Hatóanyagok: Everolimus
Afinitor 2,5 mg tabletta
Afinitor 5 mg tabletta
Afinitor 10 mg tabletta
Indikációk Miért alkalmazzák az Afinitor -t? Mire való?
Az Afinitor rákellenes gyógyszer, amely everolimusz nevű hatóanyagot tartalmaz. Az everolimusz csökkenti a daganat vérellátását, és lassítja a rákos sejtek növekedését és terjedését.
Az Afinitor -t felnőtt betegek kezelésére használják:
- Fejlett hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák posztmenopauzális nőknél, akiknél más kezelések (a továbbiakban: "nem szteroid aromatázgátlók") már nem tudják ellenőrizni a betegséget. Egy gyógyszerrel együtt adják be. szteroid aromatáz inhibitor, amelyet rákellenes hormonterápiára használnak.
- előrehaladott rákok, az úgynevezett neuroendokrin daganatok, amelyek a gyomorból, a belekből, a tüdőből vagy a hasnyálmirigyből származnak. Akkor alkalmazzák, ha a daganatok nem működőképesek, és nem termelnek túl specifikus hormonokat vagy más kapcsolódó anyagokat.
- előrehaladott veserák (előrehaladott veserák), ahol más kezelések ("célzott anti-VEGF terápiák") nem segítettek megállítani.
Ellenjavallatok Ha az Afinitor nem alkalmazható
Az Afinitor -t csak a rák kezelésében jártas orvos írja fel Önnek. Gondosan kövesse az orvos összes utasítását. Ezek az utasítások eltérhetnek a betegtájékoztatóban található általános információktól. Ha bármilyen kérdése van az Afinitorral kapcsolatban, vagy miért írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát.
Ne szedje az Afinitor -t
- ha allergiás az everolimuszra, a hasonló anyagokra, mint a szirolimusz vagy a temzirolimusz, vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
Ha úgy gondolja, hogy allergiás, kérjen tanácsot orvosától
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Afinitor szedése előtt
Az Afinitor szedése előtt beszéljen kezelőorvosával:
- ha májbetegsége van, vagy valaha volt olyan betegsége, amely befolyásolhatja a máját. Ebben az esetben előfordulhat, hogy orvosának más adag Afinitor -t kell felírnia.
- ha cukorbetegsége van (magas vércukorszint). Az Afinitor növelheti a vércukorszintet és súlyosbíthatja a cukorbetegséget. Ez szükségessé teheti inzulin alkalmazását és / vagy orális antidiabetikumokkal történő kezelést. Mondja el kezelőorvosának, ha túlzottan szomjas vagy gyakrabban vizel.
- ha oltást kell bevennie az Afinitor szedése alatt.
- ha magas a koleszterinszintje. Az Afinitor növelheti a vér koleszterin- és / vagy egyéb zsírszintjét.
- ha nemrégiben műtéten esett át, vagy ha olyan sebet kapott, amely még nem gyógyult be a műtétet követően. Az Afinitor növelheti a sebgyógyulással kapcsolatos problémák kockázatát.
- ha fertőzése van. Előfordulhat, hogy a fertőzést kezelni kell az Afinitor -kezelés megkezdése előtt.
- ha korábban volt hepatitis B, mivel az Afinitor -kezelés alatt újra aktiválódhat (lásd 4. pont "Lehetséges mellékhatások").
Az Afinitor a következőkre is képes:
- legyengíti az immunrendszert. Ezért az Afinitor -kezelés alatt ki lehet téve a fertőzés kockázatának.
- károsítja a veseműködést. Ezért kezelőorvosa ellenőrizni fogja a veseműködését az Afinitor -kezelés alatt.
- légszomjat, köhögést és lázat okozhat.
Tájékoztassa orvosát, ha ezeket a tüneteket észleli.
A kezelés alatt rendszeresen vérvizsgálatot fognak végezni.Ezek a tesztek ellenőrzik a szervezetben lévő vérsejtek (fehérvérsejtek, vörösvérsejtek és vérlemezkék) mennyiségét, hogy megállapítsák, az Afinitor nemkívánatos hatást gyakorol -e ezekre a sejtekre. Ezenkívül vérvizsgálatot is végeznek Önnél a veseműködés (kreatininszint) és a májfunkció (transzaminázszint), valamint a vércukorszint és a koleszterinszint ellenőrzésére. Ezeket a szinteket az Afinitor is befolyásolhatja.
Gyermekek és serdülők
Az Afinitor nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatti).
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy ételek módosíthatják az Afinitor hatását
Az Afinitor befolyásolhatja egyes gyógyszerek hatását Ha az Afinitor szedésével egyidejűleg más gyógyszereket is szed, előfordulhat, hogy orvosának módosítania kell az Afinitor vagy más gyógyszerek adagját.
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
A következő anyagok növelhetik az Afinitor mellékhatásainak kockázatát:
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol vagy flukonazol és egyéb gombás fertőzések kezelésére használt gombaellenes szerek.
- klaritromicin, telitromicin vagy eritromicin, bakteriális fertőzések kezelésére használt antibiotikumok.
- ritonavir és más HIV / AIDS fertőzés kezelésére használt gyógyszerek.
- verapamil vagy diltiazem szívbetegségek vagy magas vérnyomás kezelésére.
- dronedarone, a szívverés szabályozására szolgál.
- ciklosporin, egy gyógyszer, amely megakadályozza, hogy a szervezet elutasítsa az átültetett szerveket.
- imatinib, a kóros sejtek növekedésének megállítására szolgál.
- angiotenzin -konvertáló enzim (ACE) inhibitorok (például ramipril), amelyeket magas vérnyomás vagy más szív- és érrendszeri problémák kezelésére használnak.
A következő anyagok csökkenthetik az Afinitor hatékonyságát:
- rifampicin, tuberkulózis (TB) kezelésére alkalmazzák.
- efavirenz vagy nevirapin, HIV / AIDS fertőzés kezelésére használják.
- Orbáncfű (Hypericum perforatum), gyógynövénykészítmény, amelyet depresszió és egyéb betegségek kezelésére használnak.
- dexametazon, kortikoszteroid, amelyet számos betegség kezelésére használnak, beleértve a gyulladásos vagy immunproblémákat.
- fenitoin, karbamazepin vagy fenobarbitál és más epilepszia elleni szerek, amelyeket a rohamok blokkolására használnak.
Ezeket a gyógyszereket kerülni kell az Afinitor -kezelés alatt. Ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedi, kezelőorvosa különböző gyógyszereket írhat fel Önnek, vagy módosíthatja az Afinitor adagját.
Az Afinitor egyidejű bevétele étellel és itallal
Az Afinitor -t minden nap ugyanabban az időben kell bevennie, rendszeresen étkezés közben vagy attól függetlenül. Az Afinitor -kezelés alatt kerülje a grapefruitot és a grapefruitlevet.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség, szoptatás és termékenység
Terhesség
Az Afinitor károsíthatja a magzatot, és terhesség alatt nem ajánlott. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes vagy gyanítja a terhességet. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel, hogy terhesség alatt szedheti -e ezt a gyógyszert.
A teherbe eső nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Ha ezen intézkedések ellenére gyanítja, hogy terhes, kérje ki kezelőorvosa tanácsát, mielőtt ismét elkezdi szedni az Afinitor -t.
