Hatóanyagok: Tenofovir -dizoproxil
Viread 33 mg / g granulátum
A Viread csomagbetétek a következő csomagolási méretekhez kaphatók:- Viread 123 mg filmtabletta
- Viread 163 mg filmtabletta
- Viread 204 mg filmtabletta
- Viread 245 mg filmtabletta
- Viread 33 mg / g granulátum
Indikációk Miért alkalmazzák a Viread -ot? Mire való?
A Viread hatóanyaga a tenofovir -dizoproxil. Ez a hatóanyag egy antiretrovirális vagy vírusellenes gyógyszer, amelyet HIV -fertőzés kezelésére használnak. A tenofovir egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor, amelyet általában NRTI néven ismernek, és úgy működik, hogy gátolja az enzim (reverz transzkriptáz) normális aktivitását, amely elengedhetetlen a A HIV -fertőzés kezelésére szolgáló Viread -ot mindig más gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.
A Viread 33 mg / g granulátum HIV (humán immunhiányos vírus) fertőzés kezelésére szolgál. A következőkre javallt:
- felnőttek
- 2 és 18 év alatti gyermekek és serdülők, akiket más HIV -gyógyszerekkel kezeltek, amelyek a rezisztencia kialakulása miatt már nem teljes mértékben hatékonyak, vagy amelyek mellékhatásokat okoztak
A Viread 33 mg / g granulátum krónikus hepatitis B, HBV (hepatitisz B vírus) fertőzés kezelésére is alkalmas.
- felnőttek
- 12 és 18 év alatti serdülők
Ön nem rendelkezhet HIV -fertőzéssel, ha a Viread HBV -vel kezeli.
Ez a gyógyszer nem gyógyítja meg a HIV -fertőzést. A Viread szedése során továbbra is előfordulhat fertőzés vagy más, HIV -fertőzéssel összefüggő betegség. A HIV -t vagy a HBV -t másoknak is továbbadhatja, ezért fontos, hogy óvintézkedéseket tegyen annak érdekében, hogy elkerülje mások fertőzését.
Ellenjavallatok Amikor a Viread -ot nem szabad alkalmazni
Ne szedje a Viread -ot
- Ha allergiás a tenofovirra, a tenofovir -dizoproxil -fumarátra vagy a gyógyszer 6. pontban felsorolt egyéb összetevőjére.
Ha ez vonatkozik Önre, azonnal szóljon orvosának, és ne szedje a Viread -ot.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Viread szedése előtt?
A Viread szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.
- Vigyázzon, hogy a fertőzést ne adja át másoknak. A gyógyszer szedése alatt is átviheti a HIV -t, bár a kockázatot csökkenti az antiretrovirális terápia hatása. Beszélje meg kezelőorvosával a szükséges óvintézkedéseket a gyógyszer továbbadásának elkerülése érdekében. más embereknek. A Viread nem csökkenti annak kockázatát, hogy szexuális érintkezés vagy vérfertőzés útján továbbítsa a HBV -t. Ennek elkerülése érdekében továbbra is óvintézkedéseket kell tennie.
- Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha vesebetegsége volt, vagy ha a vizsgálatok vesebetegséget mutattak. A Viread nem adható olyan serdülőknek, akiknek már veseproblémájuk van. A kezelés megkezdése előtt kezelőorvosa vérvizsgálatokat rendelhet el a veseműködés értékelésére. A Viread befolyásolhatja a veséket a kezelés alatt. Orvosa vérvizsgálatokat rendelhet el a kezelés alatt, hogy ellenőrizze a vesék működését. Vesék. Ha Ön felnőtt, orvosa Ne csökkentse az előírt adagot, hacsak orvosa ezt nem javasolja.
A Viread nem szedhető más gyógyszerekkel, amelyek károsíthatják a vesét (lásd Egyéb gyógyszerek és a Viread). Ha ez elkerülhetetlen, az orvos hetente egyszer ellenőrzi a baba veseműködését.
- Csontproblémák. Egyes felnőtt HIV -betegeknél, akik kombinált antiretrovirális kezelést kapnak, csontbetegség alakulhat ki, amelyet osteonecrosisnak neveznek (a csontszövet elhalása a csont vérellátásának hiánya miatt). A kombinált antiretrovirális terápia időtartama, a kortikoszteroidok alkalmazása, alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, többek között a magasabb testtömeg -index is lehet néhány a betegség kialakulásának számos kockázati tényezője közül. Az osteonecrosis jelei az ízületi merevség, a fájások (különösen a csípőben, a térdben és a vállban) és a mozgási nehézségek. Forduljon orvosához, ha ezen tünetek bármelyikét észleli.
Csontproblémák (néha törésekhez vezethetnek) a vesék tubuláris sejtjeinek károsodása miatt is előfordulhatnak (lásd 4. pont, Lehetséges mellékhatások).
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha valaha májproblémái voltak, beleértve a hepatitist is. Ha hepatitisz B -ben szenved, kezelőorvosa alaposan megfontolja az Ön számára legmegfelelőbb kezelési rendet. Ha májbetegsége vagy krónikus hepatitis B volt, orvosa vérvizsgálatot rendelhet el a májfunkció ellenőrzésére.
- Vigyázzon a fertőzésekre. Ha előrehaladott HIV (AIDS) -ben szenved, és "fertőzése van", akkor a Viread -kezelés megkezdésekor fertőzés és gyulladás tünetei alakulhatnak ki, vagy súlyosbodhatnak a meglévő fertőzés tünetei. Ezek a tünetek arra utalhatnak, hogy a szervezet szervezetének immunrendszere a fertőzés elleni küzdelem. A Viread szedésének megkezdése után azonnal ellenőrizze a gyulladás vagy fertőzés jeleit. Ha gyulladás vagy fertőzés jeleit észleli, azonnal értesítse orvosát.
Az opportunista fertőzések mellett autoimmun rendellenességek (olyan állapotok, amelyek akkor fordulnak elő, amikor az immunrendszer megtámadja az egészséges testszöveteket) is előfordulhatnak a HIV -fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerek szedésének megkezdése után. Az autoimmun rendellenességek a kezelés megkezdése után sok hónappal jelentkezhetnek. Ha fertőzés tüneteit vagy egyéb tüneteket észlel, mint például izomgyengeség, kezdeti gyengeség a kezében és a lábában, amelyek a test törzsére emelkednek, szívdobogásérzés, remegés vagy hiperaktivitás, azonnal értesítse .orvosát, hogy kérje meg a szükséges kezelést.
- Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha elmúlt 65 éves. A Vireadot nem vizsgálták 65 év feletti betegeknél. Ha Ön idősebb, és felírták Önnek a Viread -ot, kezelőorvosa szorosan figyelemmel fogja kísérni Önt.
Gyermekek és serdülők
A Viread 33 mg / g granulátum csak a következőkre javallt:
- HIV-1-vel fertőzött gyermekek és serdülők 2 és 18 év alatti korosztályban, akiket már más olyan HIV-gyógyszerekkel kezeltek, amelyek a rezisztencia kialakulása miatt már nem teljesen hatékonyak, vagy amelyek nem kívánt hatásokat okoztak
- 12–18 évesnél fiatalabb, HBV -vel fertőzött serdülők
A Viread 33 mg / g granulátum nem alkalmas a következő kategóriákhoz:
- nem javallott 2 év alatti HIV -fertőzött gyermekeknél
- nem javallt HBV -vel (hepatitisz B vírus) fertőzött 12 év alatti gyermekeknél
Az adagolást lásd a 3. pontban, Hogyan kell szedni a Viread -ot.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Viread hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
- A Viread-kezelés megkezdésekor ne hagyja abba az orvosa által előírt HIV-ellenes gyógyszerek szedését, ha HBV- és HIV-fertőzése is van.
- Ne szedje a Viread -ot, ha már más, tenofovir -dizoproxil -fumarátot vagy tenofovir -alafenamidot tartalmazó gyógyszereket szed. Ne szedje a Viread -ot adefovir -dipivoxilt (krónikus hepatitis B kezelésére használt gyógyszer) tartalmazó gyógyszerekkel.
- Különösen fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, ha bármilyen más gyógyszert szed, amelyek károsíthatják a vesét. Ezek tartalmazzák:
- aminoglikozidok, pentamidin vagy vankomicin (bakteriális fertőzés kezelésére)
- amfotericin B (gombás fertőzés kezelésére)
- foszkarnet, ganciklovir vagy cidofovir (vírusfertőzés ellen)
- interleukin-2 (rák kezelésére)
- adefovir -dipivoxil (HBV)
- takrolimusz (az immunrendszer elnyomására)
- nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok, csont- vagy izomfájdalom enyhítésére)
- Egyéb didanozint tartalmazó gyógyszerek (HIV -fertőzés kezelésére): A Viread együttes szedése más didanozint tartalmazó vírusellenes gyógyszerekkel növelheti a didanozin szintjét a vérben, és csökkentheti a CD4 -sejtszámot. Ha a tenofovir -dizoproxil -fumarátot és a didanozint tartalmazó gyógyszereket együtt alkalmazzák, ritkán jelentettek hasnyálmirigy -gyulladást és tejsavas acidózist (tejsav -felesleg a vérben), amely néha halálhoz vezetett. Kezelőorvosának alaposan meg kell fontolnia, hogy tenofovirral és didanozinnal kombinációban kezelje -e Önt.
- Az is fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, ha ledipasvir / sofosbuvir -t szed hepatitis C fertőzés kezelésére.
A Viread egyidejű bevétele étellel és itallal
A Viread granulátumot valamilyen lágy ételhez kell keverni, amelyet nem szabad rágni (pl. Joghurt, almapüré, bébiétel). Rágás esetén a granulátumot tartalmazó keverék erősen kesernyés ízű.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.
- Ne szedje a Viread -t terhesség alatt, kivéve, ha erről külön megbeszélte kezelőorvosával. Bár korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a Viread terhes nőkön történő alkalmazásáról, általában csak akkor alkalmazzák, ha feltétlenül szükséges.
- Próbálja meg elkerülni a teherbeesést a Viread -kezelés alatt. A terhesség elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia.
- Ha tudja, hogy terhes vagy terhességet tervez, kérdezze meg kezelőorvosát az antiretrovirális terápia lehetséges előnyeiről és kockázatairól az Ön és a baba számára.
- Ha terhesség alatt már szedte a Viread -ot, kezelőorvosa rendszeresen kérhet vér- és egyéb diagnosztikai vizsgálatokat a baba fejlődésének nyomon követésére. Azon gyermekeknél, akiknek anyja terhesség alatt NRTI -t szedett, a HIV -védelem előnye meghaladta a mellékhatások kockázatát.
- A Viread -kezelés alatt ne szoptasson. Ennek az az oka, hogy a gyógyszer hatóanyaga kiválasztódik az emberi anyatejbe.
- Ha Ön HIV- vagy HBV -fertőzött nő, akkor javasoljuk, hogy ne szoptasson, nehogy a vírus a tejen keresztül továbbítsa a babát.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Viread szédülést okozhat. Ha a Viread szedése közben szédül, ne vezessen, ne kerékpározzon, és ne használjon semmilyen szerszámot vagy gépet.
A Viread granulátum mannitot tartalmaz
A mannit enyhe hashajtó hatású lehet.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Viread alkalmazása: Adagolás
- Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Az ajánlott adag:
- Felnőttek és 12 évnél fiatalabb, 18 év alatti serdülők, legalább 35 kg súlyúak: 245 mg, ami 7,5 kanál granulátumnak felel meg naponta egyszer.
- 2 és 12 év alatti gyermekek: a gyermekek napi adagja a testtömegtől függ. Kezelőorvosa a gyermek súlyának megfelelően kiszámítja a megfelelő Viread -granulátum adagot.
A Viread granulátumot a mellékelt mérőpohárral kell adagolni:
Minden szintmérő kanál 1 g granulátumot tartalmaz, amely 33 mg tenofovir -dizoproxilt tartalmaz (fumarát formájában).
- Töltse fel a mérőpoharat szélig.
- Egy tiszta kés pengéjével simítsa ki a felesleges granulátumot.
- ½ kanálhoz:
- Töltse fel a mérőpoharat az oldalán található "½" jelig.
- Öntsön egy tálba a megfelelő számú granulátum kanálnyi szintet.
- A granulátumokat lágy ételekkel kell keverni, amelyeket nem szabad rágni, például joghurttal, almapürével, bébiételekkel. Egy adag kanál granulátumot egy evőkanál (15 ml) lágy ételhez kell keverni. Ne keverje össze a granulátumokat folyékony anyagokkal.
