Aktív összetevők: humán papillomavírus vakcina [6., 11., 16., 18. típus] (rekombináns, adszorbeált)
Gardasil, szuszpenziós injekció
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
GARDASIL INJEKTÁLT FELFÜGGELÉS
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 adag (0,5 ml) körülbelül:
Humán papillomavírus1 típusú 6 L1 fehérje 20 mcg
Humán papillomavírus1 típusú 11 L1 fehérje 40 mcg
Humán papillomavírus1 típusú 16 L1 fehérje 40 mcg
Humán papillomavírus1 típusú 18 L1 fehérje 20 mcg
1 Humán papillomavírus = HPV.
2 L1 fehérje élesztősejtek által termelt vírusszerű részecskék formájában (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (1895 törzs)) rekombináns DNS technológiával.
3 amorf alumínium -hidroxi -foszfát -szulfát -adjuvánsra (0,225 milligramm Al) adszorbeálva.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Szuszpenzió injekcióhoz.
Rázás előtt a Gardasil átlátszó folyadéknak tűnhet, fehér csapadékkal. Alapos keverés után fehér, opálos folyadékként jelenik meg.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A Gardasil egy vakcina, amelyet 9 éves kortól kell használni a következők megelőzésére:
- a rák előtti nemi szervek elváltozásai (a méhnyak, a szeméremtest és a hüvely), a rák előtti elváltozások, a méhnyakrákok és az anális rákok, amelyeket a humán papillomavírus (HPV) különböző onkogén típusai okoznak
- genitális elváltozások (condyloma acuminata), amelyeket a HPV bizonyos típusai okoznak
A terápiás javallatok alátámasztó adataival kapcsolatos fontos információkért lásd a 4.4. És 5.1. Pontot.
A Gardasil alkalmazását a hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell meghatározni.
04.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
9 és 13 év közötti személyek
A Gardasil 2 adagolási rend szerint adható (0,5 ml 0,6 hónapos korban) (lásd 5.1 pont).
Ha a második oltóanyag -adagot az első adag beadása után 6 hónappal korábban adják be, akkor mindig be kell adni a harmadik adagot.
Alternatívaként a Gardasil beadható 3 adagolási rend szerint (0,5 ml 0, 2, 6 hónapos korban).
A második adagot legalább egy hónappal az első adag után, a harmadik adagot pedig legalább 3 hónappal a második adag beadása után kell beadni. Mindhárom adagot 1 év alatt kell beadni.
14 éves és idősebb személyek
A Gardasil -t 3 adagolási rend szerint kell beadni (0,5 ml 0, 2, 6 hónapos korban).
A második adagot legalább egy hónappal az első adag beadása után, a harmadik adagot pedig legalább 3 hónappal a második adag beadása után kell beadni. Mindhárom adagot 1 éves időtartamon belül kell beadni.
A Gardasil alkalmazásának összhangban kell lennie a hivatalos ajánlásokkal.
Gyermekpopuláció:
A Gardasil biztonságosságát és hatásosságát 9 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták, nincs adat (lásd 5.1 pont).
Javasoljuk, hogy az első Gardasil -adagot kapó személyek fejezzék be a Gardasil -lel végzett oltási kurzust (lásd 4.4 pont).
Az emlékeztető oltás szükségességét nem állapították meg.
Az alkalmazás módja
A vakcinát intramuszkuláris injekció formájában kell beadni. Az előnyös hely a felkar deltoid régiója vagy a comb felső anterolaterális területe.
A Gardasil -t tilos intravaszkulárisan beadni. A szubkután és intradermális adagolást nem vizsgálták. Ezek az adagolási módok nem javasoltak (lásd 6.6 pont).
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyagokkal vagy bármely segédanyaggal szemben.
Azok a személyek, akiknél a Gardasil adag bevétele után túlérzékenységre utaló tünetek alakulnak ki, nem kaphatnak további Gardasil adagokat.
A Gardasil beadását el kell halasztani akut, súlyos lázas betegségben szenvedő betegeknél. Egy kisebb fertőzés, például enyhe felső légúti fertőzés vagy enyhe láz jelenléte azonban nem ellenjavallata az immunizálásnak.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Az alany oltásáról szóló döntésnek figyelembe kell vennie a korábbi HPV -expozíció kockázatát és az oltás lehetséges előnyeit.
Mint minden injekciós vakcina esetében, a megfelelő orvosi kezelésnek mindig rendelkezésre kell állnia, ha a vakcina beadását követően ritka anafilaxiás reakció lép fel.