Etetési idő
Az Afinitor károsíthatja a csecsemőt. A kezelés alatt nem szabad szoptatni. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha szoptat.
Női termékenység
A Afinitor -t szedő betegeknél megfigyelték a menstruációs ciklus megszakadását (amenorrhoea).
Az Afinitor befolyásolhatja a nők termékenységét. Mondja el orvosának, ha gyermeket szeretne.
Férfi termékenység
Az Afinitor befolyásolhatja a férfiak termékenységét. Beszéljen orvosával, ha apa szeretne lenni.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Ha szokatlanul fáradtnak érzi magát (a fáradtság nagyon gyakori mellékhatása), legyen különösen óvatos, amikor gépjárművet vezet vagy gépeket kezel.
Az Afinitor laktózt tartalmaz
Az Afinitor laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje Az Afinitor alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Az ajánlott adag 10 mg naponta egyszer. Kezelőorvosa megmondja, hány Afinitor tablettát kell bevennie.
Ha májproblémái vannak, orvosa alacsonyabb Afinitor adagot írhat fel (2,5, 5 vagy 7,5 mg / nap).
Ha bizonyos mellékhatások jelentkeznek az Afinitor szedése alatt (lásd 4. pont), orvosa csökkentheti az adagot, vagy rövid időre vagy véglegesen abbahagyhatja a kezelést.
Vegye be az Afinitor -t naponta egyszer, körülbelül ugyanabban az időben, rendszeresen étkezés közben vagy attól függetlenül.
A tablettákat egészben, egy pohár vízzel nyelje le. Ne rágja vagy törje össze a tablettákat.
Ha elfelejtette bevenni az Afinitor -t
Ha elfelejtett bevenni egy adagot, csak a következő adagot vegye be az ütemterv szerint. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására.
Ha idő előtt abbahagyja az Afinitor szedését
Ne hagyja abba az Afinitor szedését, hacsak orvosa ezt nem mondja. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Afinitor -t vett be?
Ha az előírtnál több Afinitor -t vett be, vagy ha valaki véletlenül vette be a tablettát, azonnal forduljon orvoshoz vagy menjen kórházba. Sürgősségi kezelésre lehet szükség.
Őrizze meg a csomagot és ezt a betegtájékoztatót, hogy orvosa tudja, mit vett be.
Mellékhatások Mik az Afinitor mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Hagyja abba az Afinitor -kezelést, és azonnal keresse fel orvosát, ha az alábbi allergiás reakciók bármelyikét észleli:
- légzési vagy nyelési nehézség
- az arc, az ajkak, a nyelv vagy a torok duzzanata
- súlyos bőrviszketés, vörös kiütéssel vagy a bőr duzzanatával
Az Afinitor súlyos mellékhatásai a következők:
Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet)
- Fokozott hőmérséklet, hidegrázás (fertőzés jelei)
- Láz, köhögés, légzési nehézség, zihálás (tüdőgyulladás jelei, más néven tüdőgyulladás)
Gyakori (10 betegből legfeljebb 1 -et érinthet)
- Túlzott szomjúság, magas vizeletmennyiség, fokozott étvágy fogyással, fáradtság (cukorbetegség jelei)
- Vérzés (vérzés), például a bélfalban
- A vizelettermelés súlyos csökkenése (veseelégtelenség jelei)
Nem gyakori (100 -ból legfeljebb 1 beteget érinthet)
- Láz, kiütés, ízületi fájdalom és gyulladás, valamint fáradtság, étvágytalanság, hányinger, sárgaság (a bőr sárgulása), fájdalom a jobb felső hasban, világos széklet, sötét színű vizelet (a hepatitis B reaktivációjának jelei lehetnek) )
- Zihálás, légzési nehézség fekvéskor, láb- és lábduzzanat (szívelégtelenség jelei)
- Duzzanat és / vagy fájdalom az egyik lábban, általában a vádliban, bőrpír vagy melegség az érintett területen (a véredény elzáródásának jelei a lábakban véralvadás miatt)
- Hirtelen fellépő légszomj, mellkasi fájdalom vagy vérköhögés (a tüdőembólia lehetséges jelei, olyan állapot, amely akkor fordul elő, amikor egy vagy több artéria elzáródik a tüdőben)
- A vizelettermelés súlyos csökkenése, a lábak duzzanata, zavartság, hátfájás (hirtelen veseelégtelenség jelei)
- Bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés, légzési vagy nyelési nehézség, szédülés (súlyos allergiás reakciók jelei, más néven túlérzékenység)
Ritka (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet)
- Légszomj vagy gyors légzés (az akut légzési distressz szindróma jelei)
Ha ezen mellékhatások bármelyikét észleli, azonnal értesítse orvosát, mert ez életveszélyes lehet.
Az Afinitor egyéb lehetséges mellékhatásai a következők:
Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet)
- Magas vércukorszint (hiperglikémia)
- Étvágytalanság
- - megváltozott ízérzékelés (dysgeusia)
- Fejfájás
- Orrvérzés (orrvérzés)
- Köhögés
- Szájfekélyek
- Gyomorpanaszok, beleértve a hányingert vagy hasmenést
- Kiütés
- Viszkető
- Fáradtság vagy gyengeség
- Fáradtság, légszomj, szédülés, sápadt bőr, a vörösvértestek alacsony szintjének jelei (vérszegénység)
- A karok, kezek, lábak, bokák vagy más testrészek duzzanata (ödéma jelei)
- Fogyás
- Magas lipid (zsír) szint a vérben (hiperkoleszterinémia)
Gyakori (10 betegből legfeljebb 1 -et érinthet)
- Spontán vérzés vagy véraláfutás (az alacsony vérlemezkeszint jelei, más néven trombocitopénia)
- Légszomj (dyspnoe)
- Szomjúság, alacsony vizeletmennyiség, sötét vizelet, száraz és vörös bőr, ingerlékenység (kiszáradás jelei)
- Alvási nehézség (álmatlanság)
- Fejfájás, szédülés (magas vérveszteség jelei, más néven magas vérnyomás)
- Láz, torokfájás, fertőzések által okozott szájfekély (alacsony fehérvérsejtszám, leukopenia, lymphopenia és / vagy neutropenia jelei)
- Láz
- A száj, a gyomor és a belek belső bélésének gyulladása
- Száraz száj
- Gyomorégés (diszpepszia)
- Rosszullét (hányás)
- Nyelési nehézség (dysphagia)
- Hasi fájdalom
- Pattanás
- Kiütés és fájdalom a kézfejen vagy a talpon (kéz-láb szindróma)
- A bőr vörössége (erythema)
- Fájdalom az ízületekben
- Fájdalom a szájban
- Menstruációs rendellenességek, például szabálytalan ciklusok
- Magas lipid (zsír) szint a vérben (hiperlipidémia, emelkedett trigliceridszint)
- Alacsony káliumszint a vérben (hypokalaemia)
- Alacsony foszfátszint a vérben (hipofoszfatémia)
- Alacsony kalciumszint a vérben (hipokalcémia)
- Szárazság, hámlás és bőrelváltozások
- Körömproblémák, körömtörések
- Enyhe hajhullás
- Megváltoztak a májfunkciós vérvizsgálatok eredményei (emelkedett alanin és aszpartát -aminotranszferáz)
- A vesefunkció vérvizsgálatainak megváltozott eredményei (emelkedett kreatininszint)
- Kiürülés a szemből viszketéssel, bőrpírral és duzzanattal
- Fehérje a vizeletben
Nem gyakori (100 -ból legfeljebb 1 beteget érinthet)
- Gyengeség, spontán vérzés vagy véraláfutás és gyakori fertőzések, amelyek jelei, például láz, hidegrázás, torokfájás vagy szájfekély (a vérsejtek alacsony szintjének jelei, más néven pancytopenia)
- Ízérzékelés elvesztése (ageusia)
- Vérköhögés (hemoptysis)
- Menstruációs zavarok, például menstruáció hiánya (amenorrhoea)
- Napközben gyakrabban kell vizelnie
- Mellkasi fájdalom
- Problémák a sebgyógyulásban
- Öblít
- Vörös szemek (kötőhártya -gyulladás)
Ritka (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet)
- Fáradtság, légszomj, szédülés, sápadtság (a vörösvértestek alacsony szintjének jelei, valószínűleg a vérszegénység egyik típusa, az úgynevezett tiszta vörösvértest -aplazija)
- Az arc, a szemek, a száj és a száj és / vagy a torok belseje, valamint a nyelv duzzanata, valamint légzési vagy nyelési nehézség (más néven angioödéma) allergiás reakció jelei lehetnek
Ha ezek a mellékhatások súlyosbodnak, tájékoztassa kezelőorvosát és / vagy gyógyszerészét. a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású, és általában eltűnik, ha a kezelést néhány napra abbahagyják.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
- A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
- A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
- Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó.