- Az étellel kevert granulátumot azonnal le kell nyelni.
- Minden alkalommal be kell venni az összes elkészített keveréket.
- Mindig vegye be az orvos által javasolt adagot. Ez annak biztosítására szolgál, hogy a gyógyszerek teljes mértékben hatékonyak legyenek, és csökkentse a kezeléssel szembeni rezisztencia kialakulásának kockázatát. Ne változtassa meg az adagot, hacsak orvosa nem mondja.
- Ha Ön felnőtt és veseproblémái vannak, kezelőorvosa előírhatja a granulátum napi adagjának csökkentését.
- Ha HBV -vel rendelkezik, orvosa felajánlhatja Önnek a HIV -tesztet, hogy megállapítsa, van -e HBV és HIV.
Tekintse meg a többi retrovírus -ellenes gyógyszer betegtájékoztatóját ezen gyógyszerek szedésére vonatkozó útmutatásért.
és felejtse el bevenni a Viread -ot
Fontos, hogy ne hagyjon ki egy adag Viread -ot. Ha elfelejtett bevenni egy adagot, számolja ki, mennyi idő telt el azóta, hogy kihagyta.
- Ha kevesebb, mint 12 óra telt el a szokásos bevétel óta, vegye be a lehető leghamarabb, majd vegye be a következő adagot a szokásos időben.
- Ha a szokásos adag óta több mint 12 óra telt el, ne vegye be a kihagyott adagot, várjon, és vegye be a következő adagot rendszeresen. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására.
Ha a Viread bevételét követő 1 órán belül rosszul érzi magát, vegyen be egy másik tablettát. Ne vegyen be újabb tablettát, ha a Viread bevétele után több mint egy órával hányt.
Ha idő előtt abbahagyja a Viread szedését
Ne hagyja abba a Viread szedését anélkül, hogy orvosával megbeszélné.A Viread abbahagyása csökkentheti az orvos által előírt terápia hatékonyságát.
Ha hepatitisz B fertőzésben vagy HIV-ben és hepatitisz B-ben (egyidejű fertőzés) szenved, különösen fontos, hogy ne hagyja abba a Viread-kezelést anélkül, hogy előzetesen kapcsolatba lépne orvosával. Néhány betegnél a májgyulladás súlyosbodása tapasztalható, amint azt a tünetek vagy a vérzés abbahagyása után jelezték. A kezelés abbahagyása után néhány hónapig meg kell ismételnie a vérvizsgálatokat. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt, mivel egyes betegeknél a hepatitis súlyosbodásához vezethet.
- Beszéljen orvosával, mielőtt bármilyen okból abbahagyná a Viread szedését, különösen akkor, ha mellékhatást tapasztalt, vagy ha bármilyen más betegsége van.
- Azonnal jelentse orvosának minden új vagy szokatlan tünetet, amelyet a kezelés abbahagyása után észleltek, különösen azokat a tüneteket, amelyek általában a hepatitis B fertőzéssel járnak.
- A Viread granulátum újraindítása előtt forduljon orvosához.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Vireadot vett be?
Ha véletlenül túl sok Vireadot vett be, növelheti a gyógyszer lehetséges mellékhatásainak kialakulásának kockázatát (lásd 4. pont, Lehetséges mellékhatások). Forduljon orvosához vagy a legközelebbi sürgősségi központhoz. Vigye magával a palack granulátumot, hogy könnyen leírhassa, mit vett be.
Mellékhatások Melyek a Viread mellékhatásai?
A HIV -terápia során a testtömeg, valamint a vérzsírok és a glükózszint növekedése is előfordulhat, ami részben összefügg az egészség és az életmód helyreállításával, a vérzsírok esetében pedig néha ugyanazokkal a HIV elleni gyógyszerekkel. Az orvos megvizsgálja a gyermeket ezekre a változásokra.
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Lehetséges súlyos mellékhatások: Azonnal értesítse orvosát
- A tejsavas acidózis (túlzott mennyiségű tejsav a vérben) ritka (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet), de súlyos mellékhatás, amely halálos is lehet. A következő mellékhatások a tejsavas acidózis jelei lehetnek:
- mély és gyors légzés
- álmosság
- hányinger, hányás és hasi fájdalom
Ha úgy gondolja, hogy gyermeke tejsavas acidózisban szenved, azonnal forduljon orvosához.
Egyéb lehetséges súlyos mellékhatások
A következő mellékhatások nem gyakoriak (100 kezelt betegből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- hasi fájdalom a hasnyálmirigy gyulladása miatt
- a vesék bizonyos sejtjeinek (tubuláris sejtek) károsodása
A következő mellékhatások ritkák (1000 kezelt betegből legfeljebb 1 -et érinthet):
- vesegyulladás, nehéz vizelet és szomjúság
- a vizeletváltozások és a hátfájás, amelyeket veseproblémák okoznak, beleértve a veseelégtelenséget
- a csontok lágyulása (csontfájdalommal és néha törésekkel), amely a vesetubulus sejtek károsodása miatt fordulhat elő
- kövér máj
Ha úgy gondolja, hogy gyermekének ezen súlyos mellékhatások bármelyike fennáll, forduljon orvosához.
Gyakoribb mellékhatások
A következő mellékhatások nagyon gyakoriak (100 kezelt betegből legalább 10 -nél fordulnak elő):
- hasmenés, hányás, hányinger, szédülés, kiütés, gyengeségérzés
A laboratóriumi vizsgálatok azt is kimutatták:
- a foszfát csökkentése a vérben
Egyéb lehetséges mellékhatások
Az alábbi mellékhatások gyakoriak (100 kezelt betegből legfeljebb 10 -et érinthet):
- bélgáz
A laboratóriumi vizsgálatok azt is kimutatták:
- májproblémák
A következő mellékhatások nem gyakoriak (100 kezelt betegből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- izomtörés, izomfájdalom vagy izomgyengeség
A laboratóriumi vizsgálatok azt is kimutatták:
- a káliumszint csökkentése a vérben
- a vér kreatininszintjének emelkedése
- hasnyálmirigy -problémák
Az izmok lebomlása, a csontok meglágyulása (csontfájdalommal és néha törésekkel), izomfájdalom, izomgyengeség és a vér kálium- vagy foszfátszintjének csökkenése a vesetubulusok sejtjeinek károsodása miatt fordulhat elő.
A következő mellékhatások ritkák (1000 kezelt betegből legfeljebb 1 -et érinthet):
- fájdalom a hasban (has), amelyet a máj gyulladása okoz
- az arc, az ajkak, a nyelv vagy a torok duzzanata
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A palackon és a dobozon feltüntetett lejárati idő ({EXP}) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Egyéb információk
Mit tartalmaz a Viread?
- A készítmény hatóanyaga a tenofovir. Egy gramm Viread granulátum 33 mg tenofovir -dizoproxilt tartalmaz (fumarát formájában).
- Egyéb összetevők: etil -cellulóz (E462), hidroxi -propil -cellulóz (E463), mannit (E421) és szilícium -dioxid (E551). Lásd a 2. szakaszt "A Viread granulátum mannitot tartalmaz".
Milyen a Viread külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
Ez a gyógyszer fehér bevonattal ellátott szemcsékből áll. A granulátumot 60 g granulátumot tartalmazó palackban szállítjuk, a csomagoláshoz mérőpohár tartozik.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
VIREAD 33 MG / G GRÁNULÁK
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden kanál egy gramm granulátumot tartalmaz, amely 33 mg tenofovir -dizoproxilt tartalmaz (fumarát formájában).
Ismert hatású segédanyag: egy gramm granulátum 622 mg mannitot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Granulált.
Fehér bevonatú granulátum, maszkos ízű.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
HIV-1 fertőzés
A Viread 33 mg / g granulátum más retrovírus -ellenes gyógyszerekkel kombinálva javallott 2 és 2 év közötti gyermekek kezelésére.
A Viread 33 mg / g granulátum más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban is javallt olyan HIV-1 fertőzött felnőtteknél, akiknél a szilárd gyógyszerforma nem megfelelő.
Felnőtteknél a Viread HIV-1 fertőzésre gyakorolt előnyei a nem előkezelt betegeken végzett vizsgálat eredményein alapulnak, amelyekben magas vírusterhelésű (> 100 000 másolat / ml) betegek szerepeltek, valamint azok a vizsgálatok, amelyekben a Viread-ot kiegészítve az optimalizált háttérterápiával (főleg a hármas terápiával) azoknál a betegeknél, akiket korábban antiretrovirális gyógyszerekkel kezeltek, és nem mutattak elégséges korai virológiai választ (
A korábbi antiretrovirális kezelési tapasztalattal rendelkező HIV-1-fertőzött betegek kezelésére a Viread alkalmazását az egyéni vírusrezisztencia-tesztek és / vagy korábbi terápiák eredményei alapján kell megválasztani.
Hepatitis B fertőzés
A Viread 33 mg / g granulátum krónikus hepatitisz B kezelésére javallt felnőtteknél, akiknél a szilárd gyógyszerforma nem megfelelő, és:
• kompenzált májbetegség, aktív vírusreplikációval, tartósan emelkedett szérum alanin -aminotranszferáz (ALT) szinttel és aktív gyulladás és / vagy fibrózis szövettani bizonyítékaival (lásd 5.1 pont)
• bizonyítékok a lamivudin-rezisztens hepatitis B vírusra (lásd 4.8 és 5.1 pont).
• dekompenzált májbetegség (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
A Viread 33 mg / g granulátum 12 éves kortól serdülőknél is javallott krónikus hepatitis B kezelésére
• kompenzált májbetegség és aktív immunbetegség, azaz aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum ALT szint és az aktív gyulladás és / vagy fibrózis szövettani bizonyítékai (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV -fertőzés kezelésében és / vagy a krónikus hepatitis B kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
HIV-1: Az ajánlott adag 6,5 mg tenofovir -dizoproxil (fumarát formájában) testtömeg -kilogrammonként naponta egyszer, étkezés közben. Lásd az 1. táblázatot.
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a granulátum 6,5 mg / kg dózisára vonatkozóan. & EGRAVE; ezért gondosan ellenőrizni kell az adagolás hatékonyságát és biztonságosságát.
1. táblázat: Adagolás 2 és 2 év közötti gyermekek számára
A Viread 123 mg, 163 mg és 204 mg filmtabletta formájában is kapható HIV-1-vel fertőzött, 6 és
A Viread 245 mg filmtabletta formájában is kapható a HIV-1 fertőzés és a krónikus hepatitis B kezelésére 12 éves és ≥ 35 kg súlyú serdülőknél.
Felnőttek és 12 éves serdülők, valamint a Viread ajánlott adagja a HIV -fertőzés kezelésére vagy a krónikus hepatitis B kezelésére 245 mg, ami napi 7,5 kanál granulátumnak felel meg, szájon át, étkezés közben.
A Viread 245 mg filmtabletta formájában is kapható a HIV-1 fertőzés és a krónikus hepatitis B kezelésére felnőtteknél.
Krónikus hepatitis B: a kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítását a következő esetekben lehet fontolóra venni:
• Cirrhosis nélküli HBeAg-pozitív betegeknél a kezelést legalább 6-12 hónapig kell végezni a HBe-szerokonverzió megerősítése után (a HBeAg és a HBV DNS elvesztése anti-HBe-vel), vagy a HBs-szerokonverzióig, vagy a hatékonyság csökkenése esetén (lásd. 4.4). A szérum ALT- és HBV -DNS -szintet rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés abbahagyása után a késői virológiai relapszusok miatt.
• Cirrhosis nélküli HBeAg -negatív betegeknél a kezelést legalább a HBs -szerokonverzióig vagy a hatékonyság csökkenésének bizonyításáig kell végezni. 2 évnél hosszabb kezelés esetén ajánlott a kiválasztott terápia megfelelőségének rendszeres felülvizsgálata.
Kihagyott adag
Ha a beteg kihagyott egy adag Viread -ot a szokásos időponttól számított 12 órán belül, akkor a lehető leghamarabb étkezés közben vegye be a Viread -ot, és folytassa a szokásos adagolási renddel. Ha a beteg kihagyott egy Viread -adagot 12 óránál tovább már majdnem itt az ideje a következő adagnak, ne vegye be a kihagyott adagot, és folytassa a szokásos adagolási renddel.