Szinkopsz (ájulás) előfordulhat bármilyen oltás után, vagy akár azt megelőzően, különösen serdülőknél, mint a tű injekcióra adott pszichogén válasz. Ezt a jelenséget különböző neurológiai rendellenességek kísérhetik, például átmeneti látászavarok, paresztézia és tónusos mozgások. gyógyulási fázis Ezért a vakcinázott személyeket a vakcina beadását követően körülbelül 15 percig megfigyelés alatt kell tartani.
Fontos, hogy megfelelő eljárások legyenek az ájulás okozta sérülések elkerülésére.
Mint minden más oltás esetében, a Gardasil vakcinázás sem biztos, hogy minden oltott személy védelmét biztosítja.
A Gardasil csak a HPV 6 -os, 11 -es, 16 -os és 18 -as típusa által okozott betegségekkel szemben, és korlátozott mértékben véd bizonyos betegségek ellen, amelyeket néhány kapcsolódó HPV -típus okoz (lásd 5.1 pont). Ezért a szexuális úton terjedő betegségek elleni megfelelő óvintézkedéseket továbbra is be kell tartani.
A Gardasil csak profilaktikus használatra javallt, és nincs hatással az aktív fertőzésekre vagy a kialakult klinikai HPV betegségre. A Gardasil nem mutatott terápiás hatást. A vakcina ezért nem javallt méhnyakrák, a méhnyak, a vulva és a hüvely magas fokú diszpláziás elváltozásainak vagy genitális szemölcsök kezelésére. A vakcina szintén nem javallt a humán papillomavírussal kapcsolatos egyéb meglévő elváltozások előrehaladásának megakadályozására.
A Gardasil nem védi meg a vakcina HPV típusából eredő sérüléseket az oltás idején ugyanazzal a HPV -típussal fertőzött személyeknél (lásd 5.1 pont).
A Gardasil felnőtt nőknél történő alkalmazásakor figyelembe kell venni a HPV típusok előfordulásának változékonyságát a különböző földrajzi területeken.
Az oltás nem helyettesíti a rutin rutin szűrést. Mivel egyetlen vakcina sem 100% -os hatékonyságú, és mivel a Gardasil nem véd minden típusú HPV vagy a már meglévő HPV fertőzések ellen, a rutin rutin szűrés továbbra is kritikus, és azt a helyi ajánlásoknak megfelelően kell elvégezni.
A vakcina biztonságosságát és immunogenitását 7-12 éves, ismert humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzésben szenvedő egyénekben értékelték (lásd 5.1 pont). Azok az emberek, akiknek csökkent immunválaszuk van az erős immunszuppresszív terápia alkalmazása, genetikai rendellenesség vagy egyéb okok miatt, nem reagálhatnak a vakcinára.
Ezt a vakcinát óvatosan kell beadni thrombocytopeniában vagy más véralvadási zavarban szenvedő betegeknek, mivel intramuszkuláris beadást követően ezeknél az egyéneknél vérzés léphet fel.
Jelenleg hosszú távú kiterjesztési vizsgálatok folynak a védelem időtartamának meghatározására (lásd 5.1 pont).
Nincsenek biztonsági, immunogenitási vagy hatékonysági adatok, amelyek alátámasztanák a Gardasil és más HPV vakcinák felcserélhetőségét.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Valamennyi klinikai vizsgálatból kizárták azokat az alanyokat, akik az első oltást megelőző 6 hónapon belül immunglobulinokat vagy humán vérkészítményeket kaptak.
Használja más vakcinákkal
A Gardasil és a hepatitis B (rekombináns) vakcina egyidejű alkalmazása (azonban az injekciós oltások különböző injekciós helyein) nem befolyásolja a HPV-típusok elleni immunválaszt. A szeroprotektív anti-HBs szint ≥ 10 mIU / ml) nem változott (96,5% egyidejű oltás esetén és 97,5% a hepatitis B oltás önmagában adva).
Együttes alkalmazás esetén az átlagos geometriai anti-HBs antitest titerek csökkentek, ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége azonban nem bizonyított.
A Gardasil egyidejűleg alkalmazható kombinált emlékeztető oltóanyaggal, amely diftériát (d) és tetanuszt (T) tartalmaz, valamint pertussis [acelluláris komponens] (ap) és / vagy [inaktivált] poliomyelitis (IPV) (dTap vakcinák, dT-IPV, dTap-) IPV) anélkül, hogy bármilyen módon beavatkozna az egyes vakcinák különböző összetevőire adott immunválaszba. Mindazonáltal alacsonyabb tendenciát figyeltek meg a HPV-ellenes GMT-szintekben azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesültek.
Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezek az adatok a klinikai vizsgálat során megfigyelt eredményeken alapulnak, amelyeket dTap-IPV kombinációs vakcina kombinációjának a Gardasil első adagjával egyidejű beadásával végeztek (lásd 4.8 pont).
A Gardasil és a fentiektől eltérő vakcinákkal való együttadását nem vizsgálták.
Használja hormonális fogamzásgátlókkal
A klinikai vizsgálatokban a 16-26 éves nők 57,5% -a és a Gardasil -t kapó 24-45 éves nők 31,2% -a használt hormonális fogamzásgátlót az oltás ideje alatt.Úgy tűnik, hogy a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása nem befolyásolta a Gardasil elleni immunválaszt.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön nem végeztek specifikus oltási vizsgálatokat. A klinikai fejlesztési program során 3819 nő (közülük 1894 kapta a vakcinát és 1925 a placebót) legalább egy terhességet fejlesztett ki. A Gardasil -t kapó nők és a placebót kapó nők esetében nem jelentettek szignifikáns különbségeket a rendellenességek típusában vagy a sikertelen terhességek arányában. Ezek a terhes nőkre vonatkozó adatok (több mint 1000 érintett eset) nem jeleznek malformációt vagy magzati / újszülöttkori toxicitást.
A Gardasil terhesség alatti alkalmazására vonatkozó adatok nem szolgáltattak jelentést a biztonságossággal kapcsolatban. Ezek az adatok azonban nem elegendőek ahhoz, hogy a Gardasil terhesség alatti alkalmazását javasolják, ezért az oltást el kell halasztani a terhesség befejezéséig.
Etetési idő
Azoknál a szoptató anyáknál, akik Gardasil -t vagy placebót kaptak a klinikai vizsgálatok oltási ideje alatt, a mellékhatások gyakorisága anyáknál és csecsemőknél összehasonlítható volt a vakcina és a placebo csoport között. Továbbá a vakcina immunogenitása összehasonlítható volt a szoptató anyák és a vakcinázás közben nem szoptat.
Ezért a Gardasil alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Az állatkísérletek nem mutatnak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reprodukciós toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Patkányokban nem figyeltek meg hím termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokról.
04.8 Nemkívánatos hatások
A. A biztonsági profil összefoglalása
Hét klinikai vizsgálatban (köztük 6 placebo-kontrollos) a beiratkozott egyének Gardasil-t vagy placebót kaptak a beiratkozás napján és körülbelül 2 és 6 hónappal a beiratkozás után. Kevés személy (0,2%) hagyta abba a vizsgálatot a mellékhatások miatt. A biztonságosságot mind a teljes vizsgálati populációban (6 vizsgálat), mind a vizsgálati populáció előre meghatározott alcsoportjában (1 vizsgálat) értékelték, oltási kártya megfigyelés alapján (VRC - oltási jelentés kártya), a Gardasil vagy a placebo minden injekcióját követő 14 napon belül. Azok a személyek, akiket a VRC oltási kártyán keresztül végzett megfigyelés alapján figyeltek, 10 088 személyt tartalmaztak, akik Gardasil -t kaptak (köztük 6995 9-45 éves nő és 3093 9-26 éves férfi a beiratkozáskor), valamint 7995 placebót kapott személy ( 5692 nő és 2303 férfi).
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az injekció beadásának helyén (az oltottak 77,1% -a az oltást követő 5 napon belül) és a fejfájás (az oltottak 16,6% -a) voltak. Ezek a mellékhatások általában enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak.
B. A mellékhatások összefoglaló táblázata
Klinikai vizsgálatok
Az 1. táblázat bemutatja a vakcinával kapcsolatos mellékhatásokat, amelyeket legalább 1,0%-os gyakorisággal észleltek olyan személyeknél, akik Gardasil-t kaptak, és gyakrabban, mint a placebót kapó alanyoknál. A reakciókat gyakoriság szerint csoportosították a következő megállapodás szerint :
[Nagyon gyakori (≥ 1/10); Gyakori (≥ 1/100 -
Marketing utáni tapasztalat
Az 1. táblázat további nemkívánatos eseményeket is tartalmaz, amelyeket a Gardasil forgalomba hozatalát követően világszerte spontán jelentettek. Mivel ezeket az eseményeket önként jelentették egy bizonytalan populációméretből, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni. Gyakoriságukat vagy okozati összefüggést megállapítani vakcina expozícióval. Következésképpen ezen nemkívánatos események gyakorisága "nem ismert".