- Fénytől és nedvességtől védve az eredeti csomagolásban tárolandó.
- A buborékfóliát csak a tabletták bevételekor nyissa fel.
- Ne használja ezt a gyógyszert, ha a csomagolása megsérült, vagy ha azt módosították.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Egyéb információk
Mit tartalmaz az Afinitor?
- A készítmény hatóanyaga az everolimusz.
- Minden Afinitor 2,5 mg tabletta 2,5 mg everolimuszt tartalmaz.
- Minden Afinitor 5 mg tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz.
- Minden Afinitor 10 mg tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz.
- Egyéb összetevők: butil -hidroxi -toluol (E321), magnézium -sztearát, laktóz -monohidrát, hipromellóz, A típusú kroszpovidon és vízmentes laktóz.
Az Afinitor megjelenésének leírása és a csomag tartalma
Az Afinitor 2,5 mg tabletta fehér vagy sárgás, hosszúkás tabletta. Az egyik oldalon "LCL", a másikon "NVR" bélyegző található.
Az Afinitor 5 mg tabletta fehér vagy sárgás, hosszúkás tabletta. Az egyik oldalon "5", a másikon "NVR" van.
Az Afinitor 10 mg tabletta fehér vagy sárgás, hosszúkás tabletta. Az egyik oldalon "UHE", a másikon "NVR" van.
Az Afinitor 2,5 mg 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolásban kapható.
Az Afinitor 5 mg és az Afinitor 10 mg 10, 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolásban kapható.
Előfordulhat, hogy nem minden kiszerelés vagy erősség kerül forgalomba az Ön országában.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
AFINITOR TABLETTA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Afinitor 2,5 mg tabletta
2,5 mg everolimusz tablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
Minden tabletta 74 mg laktózt tartalmaz.
Afinitor 5 mg tabletta
5 mg everolimusz tablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
149 mg laktózt tartalmaz tablettánként.
Afinitor 10 mg tabletta
Minden tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag:
Minden tabletta 297 mg laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Afinitor 2,5 mg tabletta
Fehér vagy enyhén sárgás, hosszúkás tabletta, metszett éllel és nem bemetszéssel, egyik oldalán "LCL", a másikon "NVR" mélynyomással.
Afinitor 5 mg tabletta
Fehér vagy enyhén sárgás, hosszúkás tabletta, metszett éllel és bemetszéssel, egyik oldalán "5", másik oldalán "NVR" mélynyomással.
Afinitor 10 mg tabletta
Fehér vagy enyhén sárgás, hosszúkás tabletta, metszett éllel és bemetszéssel, egyik oldalán "UHE", a másikon "NVR" mélynyomással.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Előrehaladott emlőrák, hormonreceptor -pozitív státusszal
Az Afinitor hormonreceptor-pozitív, HER2 / neu-negatív előrehaladott emlőrák kezelésére javallt exemestánnal, olyan posztmenopauzális nőknél, akiknek nincs tüneti zsigeri betegsége a relapszus vagy az aromatázgátló kezelést követő progresszió után.
Hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumorok
Az Afinitor nem eltávolítható vagy áttétes, jól vagy mérsékelten differenciált, nem eltávolítható vagy áttétes hasnyálmirigy -eredetű neuroendokrin daganatok kezelésére javallt felnőtteknél.
Neuroendokrin daganatok gasztrointesztinális vagy tüdő eredetűek
Az Afinitor jól differenciált (1. vagy 2. fokú), nem működő, nem eltávolítható vagy áttétes gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű neuroendokrin daganatok kezelésére javallt felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Vesesejtes karcinóma
Az Afinitor olyan előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akik előrehaladtak az anti-VEGF célzott terápia alatt vagy után.
04.2 Adagolás és alkalmazás
Az Afinitor -kezelést a daganatellenes kezelésekben jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A különböző adagolási rendekhez az Afinitor 2,5 mg, 5 mg és 10 mg tabletta formájában kapható.
Az everolimusz ajánlott adagja 10 mg naponta egyszer. A kezelést addig kell folytatni, amíg a klinikai előnyöket észlelik, vagy amíg az elfogadhatatlan toxicitás megjelenik.
Ha egy adag kimaradt, a beteg ne vegyen be további adagot, hanem vegye be a következő szokásos adagot.
Az adag módosítása a mellékhatások miatt
A feltételezett súlyos és / vagy elviselhetetlen mellékhatások kezelése szükségessé teheti az Afinitor adagjának csökkentését és / vagy ideiglenes abbahagyását. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén általában nincs szükség az adag módosítására. Ha az adag csökkentésére van szükség, az ajánlott adag 5 mg / nap, és nem lehet kevesebb, mint 5 mg / nap.
Az 1. táblázat összefoglalja az egyes mellékhatások dózisának módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).
1. táblázat Afinitor dózisbeállítási ajánlások
A betegek speciális kategóriái
Idős betegek (≥65 évesek)
Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
- Enyhe májkárosodás (Child -Pugh A) - az ajánlott adag 7,5 mg naponta.
- Mérsékelt májkárosodás (Child -Pugh B) - az ajánlott adag 5 mg naponta.
- Súlyos májkárosodás (Child -Pugh C) - Az Afinitor csak akkor ajánlott, ha a várható előny meghaladja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg -os adagot nem szabad túllépni.