Ha a beteg a Viread bevételét követő 1 órán belül hány, újabb adagot kell bevennie. Ha a beteg több mint 1 órával hány a Viread bevétele után, nem kell újabb adagot bevennie.
Különleges populációk
Idősebb emberek
Nem állnak rendelkezésre adatok, amelyek alapján a 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan dózisajánlást lehetne alapozni (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
A tenofovir a vesén keresztül ürül ki, és a tenofovir -expozíció nő a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Felnőttek
A tenofovir -dizoproxil -fumarát biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (kreatinin -clearance, kreatinin -clearance 50-80 ml / perc). Ezért a tenofovir -dizoproxil -fumarát csak akkor alkalmazható vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat. A kreatinin -clearance -ben szenvedő betegeknél a tenofovir -dizoproxil (fumarát formájában) 33 mg / g granulátum adagjának módosítása javasolt
Enyhe vesekárosodás (kreatinin clearance 50-80 ml / perc)
A klinikai vizsgálatokból származó kevés adat alátámasztja a 245 mg tenofovir -dizoproxil (fumarát formájában) napi egyszeri, 7,5 kanálnyi granulátumnak megfelelő adagolását enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 33 mg / g-os granulátum napi adagjának módosítása ajánlott közepes (30-49 ml / perc közötti kreatinin-clearance) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (egyszeri dózisú farmakokinetikai kreatinin-clearance HIV-negatív alanyokban és nem HBV-fertőzött személyek, akiknek különböző fokú vesekárosodása van, beleértve a végstádiumú, hemodialízist igénylő vesebetegséget. Ezeket a farmakokinetikai modellezési adatokat klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért ezeknél a betegeknél a kezelésre adott klinikai választ és a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2).
Mérsékelt vesekárosodás (kreatinin clearance 30 és 49 ml / perc között)
Javasolt naponta egyszer 132 mg (4 kanál) tenofovir -dizoproxil (fumarát formájában) 33 mg / g granulátum beadása.
Súlyos vesekárosodás (kreatinin -clearance
20-29 ml / perc kreatinin clearance-el rendelkező betegeknek: napi egyszer 65 mg (2 kanál) tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 33 mg / g granulátum alkalmazása javasolt.
Azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin clearance-e 10-19 ml / perc: 33 mg (1 kanál) tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 33 mg / g granulátum ajánlott naponta egyszer.
Hemodializált betegek: 16,5 mg (0,5 kanál) tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 33 mg / g granulátum adható minden 4 órás hemodialízis után.
Ezeket a dózismódosításokat klinikai vizsgálatok nem igazolták. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A kreatinin-clearance-szel nem hemodialízisben szenvedő betegeknek nem adhatók adagolási javaslatok
Gyermekgyógyászati betegek
A tenofovir -dizoproxil -fumarát alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Ha a Viread-kezelést abbahagyják krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél, HIV-fertőzéssel együtt vagy anélkül, ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hepatitis exacerbációi szempontjából (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti HIV-1 fertőzött gyermekeknél nem igazolták.
A tenofovir -dizoproxil -fumarát biztonságossága és hatásossága krónikus hepatitis B -ben szenvedő gyermekeknél 2 éves kortól
Az alkalmazás módja
A Viread granulátumot a mellékelt mérőpohárral kell adagolni. Egy kanál 1 g granulátumot tartalmaz, amely 33 mg tenofovir -dizoproxilt tartalmaz (fumarát formájában). A Viread granulátumot egy edényben keverni kell lágy ételekkel, amelyeket nem kell rágni, pl. Joghurt, almapüré, bébiétel. Egy adag kanál granulátumot egy evőkanál (15 ml) lágy ételhez kell keverni. A keveréket azonnal és teljes egészében le kell nyelni. A Viread granulátumot nem szabad folyékony anyagokkal keverni.
A Viread -ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni.
04.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Általánosságban
A tenofovir -dizoproxil -fumarát -kezelés megkezdése előtt minden HBV -fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV -ellenanyag -vizsgálatot (lásd az alábbi részt) Egyidejű fertőzés HIV-1-vel és hepatitis B-vel).
HIV-1
Annak ellenére, hogy az antiretrovirális terápiával végzett hatékony vírusszuppresszióról kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a szexuális átvitel kockázatát, a maradék kockázat nem zárható ki. A nemzeti irányelveknek megfelelően óvintézkedéseket kell tenni az átvitel megakadályozására.
Krónikus hepatitis B
Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a tenofovir -dizoproxil -fumarát nem bizonyította be, hogy megakadályozza a HBV harmadik félnek való átvitelének kockázatát szexuális érintkezés vagy vérrel való szennyeződés révén. Továbbra is meg kell tennie a megfelelő óvintézkedéseket.
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
• A Viread nem adható együtt más tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó gyógyszerekkel.
• A Viread nem adható együtt adefovir-dipivoxillel.
• Tenofovir-dizoproxil-fumarát és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt. A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a didanozin együttes alkalmazása 40-60% -kal növelte a didanozin szisztémás expozícióját, ami növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ritkán hasnyálmirigy-gyulladásról és acidózisról számoltak be. A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a didanozin 400 mg-os napi dózisban történő egyidejű alkalmazása a CD4-sejtek számának jelentős csökkenésével jár, valószínűleg "intracelluláris kölcsönhatás miatt, amely növeli a foszforilezett didanozin (aktív) szintjét". A tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt adott didanozin dózisának 250 mg-ra történő csökkentését a HIV-1 fertőzés kezelésére tesztelt számos kombinációban a „magas virológiai kudarcok” arányával hozták összefüggésbe.
Hármas kezelés nukleozidokkal / nukleotidokkal
Amikor tenofovir-dizoproxil-fumarátot adtak HIV-betegeknek lamivudinnal és abakavirral, valamint lamivudinnal és didanozinnal kombinálva, napi egyszeri adagolási rendben, "a virológiai kudarcok magas arányát és a rezisztencia korai megjelenését figyelték meg.
Vese- és csonthatások a felnőtt populációban
Hatások a vesére
A tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül ki. A tenofovir -dizoproxil -fumarát klinikai gyakorlatban történő alkalmazása során veseelégtelenséget, vesekárosodást, emelkedett kreatininszintet, hypophosphataemiát és proximalis tubulopathiát (beleértve a Fanconi -szindrómát) jelentettek (lásd 4.8 pont).
A vesefunkció monitorozása
A tenofovir -dizoproxil -fumarát -kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott a kreatinin -clearance mérése, míg a vesefunkciót (kreatinin -clearance és szérum -foszfát) két -négy hetes kezelés után, három hónapos kezelés után és három- hat hónappal ezt követően veseproblémát nem mutató betegeknél.
A vesefunkció kezelése
Szérum glükóz és vér kálium -foszfát koncentráció és glükóz a vizeletben (lásd 4.8 pont, proximális tubulopátia). Megfontolandó a tenofovir -dizoproxil -fumarát -kezelés abbahagyása felnőtt, csökkent kreatinin -clearance -ben is.
Egyidejű alkalmazás és a vesetoxicitás kockázata
Kerülni kell a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazását, ha a beteget éppen kezelik vagy nemrégiben nefrotoxikus gyógyszereket (pl. Aminoglikozidokat, amfotericin B-t, foskarnetot, ganciklovirt, pentamidint, vankomicint, cidofovirt vagy interleukin-2-t) szedtek. "" Tenofovir-dizopro A fumarát és nefrotoxikus szerek nem kerülhetők el. A vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.
Több vagy nagy dózisú nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) elkezdése után akut veseelégtelenségről számoltak be tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél, akiknél a veseműködés kockázati tényezői vannak. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek esetén a veseműködést megfelelően ellenőrizni kell.
A vesekárosodás nagyobb kockázatáról számoltak be azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxil-fumarátot kaptak ritonavirrel vagy kobicisztáttal fokozott proteázgátlóval kombinálva. Ezeknél a betegeknél a veseműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Vese kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél alaposan meg kell fontolni a tenofovir-dizoproxil-fumarát és a fokozott proteázgátló együttes alkalmazását.
A tenofovir -dizoproxil -fumarát klinikai értékelését nem végezték olyan betegeknél, akiket ugyanazon a vesén keresztül kiválasztott gyógyszerekkel kezeltek, beleértve a fehérjék szállítását az 1. és 3. humán szerves anion transzporteren keresztül (emberi szerves anionszállító -hOAT) vagy MRP 4 (pl. cidofovir, ismert nefrotoxikus tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer). Ezek a vesefehérje -transzporterek lehetnek felelősek a tubuláris szekrécióért és részben a tenofovir és a cidofovir vesén keresztül történő eliminációjáért. Következésképpen ezen gyógyszerek farmakokinetikája, amelyeket ugyanazon veseút választ ki, beleértve a hOAT 1 és 3 fehérje transzportert vagy az MRP 4 -et módosíthatók, ha kombinációban alkalmazzák őket. Hacsak nem feltétlenül szükséges, nem ajánlott ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek ugyanazon a vesén keresztül választódnak ki, de ha ez elkerülhetetlen, hetente ellenőrizni kell a vesefunkciót (lásd 4.5 pont). .
Vesekárosodás
A tenofovir -dizoproxil -dumarát vesebiztonságát csak nagyon korlátozott mértékben vizsgálták károsodott vesefunkciójú (kreatinin -clearance) felnőtt betegeknél
Kreatinin clearance -ben szenvedő felnőtt betegek
A tenofovir -dizoproxil -fumarát vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott biztonságossággal és hatékonysággal kapcsolatos adatok állnak rendelkezésre. Ezért a tenofovir -dizoproxil -fumarát csak akkor alkalmazható, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat. Közepes vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegeknél
Hatások csontszinten
Egy 144 hétig tartó, kontrollált klinikai vizsgálatban olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-fumarátot összehasonlították a sztavudinnal lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva olyan felnőtt betegeknél, akiket nem kezeltek antiretrovirális gyógyszerekkel, a csontok ásványi sűrűségének enyhe csökkenését figyelték meg.csontsűrűség, BMD) a csípőben és a gerincben mindkét csoportban. A gerinc BMD-csökkenése és a csont bio-markerek kiindulási értékéhez viszonyított változásai szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxil-fumarát csoportban a 144. héten. 96. hétig. Mindazonáltal nem növeli a törések kockázatát vagy a csont jelentős rendellenességeinek bizonyítékát a 144 hetes kezelés után.
A csontszövet rendellenességei (ritkán törésekhez vezethetnek) összefüggésben lehetnek a proximális vese tubulopathiával (lásd 4.8 pont).
Ha gyanítják vagy észlelik a csont rendellenességeit, megfelelő konzultációt kell kérni.
Vese- és csonthatások a gyermekpopulációban
A csont- és vesetoxicitás hosszú távú hatásai nem ismertek biztosan. A vese toxicitás reverzibilitását sem lehet teljes mértékben megállapítani. Ezért multidiszciplináris megközelítést javasolunk, hogy eseti alapon megfelelően értékeljük a kezelés haszon / kockázat arányát, eldönthessük a megfelelő monitorozást a kezelés során (beleértve a kezelés abbahagyásának döntését is), és mérlegeljük a kiegészítések szükségességét.
Hatások a vesére
A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban 2–3 éves,
A vesefunkció monitorozása
A vesefunkciót (kreatinin -clearance és szérum -foszfát) a kezelés előtt meg kell határozni, és a kezelés során ellenőrizni kell, mint a felnőtteknél (lásd fent).
A vesefunkció kezelése
A vizeletben megerősített szérum foszfátkoncentráció esetén (lásd 4.8 pont, Proximal tubulopathia). Ha veseelégtelenséget gyanítanak vagy észlelnek, nefrológiai konzultációt kell kérni a tenofovir -dizoproxil -fumarát -kezelés esetleges abbahagyásának értékelésére. A tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyását szintén meg kell fontolni a vesefunkció fokozatos romlása esetén, ha más okot nem azonosítottak.
Egyidejű alkalmazás és a vesetoxicitás kockázata
Ugyanazok az ajánlások érvényesek, mint a felnőttekre (lásd fent).
Vesekárosodás
A tenofovir -dizoproxil -fumarát alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir -dizoproxil -fumarátot nem szabad elkezdeni vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, és abba kell hagyni azokat a gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a tenofovir -dizoproxil -kezelés alatt vesekárosodás alakul ki. fumarát.
Hatások csontszinten
A Viread csökkent BMD -t okozhat. A tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz kapcsolódó BMD-változásoknak a hosszú távú csontállapotra és a jövőbeni törési kockázatra gyakorolt hatása még nem ismert (lásd 5.1 pont).