1. táblázat: A Gardasil beadását követő mellékhatások a vizsgálatok során klinikai és forgalomba hozatal utáni felügyelet
* A forgalomba hozatalt követő káros hatások (a gyakoriság nem becsülhető meg a rendelkezésre álló adatokból)
1 A klinikai vizsgálatokban a szédülést gyakori mellékhatásként figyelték meg a nőknél. Férfiaknál a szédülést nem figyelték meg gyakrabban a vakcinázott alanyoknál, mint azoknál, akik placebót kaptak.
Ezenkívül a klinikai vizsgálatokban olyan mellékhatásokat figyeltek meg, amelyeket a kutatók oltásnak vagy placebónak tulajdonítottak, 1%-nál kisebb gyakorisággal:
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek
Nagyon ritka: hörgőgörcs.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Ritka: csalánkiütés.
Kilenc csalánkiütéses esetet (0,06%) jelentettek a Gardasil csoportban, 20 esetet (0,15%) pedig az adjuvánst tartalmazó placebo csoportban.
A klinikai vizsgálatok során a használat biztonságosságára értékelt populáció egyedei jelentettek minden új egészségügyi állapotot a követési időszak alatt. A Gardasil-t kapó 15 706 személy és a placebót kapó 13 617 személy közül 39 nem-specifikus ízületi gyulladás / arthropathia esetét jelentettek, ebből 24 a Gardasil csoportban és 15 a placebo csoportban.
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 843 egészséges 11–17 éves serdülőt (férfit és nőt) vettek részt, a Gardasil első adagjának kombinált diftéria, tetanusz, pertussis [acellularis komponens] és [inaktivált] poliomyelitis együttes alkalmazása azt mutatta, hogy az injekció beadásának helyén duzzanatról és fejfájásról gyakrabban számoltak be együttadást követően. A megfigyelt különbségek voltak
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését.
04.9 Túladagolás
Jelentettek a Gardasil ajánlottnál nagyobb adagjainak beadásáról.
Általában a túladagolás esetén jelentett nemkívánatos események profilja összehasonlítható volt a Gardasil egyszeri ajánlott adagjaival.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vírusos vakcina, ATC -kód: J07BM01
A cselekvés mechanizmusa
A Gardasil egy rekombináns, nem fertőző, adjuváns négynégyértékű vakcina, amelyet a HPV 6-os, 11-es, 16-os és LV-típusú L1 fő kapszidproteinjeiből származó, nagyon tisztított vírusszerű részecskékből (VLP-k) állítanak elő.
A VLP -k nem tartalmaznak vírusos DNS -t, nem fertőzhetik meg a sejteket, nem szaporodhatnak vagy betegséget okozhatnak.
A HPV csak az embereket fertőzi meg, de hasonló papillomavírusokkal végzett állatkísérletek azt sugallják, hogy az L1 VLP vakcinák hatékonyságát a humorális típusú immunválasz kifejlődése közvetíti. A becslések szerint a HPV 16 és a HPV 18 felelős a méhnyakrák körülbelül 70% -áért és Az anális rákok 75-80% -a; az in situ adenokarcinóma 80% -a (AIS), a méhnyak magas fokú intraepithelialis daganatai 45-70% -a (CIN 2/3); A méhnyak alacsony fokú intraepithelialis daganatainak 25% -a (CIN 1); a vulva (VIN 2/3) és a hüvely (VaIN 2/3) magas fokú HPV-vel kapcsolatos intraepithelialis daganatainak körülbelül 70% -a, és a HPV-vel összefüggő magas fokozatú anális intraepithelialis neoplazmák (AIN 2/3).
A HPV 6 és 11 felelős a genitális szemölcsök körülbelül 90% -áért és a méhnyak alacsony fokú intraepithelialis daganatainak 10% -áért (CIN 1). A CIN 3 -at és az AIS -t a méh invazív nyaki rákának közvetlen előfutáraként tekintették.
A 4.1. Szakaszban közölt „rákellenes nemi szervi elváltozások” kifejezés a méhnyak magas fokú intraepithelialis neoplasiáját (CIN 2/3), a vulva magas fokú intraepithelialis neoplasiáját (VIN 2/3) és a hüvely magas fokú intraepithelialis neoplasiáját azonosítja (VaIN 2/3).