Az adagot módosítani kell, ha a beteg májállapota megváltozik a kezelés során (lásd még 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
Az Afinitor biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekeknél nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Az Afinitor -t szájon át, naponta egyszer, ugyanabban a napszakban kell bevenni, rendszeresen étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Az Afinitor tablettákat egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, a tablettákat nem szabad rágni vagy összetörni.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal, más rapamicin -származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Nem fertőző tüdőgyulladás
A nem fertőző tüdőgyulladás a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz osztályhatása. Az Afinitor-nal kezelt betegeknél gyakran jelentettek nem fertőző tüdőgyulladást (beleértve az intersticiális tüdőbetegséget is) (lásd 4.8 pont). Egyes esetek súlyosak voltak, és ritkán halálos kimenetelről számoltak be. A nem fertőző tüdőgyulladás diagnózisát mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek nem specifikus légzőszervi jelei és tünetei vannak, például hipoxia, mellhártya-folyadék, köhögés vagy nehézlégzés, és amelyeknél a megfelelő elemzést követően kizárták a fertőző, daganatos és egyéb, nem kapcsolódó okokat. Az olyan opportunista fertőzéseket, mint a pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP), ki kell zárni a nem fertőző tüdőgyulladás differenciáldiagnosztikájából (lásd alább "Fertőzések"). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentsenek minden új vagy súlyosbodó légúti tünetet.
Azok a betegek, akiknek radiológiai elváltozásai nem fertőző tüdőgyulladásra utalnak, és kevés vagy semmilyen tünetük nincs, folytathatják az Afinitor-kezelést az adag módosítása nélkül. Ha a tünetek mérsékeltek (2. fokozat) vagy súlyosak (3. fokozat), kortikoszteroidok alkalmazására lehet szükség a klinikai tünetek megszűnéséig.
Azoknál a betegeknél, akik nem fertőző tüdőgyulladás kezelésére kortikoszteroidokat igényelnek, fontolóra lehet venni a pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) megelőzését.
Fertőzések
Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és hajlamosíthatja a betegeket bakteriális, gombás, vírusos vagy protozoális fertőzésekre, beleértve az opportunista kórokozókkal való fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). Lokalizált és szisztémás fertőzések, beleértve a tüdőgyulladást, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombás fertőzéseket, mint például az aspergillosis, a candidiasis vagy a pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP), valamint a vírusos fertőzések, beleértve a hepatitis B vírus újraaktiválását is. súlyos (pl. szepszishez, légzési vagy májelégtelenséghez vezet) és esetenként halálos.
Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük az Afinitor-fertőzés fokozott kockázatával. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kell kezelni, és teljesen meg kell szüntetni, mielőtt elkezdik az Afinitor-kezelést. Az Afinitor-kezelés során figyelmet kell fordítani a betegség tüneteire és jeleire. " fertőzés; ha fertőzést diagnosztizálnak, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, és meg kell fontolni az Afinitor -kezelés leállítását vagy abbahagyását.
Ha invazív szisztémás gombás fertőzést diagnosztizálnak, az Afinitor -kezelést azonnal és véglegesen meg kell szakítani, és a beteget megfelelő gombaellenes kezeléssel kell kezelni.
Pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) eseteit jelentették, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, everolimuszt kapó betegeknél. A PJP / PCP összefüggésbe hozható kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásával .. A PJP / PCP profilaxist mérlegelni kell, ha kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges.
Túlérzékenységi reakciók
Az everolimusszal kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, amelyek olyan tünetekkel fordultak elő, mint például, de nem kizárólagosan, anafilaxia, nehézlégzés, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angioödéma (pl. A légúti vagy nyelvduzzanat, légzési elégtelenséggel vagy anélkül) (lásd 4.3 pont) .
Egyidejű alkalmazás angiotenzin -konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal
Az ACE -gátlókat (pl. Ramipril) egyidejűleg szedő betegeknél fokozott az angioödéma kockázata (pl. A légutak vagy a nyelv duzzanata, légzési elégtelenséggel vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).
A szájüreg fekélyei
Az Afinitor -nal kezelt betegeknél szájfekélyt, szájgyulladást és szájnyálkahártya -gyulladást figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben javasolt a helyi kezelés, de kerülni kell az alkoholt, peroxidokat, jódozott termékeket és kakukkfű -származékokat tartalmazó szájöblítők használatát, mert ezek ronthatják az állapotot. Gombaellenes szereket csak akkor szabad alkalmazni, ha gombás fertőzést diagnosztizáltak (lásd 4.5 pont). ).
Veseelégtelenség eseményei
Veseelégtelenséget (beleértve az akut veseelégtelenséget), esetenként halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg az Afinitor -nal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót különösen akkor kell ellenőrizni, ha a betegek további kockázati tényezőkkel rendelkeznek, amelyek tovább ronthatják a vesefunkciót.
Laboratóriumi elemzés és ellenőrzés
Vesefunkció
A szérum kreatinin -emelkedést, általában enyhe és proteinuria emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont). Javasolt a vesefunkció ellenőrzése, beleértve a vér karbamid -nitrogén (BUN), a vizeletfehérje vagy a szérum kreatininszintjének mérését az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen.
Glikémia
Hiperglikémia eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Javasoljuk, hogy az éhomi vércukorszintet ellenőrizze az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és rendszeresen a kezelés alatt. Gyakoribb ellenőrzés javasolt, ha az Afinitor-t más, hiperglikémiát kiváltó gyógyszerekkel együtt adják. Amikor csak lehetséges, az optimális vércukorszint -szabályozást el kell érni, mielőtt a pácienst Afinitor -nal kezelik.
Lipidek
Diszlipidémia eseteiről (beleértve a hiperkoleszterinémiát és a hipertrigliceridémiát) számoltak be. A vér koleszterin- és trigliceridszintjének ellenőrzése ajánlott az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és ezt követően rendszeresen, valamint a megfelelő gyógyszeres kezeléssel történő kezelés.
Hematológiai paraméterek
A hemoglobin, a limfociták, a neutrofilek és a vérlemezkék számának csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet.
Működő karcinoid daganatok
Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban, funkcionális karcinoid daganatban szenvedő betegeknél, az Afinitor plusz lassú felszabadulású oktreotidot a placebóval és a lassú felszabadulású oktreotiddal hasonlították össze. A vizsgálat nem felelt meg az elsődleges hatékonysági végpontnak (progressziómentes túlélés (PFS)), és az időközi teljes túlélés (OS) elemzése számszerűen kedvező volt a placebót és a kezelést végző kar esetében. Ezért az Afinitor biztonságosságát és hatásosságát működő karcinoid daganatban szenvedő betegeknél nem igazolták.
Prognosztikai tényezők gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű neuroendokrin tumorokban
Azoknál a betegeknél, akiknek nem működő gasztrointesztinális vagy pulmonális neuroendokrin daganata van, és a kiinduláskor jó prognosztikai tényezőkkel rendelkeznek, például ileus, mint elsődleges daganathely és normális kromogranin A értékek, vagy csont érintettség nélkül, az Afinitor-kezelés megkezdése előtt egyéni előny-kockázat értékelést kell végezni. A PFS előnyeinek korlátozott számáról számoltak be azon betegek alcsoportjában, akiknél az elsődleges daganat helye az ileusz volt (lásd 5.1 pont).
Interakciók
Kerülni kell az együttadást a CYP3A4 inhibitorokkal és induktorokkal és / vagy a multidrug efflux szivattyúval, a P-glikoproteinnel (PgP). Ha a társkezelés a mérsékelt A CYP3A4 és / vagy a PgP gátlója vagy induktora nem kerülhető el, az Afinitor adagjának a várható AUC alapján történő módosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).
Egyidejű kezelés a erős A CYP3A4 inhibitorok drámaian megnövelik az everolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Jelenleg nincs elegendő adat ahhoz, hogy ebben a helyzetben dózisajánlásokat lehessen tenni. Ezért az Afinitor egyidejű kezelése a erős gátlók alkalmazása nem ajánlott.