Ha gyermekkorú betegeknél csontrendellenességeket észlelnek vagy gyanítanak, konzultálni kell egy endokrinológussal és / vagy nefrológussal.
Májbetegség
A biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottak májtranszplantált betegeknél.
A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak azoknál a HBV-fertőzött betegeknél, akik dekompenzált májbetegségben szenvednek, és a Child-Pugh-Turcotte (CPT) pontszám> 9. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a máj- vagy vesekárosodás kockázata. Ezért ebben a betegpopulációban a máj -epe- és veseparamétereket szorosan ellenőrizni kell.
A hepatitis súlyosbodása
Lángolás a kezelés alatt: A krónikus hepatitis B spontán exacerbációi viszonylag gyakoriak, és a szérum ALAT -értékek átmeneti emelkedése jellemzi őket. A vírusellenes kezelés megkezdése után egyes betegeknél a szérum ALAT -szint emelkedhet (lásd 4.8 pont).
Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum ALT emelkedés általában nem jár együtt emelkedett szérum bilirubin koncentrációval vagy máj dekompenzációval. A cirrhosisban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a máj dekompenzációjának kockázata a hepatitis súlyosbodása után, ezért a kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell őket.
Súlyosbodás a kezelés abbahagyása után: A hepatitis B akut exacerbációjáról olyan betegeknél is beszámoltak, akik abbahagyták a hepatitis B terápiát. A kezelés utáni exacerbációk általában a HBV DNS szintjének emelkedésével járnak, és legtöbbjük önkorlátozónak tűnik. Azonban súlyos exacerbációkról számoltak be, pl. halálos esetek A májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell nyomon követni mind klinikai, mind laboratóriumi szempontból legalább 6 hónapig a hepatitis B-kezelés abbahagyása után. Szükség esetén a kezelés folytatása indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem ajánlott, mivel a "kezelés utáni hepatitis súlyosbodása" máj dekompenzációhoz vezethet.
A máj fellángolása különösen súlyos, néha halálos kimenetelű a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél.
Egyidejű fertőzés hepatitis C-vel vagy D-vel: Nincsenek adatok a tenofovir hatékonyságáról hepatitis C vagy D vírussal egyidejűleg fertőzött betegeknél.
HIV-1 és hepatitis B együttes fertőzés: HIV / HBV-vel fertőzött betegeknél a HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil-fumarátot csak megfelelő kombinált antiretrovirális terápia részeként szabad alkalmazni. A betegek, akiknek már meglévő májműködési zavaraik vannak, beleértve a krónikus aktív hepatitist, a kombinált antiretrovirális vírusellenes kezelés során terápia (kombinált antiretrovirális terápia, CART) a májműködési rendellenességek gyakoriságának növekedését mutatják, és a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell őket. Ha ilyen betegeknél súlyosbodik a májbetegség, akkor meg kell fontolni a kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Meg kell azonban jegyezni, hogy az ALT emelkedése a HBV clearance része lehet a tenofovir -kezelés alatt. (Lásd fent A hepatitis súlyosbodása).
Lipodisztrófia
A CART összefüggésben áll a testzsír újraelosztásával (lipodystrophia) HIV -fertőzött betegeknél. Ezen események hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. A mechanizmus ismerete hiányos. Feltételezték, hogy összefüggés van a zsigeri lipomatózis és a proteáz inhibitorok, valamint a lipoatrófia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok között. A lipodystrophia fokozott kockázatát összefüggésbe hozták az egyes tényezők, például az idősebb kor, és a gyógyszerekkel kapcsolatos tényezők, például a antiretrovirális kezelés és a kapcsolódó anyagcserezavarok. A klinikai vizsgálatnak ki kell terjednie a zsír újraelosztásának fizikai jeleire. A szérum lipid- és éhgyomri glükóz mérését mérlegelni kell. A lipid metabolizmus zavarait klinikailag megfelelő módon kell kezelni (lásd 4.8 pont).
Mivel a tenofovir szerkezetileg összefügg a nukleozid analógokkal, nem zárható ki a lipodystrophia kockázata. Mindazonáltal a HIV-fertőzött felnőttek 144 hetes kezeléséből származó klinikai adatok, amelyeket nem kezeltek antiretrovirális gyógyszerekkel, azt mutatják, hogy a lipodisztrófia kockázata alacsonyabb volt tenofovir-dizoproxil-fumarát esetén, mint lamivudinnal és efavirenzzel együtt adva.
Mitokondriális diszfunkció
Ez is bebizonyosodott in vivo hogy in vitro, hogy a nukleozid és nukleotid analógok különböző szintű mitokondriális károsodást okoznak. HIV -negatív csecsemőknél mitokondriális diszfunkcióról számoltak be, a méhben és / vagy születés után a nukleozid analógokhoz. A fő jelentett nemkívánatos események a hematológiai rendellenességek (vérszegénység, neutropenia), anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasemia). Ezek az események gyakran átmeneti jellegűek. Néhány neurológiai rendellenességet (hipertónia, görcsök, kóros viselkedés) késői epizódként jelentettek. Jelenleg nem ismert, hogy a neurológiai rendellenességek átmeneti vagy tartósak -e. Bármely kitett gyermek számára a méhben nukleozid- vagy nukleotid -analógokkal szemben, még ha HIV -negatív is, a nyomon követni klinikai és laboratóriumi, valamint releváns jelek vagy tünetek esetén teljes vizsgálat a lehetséges mitokondriális diszfunkciók kimutatására. Ezek az eredmények nem változtatják meg a jelenlegi nemzeti ajánlásokat az antiretrovirális terápia terhes nőknél történő alkalmazására a HIV vertikális átvitelének megakadályozása érdekében.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a CART beindításakor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, és súlyos klinikai állapotokat vagy a tünetek súlyosbodását okozhatja. Jellemzően ilyen reakciókat figyeltek meg a CART megkezdésének első heteiben vagy hónapjaiban. Erre vonatkozó példák a citomegalovírus retinitis, generalizált és / vagy fokális mycobacterium fertőzések, és Pneumocystis jirovecii. A gyulladásos tüneteket ki kell értékelni, és szükség esetén kezelést kell kezdeni.
Az autoimmun rendellenességek (például Graves -kór) előfordulásáról az immunreaktiváció összefüggésében is beszámoltak; azonban a rögzítésig eltelt idő változékonyabb, és ezek az események még a kezelés megkezdése után is sok hónappal előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Bár az etiológia multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, alkoholfogyasztást, súlyos immunszuppressziót, magasabb testtömeg-indexet), főként előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél jelentettek osteonecrosisos eseteket. És / vagy hosszú távú CART-betegeknek tanácsos orvoshoz fordulni ízületi diszkomfort, fájdalom és merevség vagy mozgási nehézség esetén.
Idősebb emberek
A tenofovir -dizoproxil -fumarátot nem vizsgálták 65 év feletti betegeknél. Időseknél a vesefunkció csökkenése valószínűbb, ezért a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal történő kezelést időseknél óvatosan kell végezni.
A Viread granulátum mannitot tartalmaz, amely enyhe hashajtó hatású lehet.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
A kísérletekkel kapott eredmények alapján in vitro és a tenofovir eliminációs útjáról ismert adatok, a tenofovir és más gyógyszerek közötti CYP450-mediált kölcsönhatások lehetősége alacsony.
Egyidejű terápiák nem ajánlottak
A Viread nem adható együtt más tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó gyógyszerekkel.
A Viread nem adható együtt adefovir-dipivoxillel.
Didanozin
A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).
A vese által kiválasztott gyógyszerek
Mivel a tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a tenofovir-dizoproxil-fumarát és a vesefunkciót csökkentő vagy a tubuláris szekrécióért versenyző, hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzporter (pl. Cidofovir) gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a szérumkoncentrációt tenofovir és / vagy más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
Kerülni kell a tenofovir -dizoproxil -fumarát alkalmazását nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű vagy közelmúltbeli alkalmazása mellett. Néhány példa többek között, de nem kizárólag: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).
Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir -dizoproxil -fumaráttal együtt adva szoros ellenőrzés javasolt.
Egyéb interakciók
A tenofovir -dizoproxil -fumarát és a proteáz -inhibitorok, valamint a proteáz -inhibitoroktól eltérő antiretrovirális szerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi 2. táblázat mutatja be ("a növekedést" ↑ ", csökkenést"? ", Nincs változás" ↔ "-ként, naponta kétszer" ajánlatként ") , naponta egyszer "qd" néven).
2. táblázat: A tenofovir -dizoproxil -fumarát és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások
Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok
Nem volt klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás, amikor a tenofovir-dizoproxil-fumarátot emtricitabinnal, lamivudinnal, indinavirral, efavirenzzel, nelfinavirrel, sakvinavirral (ritonavirrel fokozottan), metadonnal, ribavirinnel, rifestampicinnel, etacrolimusszal vagy hormonális fogamzásgátlóval együtt adták.
A tenofovir -dizoproxil -fumarátot étkezés közben kell bevenni, mivel az étel növeli a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont).
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
A terhes nőkre vonatkozó mérsékelt mennyiségű adat (300 és 1000 terhesség között) azt jelzi, hogy a tenofovir -dizoproxil -fumarát nem okoz malformációkat vagy magzati / újszülöttkori toxicitást. Az állatkísérletek nem mutattak ki reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont). Szükség esetén a tenofovir -dizoproxil -fumarát terhesség alatti alkalmazása mérlegelhető.
Etetési idő
Kimutatták, hogy a tenofovir kiválasztódik az anyatejbe. Nincs elegendő információ a tenofovir újszülöttekre / csecsemőkre gyakorolt hatásáról. Ezért a Viread nem alkalmazható szoptatás alatt.
Általános szabályként javasoljuk, hogy a HIV -vel és HBV -vel fertőzött nők ne szoptassák gyermekeiket, hogy elkerüljék a HIV és a HBV újszülöttre való átvitelét.
Termékenység
A tenofovir -dizoproxil -fumarát termékenységre gyakorolt hatásáról szóló klinikai adatok korlátozottak.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket nem vizsgálták, azonban a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir -dizoproxil -fumarát -kezelés során szédülést észleltek.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
HIV-1 és hepatitis B: A tenofovir -dizoproxil -fumarátot szedő betegeknél ritka eseményeket, vesekárosodást, veseelégtelenséget és proximális vese tubulopathiát (beleértve a Fanconi -szindrómát) jelentettek, amelyek néha csontváltozásokhoz (és ritkán törésekhez) vezettek. A Viread -ot szedő betegeknél javasolt a veseműködés ellenőrzése (lásd 4.4 pont).
HIV-1: A tenofovir -dizoproxil -fumarát és más antiretrovirális szerek együttes alkalmazása után a betegek körülbelül egyharmada várható mellékhatásoktól. Ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes gasztrointesztinális epizódokból állnak. A tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kezelt felnőtt betegek körülbelül 1% -a abbahagyta a gasztrointesztinális hatások miatt.
A lipodisztrófia tenofovir -dizoproxil -fumaráttal jár (lásd 4.4 és 4.8 pont) A kiválasztott mellékhatások leírása).
A Viread és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez fokozhatja a mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ritkán hasnyálmirigy-gyulladásról és néha halálos kimenetelű tejsavas acidózisról számoltak be (lásd 4.4 pont).
Hepatitisz B: A tenofovir -dizoproxil -fumarátot szedő betegek körülbelül egynegyede mellékhatásokat tapasztalhat, amelyek többsége enyhe. A HBV -fertőzött betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt (5,4%).
A hepatitis akut exacerbációjáról számoltak be mind a kezelés alatt álló betegeknél, mind azoknál, akik abbahagyták a hepatitis B -terápiát (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások összefoglaló táblázata
A tenofovir-dizoproxil-fumarát mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó biztonsági adatokon alapul.
Klinikai vizsgálatok a HIV-1-ben: A HIV-1 klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások értékelése két vizsgálat tapasztalatain alapul, amelyek során 653, előzetes kezelési tapasztalattal rendelkező felnőtt beteget kezeltek tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (n = 443) vagy placebóval (n = 210) más gyógyszerekkel kombinálva. antiretrovirális gyógyszereket 24 hétig, valamint egy kettős vak, kontrollált összehasonlító vizsgálatot, amelyben 600 előkezeletlen felnőtt beteget 245 mg tenofovir-dizoproxillal (fumarát formájában) (n = 299) vagy sztavudinnal (n = 301) kezeltek lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva 144 hétig.