A 4.1 pontban leírt "anális prekancerózisos elváltozások" kifejezés megfelel a magas fokú anális intraepithelialis neoplasiának (AIN 2/3).
A javallat a Gardasil hatékonyságának bizonyításán alapul 16-45 éves nőknél és 16-26 éves férfiaknál, valamint a Gardasil immunogenitásának bizonyításán 9 és 15 év közötti gyermekek és serdülők esetében.
Klinikai vizsgálatok
Hatékonyság 16 és 26 év közötti nőknél
A Gardasil hatékonyságát 16 és 26 év közötti nők esetében 4 randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, II. És III. Fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyek összesen 20 541 nőt vettek be, akiket beirattak és oltottak. A jelenlét előzetes szűrése nélkül. a HPV fertőzésben.
Az elsődleges hatékonysági végpontok közé tartoztak a szeméremtest és a hüvely elváltozásai (genitális szemölcsök, VIN, VaIN), valamint a 6 -os, 11 -es, 16 -os vagy 18 -as típusú HPV -vel összefüggő bármilyen CIN -fokú és méhnyakrák (013 -as protokoll, I. JÖVŐ), CIN 2/3 és " in situ adenokarcinóma (AIS) és a "16. vagy 18. típusú HPV -vel (015. jegyzőkönyv, FUTURE II) kapcsolatos méhnyakrák, tartós fertőzés és kapcsolódó betegségek, 6., 11., 16. vagy 18. típusú HPV (007. jegyzőkönyv); valamint a HPV 16 típus (005 protokoll).
A hatékonysági eredményeket a különböző vizsgálati protokollok együttes elemzésén alapulva mutatjuk be. Az összes többi végpont hatékonysága a 007, 013 és 015 protokollon alapul. A 005, 007, 013 és 015 protokollokban a vizsgálatok követési időszakának medián időtartama 4, 3, 3 és 3 év volt. a kombinált protokollok (005, 007, 013 és 015) nyomon követésének medián időtartama 3,6 év volt Az egyes vizsgálatok eredményei alátámasztják a kombinált elemzések eredményeit.A Gardasil hatékonynak bizonyult a vakcinában található négy HPV -típus mindegyike által okozott HPV -betegségek ellen. A vizsgálat végén a két fázis III vizsgálatba (013 protokoll és 015 jegyzőkönyv) beiratkozott egyéneket legfeljebb 4 évig (medián 3,7 év) követték.
A klinikai vizsgálatokban a méhnyakrák helyettesítő klinikai markereként 2/3 fokozatú méhnyak -intraepithelialis neoplasiát (CIN) (mérsékelt vagy súlyos diszplázia) és in situ adenokarcinómát (AIS) alkalmaztak.
Hatékonyság a vakcinában lévő HPV -típusokkal korábban nem rendelkező nőknél
Az elsődleges hatékonysági elemzéseket a vakcina HPV típusaira (HPV 6, 11, 16 és 18) tekintve protokollonként (PPE) végezték a populációban Protokollonkénti hatékonyság) (pl. mindhárom oltás a beiratkozástól számított 1 éven belül, nincs jelentős eltérés a vizsgálati protokolltól, és korábban nem volt releváns HPV -típusokkal szemben, az 1. adag előtt és legfeljebb 1 hónappal a 3. adag után (7. hónap). A hatékonyságot a látogatástól a 7. hónapig mértük. A nők 73% -a volt naiv (PCR negatív és szeronegatív) mind a 4 HPV típus esetében.
A 2. táblázat bemutatja a hatásossági eredményeket a kapcsolódó végpontokra vonatkozóan, amelyeket a felvételtől számított 2 év múlva és a vizsgálat végén (a követés medián időtartama = 3,6 év) vizsgáltak a protokollonkénti populációban.
Egy kiegészítő elemzésben a Gardasil hatékonyságát értékelték a HPV 16/18 -hoz kapcsolódó CIN 3 és AIS ellen.