Óvatosan kell eljárni, ha az Afinitor -t szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák szájon át, a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt. Ha az Afinitor -t szűk terápiás indexű, szájon át adott CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. Pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergotalkaloid -származékok) együtt alkalmazzák, a beteget figyelemmel kell kísérni a betegtájékoztatóban leírt mellékhatásokra. lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
Az everolimusz-expozíció enyhe (Child-Pugh A), közepes (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett (lásd 5.2 pont).
Az Afinitor csak akkor ajánlott súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél, ha a várható előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai hatékonysági és biztonságossági adatok, amelyek alátámasztanák a májkárosodásban szenvedő betegek mellékhatásainak kezeléséhez szükséges dózismódosítást.
Oltások
Az Afinitor -kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát (lásd 4.5 pont).
Laktóz
Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Komplikációk a sebgyógyulásban
A lassított sebgyógyulás a rapamicin -származékok, köztük az everolimusz osztályhatása. Ezért az Afinitor-t óvatosan kell alkalmazni a műtét utáni időszakban.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók
Az everolimusz a CYP3A4 szubsztrátja, valamint a PgP szubsztrátja és mérsékelt inhibitora. Ezért az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják a CYP3A4 -et és / vagy a PgP -t befolyásoló anyagok. In vitro, az everolimusz a CYP3A4 versenyképes inhibitora és a CYP2D6 vegyes inhibitora.
A kiválasztott CYP3A4 és PgP inhibitorokkal és induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatásokat az alábbi 2. táblázat tartalmazza.
CYP3A4 és PgP inhibitorok, amelyek növelik az everolimusz koncentrációját
Azok az anyagok, amelyek gátolják a CYP3A4 -et vagy a PgP -t, növelhetik az everolimusz vérszintjét azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy kiáramlását a bélsejtekből.
CYP3A4 és PgP induktorok, amelyek csökkentik az everolimusz koncentrációját
A CYP3A4- vagy PgP -indukáló anyagok csökkenthetik az everolimusz vérkoncentrációját azáltal, hogy fokozzák az everolimusz metabolizmusát vagy kiáramlását a bélsejtekből.
2. táblázat Más hatóanyagok hatása az everolimuszra
Olyan szerek, amelyek plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja
Az eredmények alapján in vitro, valószínűtlen, hogy a napi 10 mg szájon át beadott szisztémás koncentrációk a PgP, a CYP3A4 és a CYP2D6 gátlását eredményeznék, azonban nem zárható ki a CYP3A4 és a PgP gátlása a bélben. Egy interakciós vizsgálat egészséges alanyokkal kimutatta, hogy a validált, érzékeny CYP3A-szubsztrát, a midazolám és az everolimusz orális dózisának együttes alkalmazása 25% -kal növelte a midazolám Cmax-ját és 30% -kal a midazolám AUC-jét (0-inf). A hatást valószínűleg az everolimusz bél CYP3A4 gátlása okozza. Ezért az everolimusz befolyásolhatja az orálisan együtt adott CYP3A4 szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal nem várható klinikailag releváns hatás az orálisan adott CYP3A4 szubsztrátok expozíciójára (lásd 4.4 pont).
Az everolimusz és a lassan felszabaduló oktreotid együttes alkalmazása növelte az oktreotid Cmin értékét, geometriai átlagaránya (everolimusz / placebo) 1,47. Előrehaladott neuroendokrin daganatban szenvedő betegeknél nem lehetett klinikailag jelentős hatást kimutatni az everolimusz hatékonyságára adott válaszra.
Az everolimusz és az exemestane együttes alkalmazása 45% -kal, illetve 64% -kal növelte az exemestán Cmin-értékét és C2h-értékét. Azonban a megfelelő egyensúlyi állapotú ösztradiol szint
(4 hét) nem különbözött a két kezelési karban. A kombinációt kapó, előrehaladott hormonreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg exemestane-val kapcsolatos mellékhatások növekedését. A megnövekedett exemestane szint valószínűleg nem befolyásolja a hatékonyságot vagy a biztonságot.
Egyidejű alkalmazás angiotenzin -konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal
Az ACE -gátlókat (pl. Ramipril) egyidejűleg szedő betegeknél fokozott az angioödéma kockázata (lásd 4.4 pont).
Oltások
Az Afinitor befolyásolhatja az oltásokra adott immunválaszt, ezért az Afinitor -kezelés alatt végzett oltások kevésbé hatékonyak lehetnek. Az Afinitor -kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát (lásd 4.4 pont). Az élő vakcinákra példák a következők: intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), sárgaláz, bárányhimlő és tífusz TY21a.
04.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. Hormonális fogamzásgátló módszer, amely nem tartalmaz orális ösztrogént, injekció vagy beültetés, progeszteron-alapú fogamzásgátlók, méheltávolítás, petevezeték elkötése, teljes absztinencia, gátló módszerek, méhen belüli eszköz [IUD], és / vagy női / férfi sterilizálás) az everolimusz alkalmazása során, és legfeljebb 8 héttel a kezelés befejezése után.
Terhesség
Nincsenek megfelelő adatok az everolimusz terhes nőkön történő alkalmazásáról.
Az everolimusz nem ajánlott terhesség alatt és fogamzóképes nőkben, akik nem használnak fogamzásgátlót.
Etetési idő
Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik -e az anyatejbe. Patkányokban azonban az everolimusz és / vagy metabolitjai gyorsan átjutnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért az everolimusszal kezelt nők nem szoptathatnak.
Termékenység
Nem ismert, hogy az everolimusz meddőséget okozhat-e férfi és női betegeknél, azonban a luteinizáló hormon (LH) / tüszőstimuláló hormon egyensúlyhiányával összefüggő amenorrhoeát (másodlagos amenorrhoea és egyéb menstruációs rendellenességek) nőknél (FSH) figyeltek meg. A nem-klinikai eredmények alapján a férfiak és a nők termékenységét károsíthatja az everolimusz-kezelés (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Afinitor enyhén vagy közepesen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy legyenek óvatosak gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, ha fáradtságot tapasztalnak az Afinitor -kezelés alatt.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
A biztonságossági profil 2672 Afinitor-nal kezelt beteg összesített adatain alapul tíz klinikai vizsgálatban, beleértve az öt randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálatot és öt nyílt I. és II.
A biztonsági adathalmazból a leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥1 / 10) (csökkenő sorrendben) voltak: szájgyulladás, kiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger, étvágycsökkenés, vérszegénység, dysgeusia, tüdőgyulladás, perifériás ödéma, hiperglikémia, aszténia, viszketés, súlycsökkenés, hiperkoleszterinémia, orrvérzés, köhögés és fejfájás.
A leggyakoribb 3-4. Fokozatú mellékhatások (incidencia ≥1 / 100 vérzéshez, hipofoszfatémia, kiütés, magas vérnyomás, tüdőgyulladás, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT) emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (AST) és cukorbetegség). A fokozatok a 3.0 és 4.03 a CTCAE.