A hepatitis B klinikai vizsgálatai: A klinikai vizsgálatok adataiból származó mellékhatások értékelése főként két kettős-vak, kontrollált összehasonlító vizsgálat tapasztalatain alapul, 641 krónikus hepatitisz B és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegen, akik napi 245 mg tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) kezeltek (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir -dipivoxil (n = 215) 48 hétig. A 384 hétig tartó kezelés során észlelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir -dizoproxil -fumarát biztonsági profiljával. A kezdeti csökkenés után - körülbelül 4,9 ml / perc ( a Cockcroft -Gault egyenlet segítségével) vagy -3,9 ml / perc / 1,73 m2 (vesebetegség esetén az étrend módosítási egyenletét használva [az étrend módosítása vesebetegségben, MDRD]) a kezelés első 4 hete után a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kezelt betegeknél a kiindulási veseműködés éves csökkenésének mértéke -1,41 ml / perc (Cockcroft -Gault -egyenlet segítségével) és -0,74 ml / perc / 1,73 m2 évente (az MDRD egyenlet használatával).
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságossági profilját dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél egy kettős vak, kontrollált vizsgálatban (GS-US-174-0108) értékelték, amelyben a felnőtt betegeket 48 hétig tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (n = 45) vagy emtricitabin plusz tenofovir -dizoproxil -fumarát (n = 45) vagy entekavir (n = 22).
A tenofovir -dizoproxil -fumarát kezelési csoportban a betegek 7% -a abbahagyta egy mellékhatás miatt; A betegek 9% -ánál a szérum kreatininszint emelkedése ≥ 0,5 mg / dl, vagy a szérum foszfát -értéke ≥ 0,5 mg / dl vagy a szérum foszfát értéke megerősítve volt
A 168. héten ebben a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegpopulációban a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plus tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportban és 14% (3 /22) az entekavir csoportban. A hepatocelluláris karcinóma gyakorisága 18% (8/45) volt a tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportban és 9% (2/ 22) az entecavir csoportban.
A magas kiindulási CPT pontszámmal rendelkező alanyoknál nagyobb a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).
Krónikus lamivudin-rezisztens hepatitis B-ben szenvedő betegek: Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), amelyben 280 lamivudin-rezisztens beteget kezeltek tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (n = 141) vagy emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (n = 139)-96 héten nem észleltek új mellékhatásokat a tenofovir -dizoproxil -fumarát esetében.
Az alábbiakban felsoroljuk azokat a mellékhatásokat, amelyek feltételezett (vagy legalábbis lehetséges) összefüggésben vannak a kezeléssel, szervrendszeren és gyakoriságonként. Az egyes gyakorisági osztályokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságokat nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100,
3. táblázat: A tenofovir-dizoproxil-fumarát mellékhatásainak összefoglaló táblázata klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
1 Ez a mellékhatás a proximális vese tubulopathia következménye. E feltétel hiányában nem tekinthető összefüggésnek a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal.
2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították, de nem figyelték meg randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal folytatott kiterjesztett hozzáférési programokban. A gyakoriságot statisztikai számítással értékelték, amely a tenofovir -dizoproxil -fumarátnak kitett betegek teljes számán alapult randomizált, kontrollált vizsgálatokban és kiterjesztett hozzáférési programokban (n = 7319).
A kiválasztott mellékhatások leírása
HIV-1 és hepatitis B:
Vesekárosodás
Mivel a Viread vesekárosodást okozhat, javasolt a veseműködés ellenőrzése (lásd 4.4 és 4.8 pont) A biztonsági profil összefoglalása). A proximalis vesetubulopátia általában megszűnt vagy javult a tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyását követően. Néhány betegnél azonban a csökkent kreatinin -clearance a tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyása ellenére sem szűnt meg teljesen. Vesekárosodás veszélyeztetett betegeknél (például a kiindulási vesekárosodásban szenvedő betegeknél, HIV -betegségben szenvedő betegeknél vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszereket szedő betegeknél) A tenofovir -dizoproxil -fumarát abbahagyása ellenére a funkció valószínűleg hiányos (lásd 4.4 pont).
HIV-1:
Kölcsönhatások didanozinnal
A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel 40-60% -kal növeli a didanozin szisztémás expozícióját, és növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ritkán hasnyálmirigy -gyulladást és tejsavas acidózist jelentettek, néha halálos kimenetelűeket.
Lipidek, lipodystrophia és anyagcsere -rendellenességek
A CART metabolikus rendellenességekkel, például hipertrigliceridémiával, hiperkoleszterinémiával, inzulinrezisztenciával, hiperglikémiával és hiperlaktatémiával társult (lásd 4.4 pont).
A CARt-ot összefüggésbe hozták a testzsír újraelosztásával (lipodystrophia) HIV-fertőzött betegeknél, beleértve a perifériás és az arc alatti bőrzsír elvesztését, a hasi és a zsigeri zsír megnövekedését, az emlő hipertrófiáját és a dorsocervicalis zsír felhalmozódását (bivalypúp) (lásd. 4.4).
Egy 144 hetes kontrollált vizsgálatban, amelyet olyan felnőtt betegeken végeztek, akiket nem kezeltek antiretrovirális szerekkel, és amelyekben a tenofovir-dizoproxil-fumarátot összehasonlították a stavudinnal lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva, a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a lipodystrophia gyakorisága azokhoz képest, akik sztavudinnal kezelt A tenofovir -dizoproxil -fumarát kar szintén szignifikánsan alacsonyabb átlagos triglicerid- és éhgyomri koleszterin -növekedést mutatott az összehasonlító karhoz képest.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel tünetmentes vagy fennmaradó opportunista fertőzésekre. Autoimmun rendellenességeket (például Graves-kór) is jelentettek, de a megjelenés időpontját rögzítették ez változékonyabb, és ezek az események akár hónapokkal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis
Osteonecrosis eseteiről főleg olyan betegeknél számoltak be, akiknek ismert kockázati tényezői vannak, előrehaladott HIV-betegségben és / vagy hosszú távú CART-expozícióban. Az ilyen esetek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Hepatitisz B:
A hepatitis súlyosbodása a kezelés alatt
Nem nukleozidos előkezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegek 2,6% -ánál az ALT-szint> 10-szerese ULN, ULN és> 2-szerese volt a kezelés alatt. Az ALT emelkedése átlagosan 8 hétig tartott, a kezelés folytatásával megszűnt, és az esetek többségében a vírusterhelés ≥ 2 log 10 kópia / ml csökkenésével járt, amely megelőzte vagy egybeesett az ALT növekedésével. A kezelés alatt a májfunkció időszakos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).
A hepatitis súlyosbodása a kezelés abbahagyása után
A hepatitis exacerbációinak klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentek meg HBV -fertőzésben szenvedő betegeknél a HBV -kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
HIV-1
A mellékhatások értékelése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352) alapul, 184 gyermekbetegen (2 éves kor, valamint a mellékhatások összefoglaló táblázata és 5.1).
Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő alanyoknál megfigyelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint a placebót szedő alanyoknál. HIV-1-fertőzött gyermekeknél a tenofovir-dizoproxil-fumarátra váltó betegeknél megfigyelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint azoknál, akik továbbra is sztavudin- vagy zidovudin-kezelést kaptak (lásd 4.4 és 5.1 pont).
89 beteg közül (2 éves korig
Krónikus hepatitis B
A mellékhatások értékelése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115) alapul, amelyet 106 serdülő betegen végeztek (12 évesek, valamint a mellékhatások összefoglaló táblázata és 5.1).
A BMD csökkenését HBV-fertőzött serdülőknél figyelték meg. A tenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő alanyoknál megfigyelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint a placebót szedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Egyéb speciális populációk
Idősebb emberek
A tenofovir -dizoproxil -fumarátot nem vizsgálták 65 év feletti betegeknél. Az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel van csökkent vesefunkció, ezért a tenofovir -dizoproxil -fumarátot óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Mivel a tenofovir -dizoproxil -fumarát vesetoxicitást okozhat, a vesefunkció szoros ellenőrzése javasolt Viread -kezelés alatt álló, vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A tenofovir -dizoproxil -fumarát alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül:
Olasz Gyógyszerügynökség
Weboldal: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Túladagolás
Tünetek
Túladagolás esetén a beteget ellenőrizni kell a toxicitás jelei szempontjából (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén a szokásos szupportív ellátást kell alkalmazni.
Menedzsment
A tenofovir hemodialízissel eltávolítható; a hemodialízis medián clearance -e 134 ml / perc. Nem ismert, hogy a tenofovir eliminálható -e peritoneális dialízissel.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra; nukleozidok és reverz transzkriptázt gátló nukleotidok, ATC kód: J05AF07
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A tenofovir -dizoproxil -fumarát a tenofovir -dizoproxil prodrug fumarát -sója. A tenofovir -dizoproxil felszívódik és a tenofovir hatóanyaggá alakul, amely monofoszfát (nukleotid) nukleozid analóg.A tenofovirt ezután konstitutívan expresszált sejt enzimek alakítják tenofovir -difoszfát aktív metabolitjává, amely a lánc kötelező lezárója. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje 10 óra az aktivált perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC) és 50 óra a nyugalmi sejtekben. A tenofovir-difoszfát gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a vírusos HBV polimerázokat azáltal, hogy közvetlenül a természetes szubsztrát dezoxiribonukleotiddal versengve kötődik, és magába a DNS-be való beépítés után a DNS végláncán keresztül kötődik. A Tenofovir -difoszfát gyengén gátolja a sejtpolimerázokat? És?. A tenofovir nem mutatott ki hatást a mitokondriális DNS szintézisére vagy a tejsav termelésére a vizsgálatok során in vitro, 300 mcmol / l koncentrációig.
A HIV -vel kapcsolatos adatok
A HIV vírusellenes szerek in vitro aktivitása: A tenofovir koncentráció 50% -os (EC50) gátláshoz szükséges vad típus A HIV-1IIIB laboratóriumi teszt 1-6 μmol / l limfoid sejtvonalakban és 1,1 μmol / l primer HIV-1 B altípus izolátumokkal szemben PBMC-kben. A tenofovir aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusok, valamint a primer monocita / makrofág sejtek HIVBaL ellen is. A tenofovir aktív in vitro HIV-2 ellen, az EC50 értéke 4,9 μmol / l MT-4 sejtekben.
Ellenállás: Kiválasztották őket in vitro és néhány betegnél (lásd Klinikai hatékonyság és biztonság) HIV-1 törzsek alacsonyabb tenofovir érzékenységgel és K65R mutációval a reverz transzkriptázban. Kerülni kell a tenofovir -dizoproxil -fumarát alkalmazását a korábban K65R -mutációval kezelt retrovírus -ellenes betegeknél (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptáz K70E szubsztitúcióját tenofovirral választottuk ki, ami kissé csökkentette a tenofovir iránti érzékenységet.
A korábban kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok becsülték a 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) HIV-ellenes aktivitását a nukleozid-inhibitor-rezisztens HIV-1 törzsekkel szemben. Az eredmények azt mutatják, hogy a HIV-ben szenvedő betegeknél 3 vagy több mutáció volt a timidin-analógokkal ( TAM -ok), amelyek vagy az M41L, vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazták, csökkent érzékenységet mutattak a 245 mg tenofovir -dizoproxil (fumarát formájában) terápiára.
Klinikai hatékonyság és biztonság
A tenofovir-dizoproxil-fumarát aktivitásának kimutatása a korábbi kezelési tapasztalattal rendelkező HIV-1 fertőzött betegeknél és a nem előzetesen kezelt betegeknél 48 hetes, illetve 144 hetes klinikai vizsgálatok során bizonyítást nyert.
