CV) emtricitabin -expozíció normál vesefunkciójú betegeknél 12 (25%) mcg • h / ml -ről 20 (6%) mcg • h / ml -re, 25 (23%) mcg • h / ml -re és 34 ( 6%) mcg • h / ml, enyhe, közepes és vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Az átlagos (%CV) tenofovir -expozíció normál vesefunkciójú betegekben 2185 (12%) ng • h / ml értékről 3064 (30%) ng • h / ml, 6009 (42%) ng • h / ml és 15 985 ( 45%) ng • h / ml enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (végstádiumú vesebetegség(ESRD), amely hemodialízist igényel, a dialízisek közötti gyógyszer expozíció lényegesen 53 mcg / h / ml -re (19%) nő 72 óra alatt az emtricitabin esetében és 42 857 ng • h / ml (29%) tenofovir esetén 48 órán keresztül.
Egy kis klinikai vizsgálatot végeztek a tenofovir -dizoproxil -fumarát és az emtricitabin kombinációjának biztonságosságának, antivirális aktivitásának és farmakokinetikájának értékelésére vesekárosodásban szenvedő HIV -fertőzött betegeknél. napi adagolás, 2–4-szer magasabb tenofovir-expozíciót és a veseműködés romlását mutatta.
A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin renális eliminációja elhanyagolható. Súlyos vesekárosodásban vagy ESRD -ben szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció magasabb lehet a veseelégtelenségből adódó megváltozott gyógyszerfelszívódás, eloszlás és / vagy metabolizmus miatt. Mivel a rilpivirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentősen eltávolíthatók (lásd 4.9 pont).
Májkárosodás
Az Eviplera adagjának módosítása nem szükséges, de óvatosság ajánlott mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az Eviplera -t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél. Ezért az Eviplera nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták különböző fokú májelégtelenségben szenvedő betegeknél.
A rilpivirin -hidroklorid főként a májban metabolizálódik és eliminálódik. Egy vizsgálatban, amelyben 8 enyhe májkárosodásban szenvedő (CPT A fokozatú) beteget hasonlítottak össze 8 egyező kontrollcsoporttal, és 8 mérsékelt májkárosodásban (CPT B fokozat) szenvedő beteget 8 egyező kontrollcsoporttal, a rilpivirin többszörös dózisának expozíciója 47% -kal volt magasabb az enyhe betegeknél a rilpivirint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Ez azonban nem vizsgálható. kizárja annak lehetőségét, hogy a a farmakológiailag aktív rilpivirin jelentősen megemelkedik mérsékelt károsodás esetén.
Egyetlen 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-dózist adtak be nem-HIV-fertőzött személyeknek, akiknek különböző mértékű májkárosodása van, a CPT-besorolás szerint. A tenofovir farmakokinetikája nem változott lényegesen májkárosodásban szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy ezeknél az egyéneknél nincs szükség az adag módosítására. Az átlagos (%CV) tenofovir Cmax és AUC0-∞ értékek normál alanyokban 223 (34,8%) ng / ml és 2050 (50,8%) ng • h / ml voltak, szemben a 289 (46,0%) ng / ml és 2310 (43,5%) ng • h / ml mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél és 305 (24,8%) ng / ml és 2740 (44,0%) ng • h / ml súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Egyidejű fertőzés hepatitisz B és / vagy hepatitis C vírussal
Általában az emtricitabin farmakokinetikája hasonló volt a HBV -fertőzött betegekhez, mint az egészséges alanyokhoz és a HIV -fertőzött betegekhez.
A populáció farmakokinetikai elemzései azt mutatják, hogy a hepatitis B és / vagy C vírussal való egyidejű fertőzésnek nincs klinikailag jelentős hatása a rilpivirin expozícióra.