A mellékhatások táblázata
A 3. táblázat a biztonsági adatok összevont elemzésében jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriáját sorolja fel. A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint sorolják fel. A gyakorisági kategóriákat a következő konvenció szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1 / 10); gyakori (≥ 1/100,
3. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások
A kiválasztott mellékhatások leírása
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt a hepatitis B reaktivációjának súlyos eseteivel hozták összefüggésbe, beleértve a halálos kimenetelű eredményeket is.
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt veseelégtelenséggel (beleértve a halálos eseteket is) és proteinuriával társították. A vesefunkció monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea eseteihez (másodlagos amenorrhoea és egyéb menstruációs zavarok) társították.
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) eseteivel hozták összefüggésbe, néhány esetben halálos kimenetelű (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben angioödémát jelentettek ACE-gátlók egyidejű alkalmazásával vagy anélkül (lásd 4.4 pont).
Idős betegek
A biztonságossági adatállományban az Afinitor -nal kezelt betegek 37% -a volt ≥65 éves. A gyógyszer abbahagyásához vezető gyakori mellékhatások a tüdőgyulladás (beleértve az intersticiális tüdőbetegséget is), szájgyulladás, fáradtság és dyspnoe.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsenek be minden feltételezett mellékhatást a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül. "V. melléklet .
04.9 Túladagolás
A túladagolás tapasztalata emberben nagyon korlátozott. Akár 70 mg -os egyszeri adagokat is elfogadtak, elfogadható akut tolerálhatósággal. A túladagolás minden esetben általános támogató intézkedéseket kell tenni.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, protein -kináz inhibitorok.
ATC kód: L01XE10.
A cselekvés mechanizmusa
Az everolimusz az mTOR szelektív inhibitora (a rapamicin emlős célpontja). Az mTOR kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán rák esetében szabályozottan fokozódik. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása zavarja a fehérje transzlációt és szintézist, mivel csökkenti a riboszómális protein kináz S6 (S6K1) és az eukarióta transzlációs nyúlási faktor 4E kötőfehérje (4EBP-1) aktivitását, amelyek szabályozzák a sejtciklusban, az angiogenezisben és a glikolízisben részt vevő fehérjéket. S6K1 feltételezik, hogy foszforilálja az ösztrogénreceptor-aktiválás 1. funkcionális doménjét, amely felelős a receptor ligandumfüggetlen aktiválásáért. Az everolimusz csökkenti a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami fokozza a tumor angiogenikus folyamatait. Az everolimusz erősen gátolja a rákos sejtek, endothelsejtek, fibroblasztok és az erekhez kapcsolódó simaizomsejtek növekedését és szaporodását, és kimutatták, hogy csökkenti a glikolízist szilárd daganatok esetén. in vitro És in vivo.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Előrehaladott emlőrák, hormonreceptor -pozitív státusszal
A BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. Fázisú vizsgálatot Afinitor + exemestane kontra placebo + exemestane-val végezték, posztmenopauzás nőkben, hormonreceptor pozitív, HER2 / neu-negatív emlőrákban előrehaladott stádiumban, visszaeséssel vagy progresszióval. korábbi letrozol- vagy anasztrozol -kezelés után. A véletlenszerűséget a korábbi hormonterápiával szembeni dokumentált érzékenység és a zsigeri metasztázisok jelenléte rétegezte. A korábbi hormonterápiával szembeni érzékenységet dokumentált klinikai előnyként (teljes válasz [CR], részleges válasz [PR], stabil betegség ≥24 hét) határozták meg legalább egy korábbi hormonterápiával előrehaladott környezetben vagy legalább 24 hónapos adjuváns hormonterápiával a visszaesés kezdete előtt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) értékel, a kutatói értékelés (helyi radiológiai értékelés) alapján.
A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszarány, a klinikai előnyök aránya, a biztonsági profil, az életminőség változása (QoL), és a keleti kooperatív onkológia (ECOG) PS. Csoport teljesítményének romlásáig eltelt idő).
Összesen 724 beteget randomizáltak 2: 1 arányban everolimusz (napi 10 mg) + exemestán (napi 25 mg) (n = 485) vagy placebo + exemestán (napi 25 mg) (n = 239) között.). A végső OS-elemzés idején az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (tartomány 1,0-199,1 hét). Az exemestán-kezelés medián időtartama 29,5 héttel (1,0-199,1) hosszabb volt az everolimusz + exemestán csoportban, mint a 14,1 héttel (1,0-156,0) a placebo + exemestán csoportban.
Az elsődleges végpont hatékonysági eredményeit a végső PFS elemzésből nyertük (lásd 4. táblázat).A placebo + exemestane karban lévő betegek nem léptek át az everolimuszra a progresszió idején.
4. táblázat A BOLERO-2 hatékonysági eredményei
A kezelés PFS -re gyakorolt becsült hatását alátámasztotta a PFS tervezett alcsoport -elemzése, amely a vizsgálók értékelése alapján készült. Az everolimusz + exemestán kezelés pozitív hatása a placebo + exemestánnal szemben, a becsült veszélyességi arány 0,25 és 0,60 között van.
A két karban nem észleltek különbséget idővel a QLQ-C30 globális és funkcionális tartomány pontszámának ≥5% -os romlása miatt.
Fejlett hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumorok (pNET)
A III. Fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, RADIANT-3 (CRAD001C2324) vizsgálat az Afinitor és a legjobb szupportív ellátás (BSC) és a placebo + BSC között előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél statisztikailag szignifikáns klinikai előnyöket mutatott az Afinitorhoz képest a placebóhoz képest A progressziómentes medián túlélés (PFS) 2,4-szeres megnyúlása (11,04 hónap, szemben a 4,6 hónappal), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p
A RADIANT-3-ba olyan betegeket vontak be, akiknek jól vagy közepesen differenciált, előrehaladott hasnyálmirigy-eredetű neuroendokrin daganata (pNET) volt, és a betegség az elmúlt 12 hónapban előrehaladt. A szomatosztatin analógokkal történő kezelés megengedett volt a BSC részeként.
A vizsgálat elsődleges végpontja a PFS volt, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok szerint értékeltek. Radiológiailag dokumentált progresszió után az orvos megnyithatta a beteg randomizációs kódját.
A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonsági profil, az objektív válaszarány, a válasz időtartama és a teljes túlélés (OS).
Összesen 410 beteget randomizáltak 1: 1 arányban, hogy Afinitor 10 mg / nap (n = 207) vagy placebót (n = 203) kapjanak. A demográfiai adatok kiegyensúlyozottak voltak (átlagéletkor 58, 55% férfi, 78,5% kaukázusi). A betegek 58 százaléka mindkét karban részesült korábbi szisztémás terápiában. A vizsgálatban a vak kezelés átlagos időtartama 37,8 hét (1,1-129,9 hét) volt az everolimuszt kapó betegeknél, és 16,1 hét (tartomány 0,4-147,0 hét) azoknál, akik placebót kaptak.
A betegség előrehaladását vagy a vak vak megnyitását követően a 203 beteg közül 172 (84,7%), akik kezdetben randomizáltak placebóra, átálltak az Afinitor nyílt kezelésre. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt minden betegnél; 67,1 hét 53 everolimuszba randomizált beteg, akik átálltak nyílt everolimuszra, és 44,1 hét 172 placebóra randomizált betegnél, akik átálltak nyílt everolimuszra.