A GS-99-907 számú vizsgálatban 550 felnőtt beteget kaptak 24 hetes kezelésben, vagy korábbi kezelésben részesültek placebót vagy 245 mg tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában). Az átlagos kiindulási CD4-szám 427 sejt / mm3 volt, a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 3,4 log10 kópia / ml volt (a betegek 78% -ánál volt vírusterhelés
A 24. héten a log10 (DAVG24) plazma HIV -1 RNS szintjének idővel súlyozott átlagos változása a kiindulási értékhez képest -0,03 log10 kópia / ml és -0,61 log10 kópia / ml volt azoknál az alanyoknál, akik placebót és 245 mg tenofovir -dizoproxilt (fumarát formájában) szedtek. ) (p
A GS-99-903 vizsgálat 144 hetes, kettős vak, kontrollált fázisa értékelte a 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) hatékonyságát és biztonságosságát ellen sztavudin, ha lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva alkalmazzák HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknél, akiket korábban nem kezeltek antiretrovirális terápiával. Az átlagos kiindulási CD4-sejtszám 279 sejt / mm3, az átlagos plazma HIV-1 RNS 4,91 log10 kópia / ml, a betegek 19% -ánál volt tüneti HIV-fertőzés és 18% -uk AIDS-ben. A betegek 43% -ánál a kiindulási vírusterhelés> 100 000 kópia / ml, 39% -uk CD4 -sejtje volt
A "kezelés szándéka" elemzésből (a hiányzó adatok és az antiretrovirális terápia (ART) kapcsolói kudarcnak minősültek) a HIV-1 RNS-es betegek aránya 400 kópia / ml és 50 másolat / ml alatt volt a kezelés 48 hetében, a tenofovir-dizoproxil 245 mg karban (fumarát formájában) 80%, illetve 76% volt, szemben a stavudin kar 84% -ával és 80% -ával. A 144. héten a HIV-1 RNS-ben szenvedő betegek százalékos aránya 400 példány / ml és 50 másolat / ml 71% és 68% volt a 245 mg tenofovir -dizoproxil karban (fumarát formájában), míg 64% és 63% a stavudin karban.
A HIV-1 RNS és a CD4 szám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a kezelés 48. hetében mindkét csoportban hasonló volt (-3,09 és -3,09 log10 kópia / ml; +169 és 167 sejt / mm3, tenofovir-dizoproxil 245-tel kezelt csoport) mg (fumarát formájában) és a sztavudinnal kezelt csoportban). A kezelés 144 hetében a kiindulási értékhez viszonyított medián változás mindkét csoportban hasonló maradt (-3,07 és -3,03 log10 kópia / ml; +263 és +283 sejt / mm3, a tenofovir -dizoproxil (például fumarát) és stavudin csoportokban ). A 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) kezelésre adott konzisztens válasz látható volt, függetlenül a kiindulási HIV-1 RNS- és CD4-számtól.
A K65R mutáció valamivel nagyobb arányban fordult elő a tenofovir -dizoproxil -fumarát -csoportba tartozó betegek körében, mint az aktív kontrollcsoportban (2,7% versus 0,7%). Minden esetben az efavirenzzel vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia megelőzte vagy egybeesett a K65R kialakulásával. Nyolc beteg kapott HIV -t K65R -vel a 245 mg tenofovir -dizoproxil karban (fumarát formájában); ezek közül 7 esetben a kezelés első 48 hetében és az utolsó 96 héten történt. A K65R további fejlődését 144 hétig nem figyelték meg. A tenofovir -dizoproxil (fumarát formájában) karban egy betegnél alakult ki a szubsztitúció. vírus Sem a genotípusos, sem a fenotípusos elemzés nem mutatott bizonyítékot más tenofovir -rezisztenciára.
A "HBV -vel kapcsolatos adatok
Vírusellenes HBV aktivitás in vitro: A vírusellenes aktivitás in vitro A tenofovir és a HBV arányát a HepG2 2.2.15 sejtvonalban értékelték. A tenofovir EC50 értékei 0,14 és 1,5 μmol / l között voltak, CC50 értékek (50% citotoxikus koncentráció)> 100 mcmol / l .
Ellenállás: A tenofovir -dizoproxil -fumaráttal szembeni rezisztenciával összefüggő HBV -mutációt nem azonosítottak (lásd Klinikai hatékonyság és biztonságosság). Sejtes vizsgálatokban a lamivudin- és telbivudin-rezisztenciához kapcsolódó rtV173L, rtL180M és rtM & SUP2; 04I / V mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírus 0,7–3,4-szeresében érzékenyek voltak a tenofovirra.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Az entekavirrezisztenciához kapcsolódó rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V és rtM & SUP2; 50V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 0,6-6,9-szeres tartományában. Az adefovir-dipivoxil-rezisztenciával összefüggő rtA181V és rtN236T mutációk a vad típusú vírussal összehasonlítva 2,9-10-szeres érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az rtA181T mutációt tartalmazó vírusok továbbra is érzékenyek a tenofovirra EC értékekkel
A tenofovir -dizoproxil -fumarát előnyei a kompenzált és dekompenzált betegség esetén a virológiai, biokémiai és szerológiai válaszokon alapulnak a HBeAg -pozitív és HBeAg -negatív krónikus hepatitis B -ben szenvedő felnőttek kezelésében. A kezelt betegek között voltak nem előzetesen kezelt betegek, korábbi lamivudin-kezelésben részesült betegek, korábbi adefovir-dipivoxil-kezelésben részesült betegek, valamint azok a betegek, akiknek kiinduláskor lamivudin- és / vagy adefovir-dipivoxil-rezisztencia-mutációi voltak. Az előnyöket a kompenzált betegek szövettani válaszai alapján is bizonyították.
Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok a 48. héten (GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok)
Az alábbi 4. táblázat mutatja be a kettős-vak, randomizált, fázis III. Vizsgálat 48 hetes eredményeit, amelyekben a tenofovir-dizoproxilt és az adefovir-dipivoxilt hasonlították össze kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A GS-US-174-0103 vizsgálatot 266 HBeAg pozitív betegben (randomizált és kezelt) végezték, míg a GS-US-174-0102 vizsgálatot 375 (randomizált és kezelt) HBeAg-negatív és HBeAb-pozitív betegben végezték.
Mindkét vizsgálatban a tenofovir -dizoproxil -fumarát szignifikánsan jobbnak bizonyult az adefovir -dipivoxilhoz képest a teljes válasz elsődleges hatékonysági végpontját tekintve (HBV DNS -szintként definiálva).
A GS-US-174-0103 vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az adefovir-dipivoxil-csoporthoz képest a 48. héten az ALT normalizálódását és a HBsAg-veszteséget (lásd az alábbi 4. táblázatot) .50 1,5-szerese a vad típusúnak vírus.
4. táblázat: Hatékonysági paraméterek 48. héten HBeAg negatív és HBeAg pozitív kompenzált betegeknél
* P-érték ellen adefovir -dipivoxil
teljes válasz, amelyet HBV DNS -szintként határoznak meg
b Knodell necroinflammatorikus indexének javítása legalább 2 ponttal a Knodell fibrózisának romlása nélkül.
c A HBV DNS átlagos változása a kiindulási értékhez képest csupán a "kiindulási HBV DNS és az azonosítási határ" közötti különbséget tükrözi (Az észlelés határa, LOD).
d Az ALT -normalizációs elemzésekhez használt populációba csak azok a betegek tartoztak, akiknek az ALT normál értéknél magasabb volt (ULN) a kiinduláskor.
n / a = nem alkalmazható.
A tenofovir -dizoproxil -fumarát szignifikánsan nagyobb arányban társult a kimutathatatlan HBV DNS -sel rendelkező betegekhez (
Amikor a GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatokat kombinálták, a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett kezelésre adott válasz hasonló volt az előzetesen nukleoziddal kezelt betegeknél (n = 51), a nem nukleozidokkal előkezelt betegeknél (n = 375) valamint normál (n = 21) és nem normális (n = 405) ALT-értékű betegeknél a kiinduláskor. Az 51 előzetesen nukleoziddal kezelt beteg közül 49-en korábban lamivudint kaptak. A nukleoziddal előkezelt betegek 73 százaléka és a nem előkezelt betegek 69 százaléka ért el teljes választ a kezelésre; A nukleoziddal előkezelt betegek 90% -a és a nem előkezelt betegek 88% -a érte el a HBV DNS szuppresszióját
48 hetet meghaladó tapasztalat a GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 tanulmányokban
A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatokban, 48 hetes kettős-vak kezelés (245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) és 10 mg adefovir-dipivoxil) után a betegeket megszakítás nélkül váltották fel. a nyílt terápiára tenofovir-dizoproxil-fumaráttal. A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatokban résztvevő betegek 77% -a és 61% -a folytatta a vizsgálatot 384 hétig. A 96., 144., 192, 240, 288 és 384. héten virológiai a szuppresszió, a biokémiai és szerológiai válaszok fennmaradtak a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal történő hosszú távú kezelés során (lásd az alábbi 5. és 6. táblázatot).
5. táblázat: Hatékonysági paraméterek a 96, 144, 192, 240, 288 és 384 hetes nyílt kezelésen HBeAg negatív kompenzált betegeknél
174-0102. Vizsgálat (HBeAg negatív)
Az algoritmus alapján Hosszú távú értékelés (LTE -elemzés) - A nevezőbe azok a betegek is beleszámítottak, akik a meghatározott protokollcél miatt abbahagyták a terápiát a 384. hét előtt, valamint azok, akik befejezték a terápiát.
b 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 48 hét nyílt kezelés.
c 48 hét kettős-vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
d Az ALT -normalizálási elemzésekhez használt populációban csak azok a betegek szerepeltek, akiknek ALT -értéke meghaladta a normál kiindulási szintet.
és 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 96 hét nyílt kezelés.
f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
g 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 144 hét nyílt kezelés.
h 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 144 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 192 hét nyílt kezelés.
48 hét kettős-vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
k Ebből a csoportból egy beteg először a 240. héten tett látogatás során vált HBsAg-negatívvá, és az adatok levágásának időpontjában még részt vett a vizsgálatban. Az alany HBsAg veszteségét azonban a következő látogatáskor véglegesen megerősítették.
l 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 240 hét nyílt kezelés.
m 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 240 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
n A feltüntetett számok a Kaplan Meier-elemzésen alapuló összesített százalékokra vonatkoznak, kivéve az emtricitabin nyílt tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz (KM-TDF) történő hozzáadása után gyűjtött adatokat.
vagy 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 336 hét nyílt kezelés.
p 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 336 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
n / a = nem alkalmazható.
6. táblázat: Hatékonysági paraméterek a 96, 144, 192, 240, 288 és 384 hetes nyílt kezelésen HBeAg pozitív kompenzált betegeknél
174-0103. Vizsgálat (HBeAg-pozitív)
Az algoritmus alapján Hosszú távú értékelés (LTE -elemzés) - A nevezőbe azok a betegek is beleszámítottak, akik a meghatározott protokollcél miatt abbahagyták a terápiát a 384. hét előtt, valamint azok, akik befejezték a terápiát.
b 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 48 hét nyílt kezelés.
c 48 hét kettős-vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
d Az ALT -normalizálási elemzésekhez használt populációban csak azok a betegek szerepeltek, akiknek ALT -értéke meghaladta a normál kiindulási szintet.
és 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 96 hét nyílt kezelés.
f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
g A feltüntetett számok a Kaplan Meier-elemzésen alapuló összesített százalékokra vonatkoznak, beleértve az adatokat, amelyeket az emtricitabin nyílt tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz (KM-ITT) való hozzáadása után gyűjtöttek össze.
h 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 144 hét nyílt kezelés.
48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 144 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 192 hét nyílt kezelés.
k 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
l A feltüntetett számok a Kaplan Meier-elemzésen alapuló összesített százalékokra vonatkoznak, kivéve az emtricitabin nyílt tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz (KM-TDF) történő hozzáadása után gyűjtött adatokat.
m 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 240 hét nyílt kezelés.
n 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 240 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
vagy 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd 336 hét nyílt kezelés.
p 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 336 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
Párosított kiindulási és 240. heti májbiopsziás adatok álltak rendelkezésre azokról a 331/489 betegről, akik a 240. héten folytatták a GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatokat (lásd az alábbi 7. táblázatot). A kiindulási cirrhosis nélküli betegek 95% -ánál (225/237) és a kiindulási cirrhosisos betegek 99% -ánál (93/94) nem volt változás vagy javulás a fibrosisban (Ishak fibrosis score). A kiindulási cirrhosisban szenvedő 94 beteg közül (Ishak fibrosis pontszám: 5-6) 26% -nak nem változott az Ishak fibrosis pontszáma, és 72% -ának volt cirrhosis regressziója a 240. hétre, és Ishak fibrózis pontszáma legalább 2 ponttal csökkent.