Váltás az efavirenz-alapú kezelésről
A GS-US-264-0111 vizsgálat hatékonysági adatai (lásd 5.1 pont) azt mutatják, hogy a rövid rilpivirin-expozíció rövid időszaka nem változtatja meg az Eviplera vírusellenes hatékonyságát. Az efavirenz plazmaszintjének csökkenését követően az indukciós hatás csökkenése és a rilpivirin A koncentráció normalizálódni kezdett. A kezelés utáni időszakban, amikor az efavirenz plazmaszintje csökkent és a rilpivirin plazmaszintje emelkedett, egyik betegnél sem volt efavirenz vagy rilpivirin szintje a megfelelő IC90 szint alatt. Az efavirenz-tartalmú kezelésről való áttérés után nincs szükség az adag módosítására.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok -
Az emtricitabinnal kapcsolatos, nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a hagyományos vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberekre biztonságtechnológia, ismételt dózisú toxicitás, genotoxicitás, rákkeltő hatás és reprodukciós és fejlődési toxicitás.
A rilpivirin-hidrokloridra vonatkozó, nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre biztonságtechnológia, gyógyszer diszpozíció, genotoxicitás, rákkeltő hatás, valamint reprodukciós és fejlődési toxicitás. A májenzimek indukciójával járó májtoxicitást rágcsálóknál figyeltek meg, kutyáknál pedig a cholestasishoz hasonló hatásokat figyeltek meg.
A rilpivirinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok egerekben és patkányokban specifikus karcinogén potenciált mutattak ki ezekre a fajokra, de nem tekintették relevánsnak az emberre.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a rilpivirin korlátozott mértékben jut el a méhlepénybe. Nem ismert, hogy a rilpivirin átjut -e a méhlepénybe terhes nőknél. Patkányokban és nyulakban nem volt teratogenitás a rilpivirin esetében.
A tenofovir-dizoproxil-fumarátra vonatkozó, nem klinikai adatok a hagyományos vizsgálatok alapján nem mutatnak különleges veszélyt az emberekre biztonságtechnológia, genotoxicitás, rákkeltő hatás és reprodukciós és fejlődési toxicitás. Patkányokon, kutyákon és majmokon a klinikai expozícióhoz hasonló vagy azt meghaladó szinten végzett, ismételt dózissal végzett toxicitási vizsgálatok eredményei közé tartoznak a vese- és csontváltozások, valamint a szérum foszfátkoncentrációjának csökkenése. Csont osteomalacia ) és csökkent BMD (csontsűrűség) (patkányokban és kutyákban).
Az emtricitabin és a tenofovir -dizoproxil -fumarát kombinációjának legfeljebb egy hónapos genotoxicitási és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatai során nem észlelték a toxikológiai hatások súlyosbodását az egyes komponensekkel végzett vizsgálatokhoz képest.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok -
A tabletta magja
Kroskarmellóz -nátrium
Laktóz -monohidrát
Magnézium-sztearát
Mikrokristályos cellulóz
Poliszorbát 20
Povidone
Előzselatinizált kukoricakeményítő
Bevonó film
Hipromellóz
Indigókármin alumínium tó
Laktóz -monohidrát
Polietilén glikol
Vörös vas -oxid
Narancssárga sárga alumínium tó (E110)
Titán-dioxid
Triacetin
06.2 Inkompatibilitás "-
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő "-
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások -
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma -
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack polipropilén gyermekbiztos zárókupakkal, 30 filmtablettát tartalmaz, és szárítószerként szilikagélt tartalmaz.
A következő csomagolási méretek állnak rendelkezésre: 1 doboz 30 filmtablettát tartalmazó külső doboz és 90 (3 palack 30) filmtablettát tartalmazó külső kartondoboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati és kezelési útmutató -
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 A „FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY” TULAJDONOSA -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 AZ ELSŐ ENGEDÉLYZÉS ÉS A JÓVÁHAGYÁS MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA -
Az első engedélyezés időpontja: 2011. november 28
Legutóbbi megújítási dátum: {DD month YYYY}
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA -
D.CCE 2016.07.22