5. táblázat RADIANT -3 - Hatékonysági eredmények
Neuroendokrin daganatok gasztrointesztinális vagy tüdő eredetűek
A III. Fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak RADIANT-4 vizsgálatot (CRAD001T2302 vizsgálat) az Afinitor plus legjobb szupportív ellátás (BSC) és a placebo + BSC között végezték, gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű, jól differenciált neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél (1. fokozat) vagy 2. fokozat) nem működőképes, működésképtelen vagy áttétes, a karcinoid szindrómához kapcsolódó múltbeli vagy aktív tünetek nélkül.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok szerint értékeltek, független radiológiai felülvizsgálat alapján. A PFS támogató elemzése a vizsgálat radiológiai felülvizsgálatán alapult helyi nyomozó. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az általános válaszarány, a betegségmegelőzési arány, a biztonság, az életminőség változása (FACT-G) és a WHO PS (Egészségügyi Világszervezet teljesítményállapota) romlásáig eltelt idő.
Összesen 302 beteget randomizáltak 2: 1 arányban, hogy vagy everolimuszt (napi 10 mg) (n = 205) vagy placebót (n = 97) kapjanak. A demográfiai adatok és a betegség jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak (átlagéletkor 63 év [tartomány 22-86], 76% kaukázusi, korábbi szomatosztatin analóg [SSA] használata). A vak kezelés átlagos időtartama 40,4 hét volt az Afinitor -t kapó betegeknél és 19,6 hét azoknál, akik placebót kaptak. A placebo karban lévő betegek a progresszió idején nem váltak át everolimuszra.
Az elsődleges végpont hatékonysági eredményeit a végső PFS elemzésből nyertük (lásd 6. táblázat).
6. táblázat RADIANT-4-Progressziómentes túlélési eredmények
A támogató elemzések során a pozitív kezelési hatást minden alcsoportban megfigyelték, kivéve azon betegek alcsoportját, akiknél az ileus volt az elsődleges daganat helye (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; nem ileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; tüdő: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
Az előre megtervezett időközi elemzés az OS után 101 haláleset után (a végső elemzéshez szükséges 191-ből) és 33 hónapos nyomon követés előnyben részesítette az everolimuszt, de nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbséget az OS-ben. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Nem figyeltek meg különbséget a két kar között a WHO PS végleges romlásáig (≥1 pont) és az életminőség végleges romlásáig eltelt idő között (FACT-G összpontszám ≥7 pont).
Előrehaladott vesesejtes karcinóma
A RECORD-1 vizsgálatot (CRAD001C2240), III. Fázis, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, a napi 10 mg everolimusz és a placebo összehasonlítására, mindkét kezelést a legjobb támogató kezeléssel kombinálva metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél végezték akik előrehaladtak a VEGFR-TKI-k (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor tirozin-kináz inhibitorok: sunitinib, szorafenib vagy mindkettő) terápia alatt vagy után. A korábbi bevacizumab- és interferon-alfa-terápia is megengedett. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai kritériumai szerint rétegezték (kedvező kockázati csoportok) vs. közbülső vs. kedvezőtlen) és korábbi rákellenes terápia (1 vs. 2 korábbi VEGFR-TKI).
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok alapján dokumentáltak, és egy vak, független, központosított felülvizsgálat alapján értékelték. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonsági profil, az objektív tumor válaszarány, a teljes túlélés, a betegséggel kapcsolatos tünetek és az életminőség. Radiológiailag dokumentált progresszióját követően az orvos megnyithatta a betegek randomizációs kódját: a placebóval kezelt betegeket ezután napi 10 mg everolimusszal lehetett kezelni. L "Független adatfigyelő bizottság (Független Adatkezelő Testület) javasolta, hogy a vizsgálatot a második időközi elemzés idején hagyják abba, mert az elsődleges végpont teljesült.
Összesen 416 beteget randomizáltak 2: 1 arányban, hogy Afinitor (n = 277) vagy placebót (n = 139) kapjanak. A demográfiai adatok kiegyensúlyozottak voltak (az átlagéletkor [61 év; tartomány 27-85], 78% férfi, 88% kaukázusi, korábbi VEGFR-TKI terápiák száma [1-74%, 2-26%]). A vizsgálatban a vak kezelés átlagos időtartama 141 nap (19-451 tartomány) volt azoknál a betegeknél, akik everolimuszt kaptak, és 60 nap (21-295 tartomány) azoknál, akik placebót kaptak.
Az Afinitor felülmúlta a placebót a progressziómentes túlélés elsődleges végpontjánál, statisztikailag szignifikáns 67% -kal csökkentette a progresszió vagy halál kockázatát (lásd 7. táblázat).
7. táblázat RECORD-1-Progressziómentes túlélési eredmények
A 6 hónapos PFS arány 36% volt az Afinitor és 9% a placebo esetében.
Megerősített objektív daganatválaszokat figyeltek meg 5 betegnél (2%), akik Afinitor -kezelésben részesültek, míg a placebóval kezelt betegeknél nem észleltek választ. Ezért a progressziómentes túlélési előny elsősorban a betegség stabilizálódott populációját tükrözi (az Afinitor kezelési csoport 67% -ának felel meg).
A teljes túléléssel kapcsolatban nem észleltek statisztikailag szignifikáns, a kezeléssel kapcsolatos különbségeket (veszélyességi arány 0,87; konfidencia intervallum: 0,65-1,17; p = 0,177). A placebóhoz rendelt betegek nyílt Afinitorra váltása a betegség előrehaladását követően befolyásolta a kezeléssel összefüggő különbségek meghatározását a teljes túlélésben.
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett attól a kötelezettségtől, hogy a gyermekpopuláció minden alcsoportjában benyújtja az Afinitor -nal végzett vizsgálatok eredményeit a hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin daganatok, a neuroendokrin mellkasi daganatok és a vesesejtes karcinóma tekintetében (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Abszorpció
Előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél az everolimusz csúcskoncentrációja (Cmax) átlagosan 1 órával érhető el az 5 és 10 mg / nap everolimusz éhgyomorra történő beadása után, vagy könnyű zsírmentes snack mellett. A Cmax az adaggal arányos, 5 és 10 mg között. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és mérsékelt inhibitora.
Az élelmiszer hatása
Egészséges alanyoknál a magas zsírtartalmú ételek 22%-kal csökkentették a 10 mg-os everolimusz szisztémás expozíciót (AUC-ként mérve) és a C plazma csúcskoncentrációját 54%-kal. Az alacsony zsírtartalmú ételek az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot 42%-kal csökkentették. Az élelmiszer azonban nem volt nyilvánvaló hatással az abszorpció utáni fázis koncentráció-idő profiljára.
terjesztés
Az everolimusz vér-plazma aránya, amely koncentrációfüggő, 5-5000 ng / ml tartományban, 17% és 73% között mozog. A 10 mg / nap everolimusszal kezelt rákos betegeknél a teljes vérben lévő everolimusz -koncentráció körülbelül 20% -a plazmára korlátozódik. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 74% egészséges egyéneknél és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél. Előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél a Vd 191 l volt a látszólagos központi rekeszben és 517 l a látszólagos perifériás rekeszben.