7. táblázat: Szövettani válasz (%) a 240. héten a kiindulási értékhez képest HBeAg negatív és HBeAg pozitív kompenzált betegeknél
a A szövettani elemzéshez használt populációban csak azok a betegek szerepeltek, akikről májbiopsziás adatok álltak rendelkezésre (hiányzó = kizárt) a 240. héten. Az emtricitabin hozzáadása utáni válasz kizárt (összesen 17 alany mindkét vizsgálatban).
b A Knodell necroinflammatorikus index javítása legalább 2 ponttal a Knodell fibrosis index romlása nélkül.
c 48 hét kettős-vak tenofovir-dizoproxil-fumarát, majd legfeljebb 192 hét nyílt kezelés.
d 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd legfeljebb 192 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát.
HIV-fertőzött betegeknél és korábbi lamivudin-kezelésben szerzett tapasztalatok
A 48 hetes randomizált, kettős vak, 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) kontrollos vizsgálatban HIV-1-vel és krónikus hepatitisz B-vel fertőzött felnőtt betegeknél, akik korábban lamivudint kaptak (ACTG-vizsgálat, 5127), a kiindulási HBV átlagos plazmaszintje A tenofovir karra randomizált betegek DNS -értéke 9,45 log másolat / ml volt (n = 27). A 245 mg tenofovir -dizoproxil -kezelés (fumarát formájában) a szérum HBV DNS -jének átlagos változását jelentette a kiindulási értékhez képest -5,74 log 10 kópia / ml (n = 18). Ezenkívül a betegek 61% -ának normális ALT -szintje volt a 48. héten.
Állandó vírusreplikációban szenvedő betegeknél szerzett tapasztalat (GS-US-174-0106 vizsgálat)
A 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) vagy 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) és 200 mg emtricitabin hatékonyságát és biztonságosságát randomizált, kettős-vak vizsgálatban (GS-US-174-0106) értékelték a HBeAg-ban. pozitív és HBeAg -negatív felnőtt betegek, akik tartós viremiában szenvednek (HBV DNS ≥ 1000 másolat / ml) 10 mg adefovir -dipivoxil -kezelés alatt, több mint 24 hétig. Kezdetben a tenofovir -dizoproxil kar -fumarátba randomizált betegek 57% -a, míg a betegek 60% -a az emtricitabin plusz tenofovir -dizoproxil -fumarát karra randomizálva korábban lamivudinnal kezelték. Összességében a 24. héten a tenofovir -dizoproxil -fumarát kezelés a betegek 66% -át (35/53) eredményezte HBV DNS
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek 48 hetes tapasztalatai (GS-US-174-0108 vizsgálat)
A GS-US-174-0108 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil-fumarát (n = 45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-fumarát (n = 45) és az entekavir (n = 45) biztonságosságát és hatásosságát értékeli. Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. A tenofovir -dizoproxil -fumarát kezelési karban a betegek átlagos CPT -értéke 7,2, az átlagos HBV DNS -szint 5,8 log kópia / ml, és az átlagos plazmaszint 61 U / I . A betegek 42 százaléka (19/45) részesült legalább hat hónapos korábbi lamivudin-kezelésben, 20% -uk (9/45) részesült korábban adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 9 százalékban 45 betegben (20%) volt rezisztencia-mutáció. A lamivudinnal és / vagy az adefovir-dipivoxillel összefüggésbe hozták a kiindulási pontot.
Azoknál a betegeknél, akiknek CPT -értéke ≤ 9, a tenofovir -dizoproxil -fumarát csoport 74% -a (29/39) és az emtricitabin plusz tenofovir -dizoproxil -fumarát csoport 94% -a (33/35) érte el a HBV DNS szintjét
Összességében a tanulmány adatai túl korlátozottak ahhoz, hogy határozott következtetéseket vonhassanak le az emtricitabin + tenofovir -dizoproxil -fumarát összehasonlításáról. ellen tenofovir -dizoproxil -fumarát (lásd az alábbi 8. táblázatot).
8. táblázat: Biztonsági és hatékonysági paraméterek dekompenzált betegeknél 48. héten
értékben o a tenofovirt tartalmazó kombinált karok összehasonlítása ellen az entekavir kar = 0,622,
b érték o a tenofovirt tartalmazó kombinált karok összehasonlítása ellen az entecavir kar = 1000.
48 hétnél hosszabb tapasztalat a GS-US-174-0108 tanulmányban
Az "egyenlet-alapú elemzés" alanyai, akik nem fejezték be a kezelést/akik a kezelést megváltoztatták = sikertelen ", a tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó betegek 50% -a (21/42), az emtricitabint pluszban részesülők 76% -a (28/37) tenofovir -dizoproxil -fumarát és az entekavirt kapó alanyok 52% -a (11/21) ért el HBV DNS -értékeket
96 hetes tapasztalat lamivudin-rezisztens HBV-ben szenvedő betegeknél (GS-US-174-0121 vizsgálat)
A 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) hatékonyságát és biztonságosságát randomizált, kettős-vak vizsgálatban (GS-US-174-0121) értékelték májbetegségben szenvedő HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív (n = 280) betegekben. virémia (HBV DNS ≥ 1000 NE / ml) és a lamivudinnal szembeni rezisztencia genotípusos bizonyítékai (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Csak ötnek volt adefovirrezisztenciával összefüggő mutációja a kiinduláskor. Száznegyvenegy és 139 felnőtt alanyokat véletlenszerűen randomizáltak a tenofovir -dizoproxil -fumarát és az emtricitabin plusz tenofovir -dizoproxil -fumarát kezelési karokra. A kiindulási demográfiai adatok hasonlóak voltak a két kezelési ág között: kiinduláskor az alanyok 52,5% -a volt HBeAg -negatív, 47,5% -a HBeAg -pozitív, az átlag A HBV DNS szintje 6,5 log kópia / ml volt, az átlagos ALT pedig 79 egység / liter.
96 hetes kezelés után a tenofovir -dizoproxil -fumarátba randomizált 141 (89%) alanyból 126 -an rendelkeztek HBV DNS -sel
Klinikai rezisztencia
Négyszázhuszonhat HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 250) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103, n = 176) beteg, akiket kezdetben véletlenszerűen randomizáltak kettős vak kezelésre tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és Ezt követően nyílt tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelésre helyezték át, a kiindulási értékhez képest megvizsgálták a HBV polimeráz genotípusos változásait. A genotípusos értékeléseket minden olyan betegnél elvégezték, akiknél a HBV DNS> 400 kópia / ml volt 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) és 384 (n = 2) hét tenofovir -dizoproxil -fumarát monoterápia azt mutatta, hogy nem alakultak ki mutációk tenofovir -dizoproxil -fumaráttal szembeni rezisztenciával.
Kétszáztizenöt HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 125) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103, n = 90) beteget kezdetben véletlenszerűen randomizáltak kettős-vak kezelésre adefovir-dipivoxillel, majd átvitték a kezelésre nyílt tenofovir -dizoproxil -fumarát alkalmazásával értékelték a HBV -polimeráz genotípusos változásait a kiindulási értékhez képest. 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) és 384 (n = 2) hét tenofovir -dizoproxil -fumarát monoterápiával azt mutatták, hogy a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal szembeni rezisztenciával összefüggő mutációk nem alakultak ki.
A GS-US-174-0108 számú vizsgálatban 45 beteg (köztük 9 beteg, akik kiindulási állapotban lamivudin- és / vagy adefovir-dipivoxil-rezisztens mutációkkal rendelkeztek) tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapott 168 hétig. A kiindulási és a kezelési HBV páros izolátumokból származó genotípusos adatok 6/8 beteg esetében álltak rendelkezésre, akiknél a HBV DNS> 400 kópia / ml volt a 48. héten. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak tenofovir -rezisztenciával összefüggő aminosav -helyettesítéseket. Disoproxil -fumarát. A 48. hét után a tenofovir -dizoproxil -fumarát karon 5 alanyon végezték el. Nem találtak a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal szembeni rezisztenciával összefüggő aminosav -szubsztitúciókat.
A GS-US-174-0121 számú vizsgálatban 141 lamivudin-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióban szenvedő beteg szedett tenofovir-dizoproxil-fumarátot 96 hétig. A kiindulási és a kezelési HBV páros izolátumokból származó genotípusos adatok rendelkezésre álltak 9 beteg közül 6 -nál, akiknél a HBV DNS> 400 kópia / ml volt az utolsó tenofovir -dizoproxil -fumarát időszakban. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal szembeni rezisztenciával összefüggő aminosav -szubsztitúciókat.
Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0115) 52 beteg (köztük 6 beteg, akiknek kiindulási lamivudin-rezisztencia-mutációi voltak) tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapott legfeljebb 72 hétig. Genotípusos értékeléseket végeztek minden olyan betegnél, akiknél a HBV DNS> 400 kópia / ml volt a 48. héten (n = 6) és a 72. héten (n = 5). Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal szembeni rezisztenciával összefüggő aminosav -szubsztitúciókat.
Gyermekpopuláció
HIV-1: A GS-US-104-0321 számú vizsgálatban 87 HIV-1 fertőzött beteg, akik előzetes kezelési tapasztalattal rendelkeznek, 12 évesek és 48 hétig optimalizált háttérrendszert (OBR) alkalmaztak. A tanulmány korlátai miatt a tenofovir-dizoproxil-fumarát előnyét a placebóval szemben a plazma HIV-1 RNS-szintje alapján a 24. héten nem igazolták. Azonban a serdülőkorú betegek körében előny várható a "felnőttek adatainak extrapolációja és az összehasonlító farmakokinetika alapján" adatok (lásd 5.2 pont).
A tenofovir -dizoproxil -fumaráttal vagy placebóval kezelt betegeknél az ágyéki gerinc BMD Z -pontszáma átlagosan -1,004 és -0,809 volt, az átlagos teljes BMD Z -pontszám pedig -0,866, illetve -0,584 volt. Az átlagos változások a 48. héten (a kettős -vak fázis végén) -0.215 és -0.165 voltak az ágyéki gerinc BMD Z -pontszámánál és -0.254 és -0.179 a teljes BMD Z -pontszámnál a tenofovir csoportokban. , ill. A BMD átlagos növekedési üteme alacsonyabb volt a tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportban, mint a placebo csoportban. A 48. héten a tenofovir -dizoproxil -fumarát -csoport hat serdülője és a placebo -csoport egyik serdülője jelentősen csökkentette az ágyéki gerinc BMD -jét (> 4% -os csökkenésként definiálva). 28 betegnél, akik 96 hétig tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kezeltek, a BMD Z -pontszám -0,341 -gyel csökkent az ágyéki gerincre és -0,458 -ra az egész testre.
A GS-US-104-0352 számú vizsgálatban 97, előzetesen kezelt, 2-zidovudin-korú beteget randomizáltak, hogy a sztavudint vagy a zidovudint tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (n = 48) helyettesítsék, vagy 48 hétig folytassák az eredeti kezelést (n = 49). A 48. héten a tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelésben szenvedő betegek 83% -ánál, a stavudin- vagy zidovudin-kezelési csoportban a betegek 92% -ánál volt HIV-1 RNS-koncentráció.
Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir -dizoproxil -fumaráttal vagy sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél az ágyéki gerinc BMD Z -pontszáma átlagosan -1,034 és -0,489, az átlagos BMD Z -pontszám pedig -0,471 és -0,386 volt a kiinduláskor. Az átlagos változások a 48. héten (a randomizált fázis végén) 0,032 és 0,087 voltak az ágyéki gerinc BMD Z -pontszámánál, és -0,184 és -0,027 a teljes BMD Z -pontszámnál a tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportokban, illetve stavudin vagy zidovudin . Az ágyéki gerinc csontnövekedésének átlagos aránya a 48. héten hasonló volt a tenofovir -dizoproxil -fumarát és a stavudin vagy zidovudin csoportban. A teljes csontszövet növekedése kisebb volt a tenofovir -dizoproxil -fumarát csoportban, mint a stavudin vagy a zidovudin csoport. ágyéki gerinc a 48. héten. A tenofovir -dizoproxil -fumaráttal 96 hétig kezelt 64 alanyban a BMD Z -pontszám -0,012 -rel csökkent az ágyéki gerincre és -0,338 -ra az egész testre, súlyuk és magasságuk szerint módosítva.
A GS-US-104-0352 számú vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil-fumarátnak kitett 89 gyermekgyógyászati beteg közül 4-en abbahagyták a kezelést a proximális vese tubulopathiával összhangban lévő mellékhatások miatt (tenofovir-dizoproxil-fumarát-expozíció medián értéke: 104 hét).
Krónikus hepatitis B: A GS-US-174-0115 számú vizsgálatban 106, 12 éves HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív beteg és interferon (> 6 hónappal a szűrés előtt), vagy bármilyen más, tenofovir-dizoproxil-fumarátot nem tartalmazó, anti-HBV elleni orális nukleozid / nukleotid terápia (> 16 hét) szűrés előtt). A 72. héten a tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportba tartozó betegek 88% -ának (46/52) és a placebo-csoportban lévő betegek 0% -ának (0/54) 1,5-szerese volt a HBV DNS-értéke. a tenofovir -dizoproxil -fumarát -csoport és a placebó -csoportba tartozó betegek 0% -ánál (0/32) volt HBV DNS -érték
Egyetlen beteg sem érte el az elsődleges biztonsági végpontot, az ágyéki gerinc BMD -jének 6% -os csökkenését. Tenofovir -dizoproxil -fumaráttal vagy placebóval kezelt betegeknél az átlagos (SD) ágyéki gerinc BMD Z -pontszáma -0,43, illetve -0,28 volt a teljes BMD Z -pontszám -0,20 és -0,26 volt a kiinduláskor. a kiindulástól a 72. hétig -0,05 volt a tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kezelt betegeknél és 0,07 a placebót kapó betegeknél. A teljes BMD Z -pontszám átlagos változása -0,15 a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél és 0,06 a placebót kapó betegeknél. A tenofovir -dizoproxil -fumaráttal kezelt betegeknél a teljes BMD és az ágyéki gerinc átlagos százalékos növekedése a kiindulási értékről a 72. hétre 2,84%, illetve 4,95% volt. A tenofovir -dizoproxil -fumarát -csoportból három, a placebo -csoportból 2 betegnél a gerinc BMD -je> 4% -kal csökkent.
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta azon kötelezettséget, hogy a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában HIV -vel és krónikus hepatitis B -vel kapcsolatos vizsgálatok eredményeit be kell nyújtani (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat).
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A tenofovir-dizoproxil-fumarát vízben oldódó észter prodrug, amely gyorsan átalakul in vivo tenofovirban és formaldehidben.
A sejtben a tenofovir tenofovir -monofoszfáttá alakul át, és az aktív komponens, a tenofovir -difoszfát.
Abszorpció
A tenofovir -dizoproxil -fumarát HIV -fertőzött betegeknek történő orális beadását követően ez a vegyület gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul. A tenofovir-dizoproxil-fumarát étkezés közbeni többszöri adagolása HIV-fertőzött betegeknél étkezés közben, átlagosan (% CV) eredményezte a tenofovir Cmax, AUC és Cmin értékeit 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41), 2 %) ng • h / ml és 64,4 (39,4%) ng / ml. A tenofovir maximális koncentrációját a szérumban az éhezést követő 1 órán belül és az étellel történő bevétel után 2 órán belül figyelték meg. A tenofovir orális biohasznosulása a tenofovir -dizoproxil -fumarátból éheztetett betegeknél megközelítőleg 25%volt. a biológiai hozzáférhetőség, ami a tenofovir AUC -értékének körülbelül 40% -os növekedését és a Cmax körülbelül 14% -os növekedését eredményezi. A tenofovir -dizoproxil -fumarát étkezés utáni első beadását követően a betegek Cmax -értéke 213-375 ng / ml volt. A tenofovir -dizoproxil -fumarát könnyű étkezéssel történő beadása azonban nem váltott ki jelentős hatást a tenofovir farmakokinetikájára.
terjesztés
Intravénás beadást követően a tenofovir egyensúlyi állapotú térfogatát körülbelül 800 ml / kg-ra becsülték. A tenofovir -dizoproxil -fumarát szájon át történő beadását követően a tenofovir a legtöbb szövetben eloszlik, megnövekedett koncentrációban a vesében, a májban és a bélben (preklinikai vizsgálatok). A tenofovir 0,01 és 25 mcg / ml közötti koncentrációtartományában a in vitro tenofovir plazma- vagy szérumfehérje -aránya kevesebb volt, mint 0,7 és 7,2%.
Biotranszformáció
Tanulmányok in vitro megállapította, hogy sem a tenofovir -dizoproxil -fumarát, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimek szubsztrátjai. Továbbá a megfigyeltnél lényegesen magasabb (körülbelül 300 -szoros) koncentrációnál in vivo, tenofovir nem gátolta in vitro gyógyszer metabolizmusa, amelyet a gyógyszerek biotranszformációjában részt vevő egyik fő humán CYP450 izoformája közvetít (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1 / 2). 100 μmol / l koncentrációban a tenofovir -dizoproxil -fumarát nem volt hatással a CYP450 izoformákra, kivéve a CYP1A1 / 2 -t, ahol a CYP1A1 / szubsztrát metabolizmusának enyhe (6%), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Ezen adatok alapján a tenofovir -dizoproxil -fumarát és a CYP450 -en keresztül metabolizált gyógyszerek között klinikailag jelentős kölcsönhatások nem valószínűek.
Kiküszöbölés
A tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül szűréssel és aktív tubuláris transzportrendszerrel, az adag körülbelül 70-80% -a változatlan formában ürül a vizelettel az intravénás beadás után. A teljes clearance körülbelül 230 ml / óra / kg (kb. 300 A vese clearance -ét 160 ml / óra / kg (kb. 210 ml / perc) körül értékelték, ami magasabb érték, mint a glomeruláris szűrési sebesség. hogy az aktív tubularis szekréció fontos eleme a tenofovir eliminációjának. , a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12-18 óra.
A vizsgálatok azonosították a tenofovir aktív tubuláris szekréciójának útját, amely a humán szerves anionszállítókon keresztül jut be a proximális tubuláris sejtekbe 1 és 3, és a multirezisztens fehérjék 4 (MRP 4) útján áramlik a vizeletbe.
Linearitás / nemlinearitás
A 75-600 mg -os dózistartományban a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai függetlenek voltak a tenofovir -dizoproxil -fumarát dózisától, és az ismételt adagok nem befolyásolták őket.
Kor
Farmakokinetikai vizsgálatokat idősekkel (65 év felett) még nem végeztek.
Szex
A tenofovir nőkre vonatkozó farmakokinetikájáról rendelkezésre álló korlátozott adatok nem utalnak a nemre gyakorolt jelentős hatásra.
Etnikum
A különböző etnikai csoportok farmakokinetikáját nem vizsgálták külön.
Gyermekpopuláció
HIV-1: A tenofovir egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját 8 serdülő (12 éves kortól) betegnél elemezték
9. táblázat: A tenofovir átlagos (± SD) farmakokinetikai paraméterei gyermekkorú betegek korcsoportjához viszonyítva
Krónikus hepatitis B: Egyensúlyi állapotú tenofovir-expozíció serdülõ betegeknél (12 éves kortól)
Farmakokinetikai vizsgálatokat még nem végeztek 2 év alatti gyermekeknél.
Vesekárosodás
A tenofovir farmakokinetikai paramétereit 245 mg tenofovir-dizoproxil egyszeri adagjának 40–40 nem HIV-vel és HBV-vel fertőzött, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő felnőtt beteget követően határozták meg, felnőtteknél (normál vesefunkció, ha CrCl> 80 ml) / perc; átlagos CrCl = 50-79 ml / perc; közepes CrCl = 30-49 ml / perc és súlyos CrCl = 10-29 ml / perc). A normál vesefunkciójú betegekhez képest az átlagos koncentráció (%CV) a 2185 (12%) ng • h / ml értékről nőtt a 80 ml / perc CrCl -értékű alanyokban 3064 (30%) ng • h / ml értékre, 6 009 ( 42%) ng • h / ml, illetve 15 985 (45%) ng • h / ml enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Az egyszeri dózisú farmakokinetikai adatokból kifejlesztett farmakokinetikai modelleket nem-HIV és HBV-fertőzött felnőtteken, különböző mértékű vesekárosodásban alkalmazták, hogy javaslatokat és dózistartományokat alkossanak különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő felnőttek számára (lásd 4.2 pont).
Felnőtt betegeknél, akiknek számított kreatinin clearance-e (CrCl) 30-49 ml / perc, 20-29 ml / perc vagy 10-19 ml / perc, 132 mg, 65 mg és 33 dózis ajánlott. Mg tenofovir disoproxil (fumarát formájában) granulátum naponta egyszer. Bár ezek az adagok várhatóan nem tükrözik pontosan a tenofovir farmakokinetikai profilját normál veseműködésű betegeknél, akiket 245 mg tenofovir-dizoproxillal (fumarát formájában) kezelnek, feltételezik, hogy a károsodott betegek legjobb haszon / kockázat arányát képviselik vese.
Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (végstádiumú vesebetegség, ESRD) (CrCl
A tenofovir farmakokinetikáját nem hemodialízisben szenvedő, kreatinin-clearance peritoneális dialízisben szenvedő vagy más típusú dialízisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
A tenofovir farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták. Nincs adat a dózisajánláshoz (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Egyetlen 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-dózist adtak be nem HIV- és HBV-fertőzött felnőtt betegeknek, akik különböző mértékű májkárosodásban szenvedtek, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) osztályozás szerint. A tenofovir farmakokinetikája nem változott lényegesen májkárosodásban szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy ezeknél az egyéneknél nincs szükség dózismódosításra. A Cmax és az AUC0-? Átlaga (% CV) A tenofovir 223 (34,8%) ng / ml és 2050 (50,8%) ng • h / ml volt a hasonló normál alanyokban, 289 (46,0%) ng / ml és 2310 (43, 5%) ng • h / ml mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél és 305 (24,8%) ng / ml és 2740 (44,0%) ng • h / ml súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Emberben a nem proliferáló perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC) a tenofovir-difoszfát felezési ideje 50 óra körül volt, míg a fitohemagglutininnel stimulált PBMC-k felezési ideje körülbelül 10 óra.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Nem klinikai vizsgálatok a biztonságtechnológia Patkányokon, kutyákon és majmokon a klinikai expozícióhoz hasonló vagy magasabb szinteken végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei a vese- és csonttoxicitást, valamint a csökkent foszfátkoncentrációt mutatják. A csonttoxicitást osteomalaciaként (majmoknál) és csökkent csont ásványi sűrűségként (BMD) diagnosztizálták (patkányokban és kutyákban). Patkányokban és fiatal felnőtt kutyákban a csonttoxicitás a gyermek- vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5 -szörös expozíciója esetén következett be; fertőzött fiatal majmoknál a csonttoxicitás nagyon magas expozíció esetén jelentkezett szubkután beadás után (≥ 40 -szeres l -es expozíció). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a bélben a foszfát felszívódása anyaggal összefüggésben csökken, és lehetséges a BMD másodlagos csökkenése.
A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket adtak in vitro egér limfóma esetén az Ames -tesztben használt egyik törzs kétértelmű eredményei, míg az elsődleges patkány hepatocitákban végzett USD -tesztben gyengén pozitív eredmények. Mindazonáltal negatív volt az egér csontvelő mikronukleusz teszt mutációinak indukciójában. in vivo.
Májkárosodás
Intracelluláris farmakokinetika
Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok azt mutatták, hogy rendkívül nagy dózisban egereknél alacsony a nyombéldaganatok előfordulása. Ezek a daganatok valószínűleg nem relevánsak az emberekre.
Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki hatást a párzásra, a termékenységre, a terhességre vagy a magzati paraméterekre. A peri és postnatális toxicitási vizsgálatokban azonban a tenofovir -dizoproxil -fumarát csökkentette az életképességet és a kölykök súlyát anyai toxikus dózisok esetén.
A tenofovir -dizoproxil -fumarát hatóanyag és fő átalakulási termékei a környezetben maradnak.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Etilcellulóz (E462)
Hidroxi -propil -cellulóz (E463)
Mannit (E421)
Szilícium -dioxid (E551)
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack, gyermekbiztos polipropilén záróval, 60 g granulátumot és mérőpoharat tartalmaz.
06.6 Használati utasítás
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2002. február 5
A legutóbbi megújítás időpontja: 2011. december 14
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
05/2015
11.0 RÁDIÓGYÓGYÁSZATOKHOZ TELJES ADATOK A BELSŐ RADIÁCIÓS DOSIMETRIÁRÓL
12.0 RÁDIÓGYÓGYSZEREKRE VONATKOZÓ TOVÁBBI RÉSZLETES UTASÍTÁSOK A KÜLDETLEN ELŐKÉSZÍTÉSRE ÉS A MINŐSÉG -ELLENŐRZÉSRE