Biotranszformáció
Az everolimusz a CYP3A4 és a PgP szubsztrátja. Orális adagolást követően az everolimusz a fő keringő komponens az emberi vérben. Az everolimusz hat fő metabolitját azonosították az emberi vérben, köztük három monohidroxilezett metabolitot, két terméket, amelyek a ciklikus gyűrű hidrolitikus megnyitásával keletkeztek, és egy konjugált everolimusz -foszfatidil -kolint. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatok során használt állatfajokban is azonosították. körülbelül 100 -szor kevesebb aktivitás, mint az everolimusz. Ezért úgy vélik, hogy az everolimusz járul hozzá a teljes farmakológiai aktivitás nagy részéhez.
Kiküszöbölés
Az everolimusz átlagos orális clearance -e (CL / F) 10 mg / nap dózist követően előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél 24,5 l / óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra.
Rákos betegeknél nem végeztek specifikus kiválasztási vizsgálatokat; a transzplantált betegeken végzett vizsgálatok adatai azonban rendelkezésre állnak. A radioaktív everolimusz ciklosporinnal kombinált egyszeri adagjának beadását követően a radioaktivitás 80% -a a székletben, míg 5% -a a vizelettel ürült ki.
Egyensúlyi állapotú farmakokinetika
Az everolimusz beadását követően előrehaladott, szolid tumorokban szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotú AUC0-? Arányos volt a dózissal a napi 5-10 mg-os dózistartományban. Az egyensúlyi állapot két héten belül érhető el. A Cmax az adaggal arányos, 5 és 10 mg között. A Tmax 1-2 órával az adagolás után érhető el, egyensúlyi állapotban az AUC0-? szignifikáns korrelációt mutat a minimális vérszinttel.
A betegek speciális kategóriái
Májkárosodás
Az everolimusz biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját két egyszeri orális dózisú vizsgálatban értékelték Afinitor tablettákkal, 8 és 34, májkárosodásban szenvedő alanyban, normál májfunkciójú alanyokkal összehasonlítva.
Az első vizsgálatban az everolimusz átlagos AUC-értéke 8 mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő alanyban kétszer olyan volt, mint 8 normál májfunkciójú betegnél.
A második vizsgálatban, amelyben 34, különböző fokú májkárosodásban szenvedő személy vett részt, a normális májfunkciójú alanyokhoz képest 1,6-szoros, 3,3-szoros és 3,6-szoros expozíció (AUC0-inf) emelkedett enyhe (Child -Pugh A), közepes (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodás.
A többszörös dózisú farmakokinetikai szimulációk alátámasztják az adagolási ajánlásokat májkárosodásban szenvedő betegeknél, Child-Pugh állapotuk alapján.
A két vizsgálat eredményei alapján májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
A populáció farmakokinetikai elemzésében 170 előrehaladott szolid tumoros betegnél nem észlelték a kreatinin-clearance (25-178 ml / perc) szignifikáns hatását az everolimusz CL / F-re. (Kreatinin-clearance tartomány: 11-107 ml / perc) nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját transzplantált betegeknél.
Idős betegek
A rákos betegek populáció farmakokinetikájának értékelése alapján az életkor (27-85 év) nem befolyásolta jelentősen az everolimusz orális clearance-ét.
Etnikum
Hasonló májfunkciójú japán és kaukázusi rákos betegeknél az orális clearance (CL / F) hasonló. A populáció farmakokinetikai elemzése alapján a CL / F átlagosan 20% -kal magasabb a fekete transzplantációjú betegeknél.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Az everolimusz preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, sertésekben, majmokban és nyulakban értékelték. A különböző állatfajokban azonosított fő célszervek a hím és nőstény reproduktív szervek voltak (herék tubuláris degenerációja, csökkent spermiumtartalom az epididymisben és a méh sorvadása); tüdő (fokozott alveoláris makrofágok) patkányokban és egerekben; a hasnyálmirigy (majmon és sertésen az exokrin sejtek degranulációja és vákuumozása, valamint a majmoknál a szigetsejtek degenerációja), és a szem (az elülső lencsevarróvonal átlátszatlansága) csak patkányban. Kisebb veseműködési elváltozásokat figyeltek meg patkányokban (az életkorral összefüggő lipofuscin súlyosbodása a tubuláris hámban, a hydronephrosis fokozódása) és egérben (a mögöttes elváltozások súlyosbodása). Majmon vagy sertésen nem volt utalás a vesék toxicitására.
A spontán előforduló háttérbetegségek (krónikus szívizomgyulladás patkányokban, plazma- és szív -Coxsackie -vírusfertőzés majmoknál, malacok gasztrointesztinális traktusának coccidialis fertőzése, egerek és majmok bőrelváltozása) úgy tűnik, súlyosbodnak az everolimusz -kezelés hatására. Az ilyen megállapításokat rendszerint a terápiás tartományban vagy azt meghaladó szisztémás expozíciós szintek jelenlétében figyelték meg, kivéve a patkányokat, ahol a nagy szöveti eloszlás miatt az ilyen eredmények a terápiás expozíció alatt jelentkeznek.
Egy patkány hím termékenységi vizsgálatban a herék morfológiáját befolyásolták 0,5 mg / kg vagy annál nagyobb dózisok esetén, és a spermiumok motilitását, a spermiumok számát és a plazma tesztoszteron szintjét 5 mg / kg -ra csökkentették, ami a hímek termékenységének csökkenéséhez vezet . Nem volt bizonyíték a reverzibilitásról.
Az állatok reproduktivitási vizsgálatai során a nők termékenysége nem változott. Azonban az everolimusz ≥0,1 mg / kg orális adagja nőstény patkányokban (az AUC0-24h körülbelül 4% -a a napi 10 mg-os dózist kapó betegeknél) az előre beültetett embriók elvesztésének növekedését eredményezte.
Az everolimusz átjut a placentán, és mérgezőnek bizonyult a magzatra. Patkányokban az everolimusz embriotoxicitást és magzati toxicitást okozott, ami a terápiás tartomány alatti szisztémás expozíció esetén mortalitásban és magzati súlycsökkenésben nyilvánul meg. A csontváz elváltozásainak és rendellenességeinek gyakorisága 0,3 és 0,9 mg / kg (szegycsont hasadék) esetén megnövekedett. Nyulaknál az embriotoxicitás a késleltetett felszívódás növekedésében nyilvánult meg.
A genotoxicitási vizsgálatok, amelyek a genotoxicitás összes fő aspektusát értékelték, nem mutattak bizonyítékot a klastogén vagy mutagén aktivitásra. Az everolimusz legfeljebb 2 évig történő alkalmazása nem mutatott onkogén potenciált egerekben és patkányokban a legmagasabb dózisokig, ami a várt klinikai szisztémás expozíció 3,9 -szerese, illetve 0,2 -szerese.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Butilált hidroxi -toluol (E321)
Magnézium-sztearát
Laktóz -monohidrát
Hipromellóz
A típusú krospovidon
Vízmentes laktóz
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó.
Fénytől és nedvességtől védve az eredeti csomagolásban tárolandó.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma
Alumínium / poliamid / alumínium / PVC buborékcsomagolás 10 tablettát tartalmaz.
Afinitor 2,5 mg tabletta
30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolás.
Afinitor 5 mg tabletta
10, 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolás
Afinitor 10 mg tabletta
10, 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolás
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Novartis Europharm Limited
Frimley üzleti park
Camberley GU16 7SR
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Afinitor 2,5 mg tabletta
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tabletta
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletta
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2009. augusztus 03
A legutóbbi megújítás időpontja: 2014. augusztus 03
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
D.CCE, 2016. május