2. táblázat: A Gardasil hatékonyságának elemzése a PPE-populáció magas fokú méhnyak-elváltozásai ellen
* Azon személyek száma, akik a 7. hónap után legalább egy utóellenőrzéssel jártak
** virológiai bizonyítékok alapján a CIN 3 első esete egy krónikusan fertőzött HPV 52 -es betegnél valószínűleg okozati összefüggésben áll a HPV 52 -vel. A 11 minta közül csak 1 -ben találtak HPV 16 -ot (a 32.5. hónapban). nem észlelhető a Loop Electro-Excision eljárás (LEEP) során összegyűjtött és megvizsgált szövetekben. A második esetben, amikor a CIN 3 -at megfigyelték egy HPV 51 -gyel fertőzött betegnél az 1. napon (9 -ből 2 mintában), a HPV 16 -ot az 51. hónap biopsziájában találták meg (9 -ből 1 mintában), és a HPV 56 -ot kimutatták a 9 -ből 3 minta az 52. hónapban a LEEP során összegyűjtött és megvizsgált szöveteken.
*** A betegeket legfeljebb 4 évig követték nyomon (átlagosan 3,6 év)
Megjegyzés: A százalékos értékeket és a konfidencia intervallumokat normalizáltuk az egy főre eső követési idő tekintetében.
A vizsgálat végén és a kombinált protokollokban,
a Gardasil hatékonysága a HPV 6, 11, 16, 18-hoz kapcsolódó CIN 1 ellen 95,9% volt (95% CI: 91,4–98,4), a Gardasil hatékonysága a CIN-vel vagy az AIS-szel szemben a HPV 6, 11, 16, 18 esetén 96,0% (95% CI: 92,3-98,2), a Gardasil VIN2 / 3 és VaIN 2/3 elleni hatékonysága a HPV 6, 11, 16, 18-hoz képest 100% (95% CI: 67,2-100) és 100 % (95% CI: 55,4-100), ill.
A Gardasil hatékonysága a HPV 6, 11, 16, 18 rokon genitális szemölcsökkel szemben 99,0% volt (95% CI: 96,2-99,9).
A 012 protokollban a Gardasil hatékonysága a tartós fertőzés 6 hónapos definíciója szempontjából [pozitív minták két vagy több egymást követő látogatáson 6 hónapos (± 1 hónap) vagy annál hosszabb idő elteltével] 98,7 % (95 % CI: 95,1-99,8) volt a HPV esetében 16 és 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) a HPV 18 esetében, legfeljebb 4 éves követés után (átlagos érték 3,6 év). A tartós fertőzés 12 hónapos definíciója szerint a hatásosság 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) a HPV 16 és 100,0 % (95 % CI: 79,9-100,0) ellen a HPV 18 ellen.
Hatékonyság a HPV 6, 11, 16 vagy 18 fertőzésre vagy betegségre utaló bizonyítékkal rendelkező nőknél az 1. napon Nem volt bizonyíték arra, hogy a vakcinában lévő HPV típusok által okozott betegség elleni védekezésre nem volt bizonyíték, amelyre vonatkozóan a nők PCR -pozitívak voltak az 1. napon. akik már a vakcinázás előtt megfertőződtek a vakcinában található egy vagy több HPV -típussal, úgy találták, hogy védettek a vakcina többi HPV -típusa által okozott klinikai betegséggel szemben.
Hatékonyság HPV 6, 11, 16 vagy 18 fertőzéssel vagy betegséggel és anélkül
A lakosság kezelés szándéka módosított (ITT) azon nők körébe tartozott, akik legalább egy oltást kaptak, függetlenül a HPV kiindulási állapotától az 1. napon, és akik esetében az esetszámlálás az 1. adag beadását követő 1. hónaptól kezdődött. Ez a populáció az általános női populációhoz hasonló HPV fertőzés vagy betegség a beiratkozáskor. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat: A Gardasil hatékonysága a populáció magas fokú méhnyak-elváltozásai ellen Módosított ITT, amely a HPV kiindulási állapotától függetlenül nőkbe is bekerült
* Azon személyek száma, akik legalább egy utóellenőrzéssel rendelkeznek az 1. naptól számított 30 nap elteltével
** A hatékonyság százalékát a kombinált protokollok alapján számítják ki. A HPV 16/18 -hoz kapcsolódó CIN 2/3 vagy AIS hatékonysága a 005 -ös (csak a 16. típushoz kapcsolódó végpontok), 007, 013 és 015 protokollból nyert adatokon alapul. A betegeket legfeljebb 4 évig (medián 3,6 év) követték nyomon.
Megjegyzés: A százalékos értékeket és a konfidencia intervallumokat az egy főre eső követési időhöz képest normalizáltuk.
A hatékonyság a HPV 6, 11, 16, 18-hoz kapcsolódó VIN 2/3 ellen 73,3% volt (95% CI: 40,3-89,4), a HPV 6-hoz kapcsolódó VaIN 2/3, 11, 16, 18 ellen 85,7% volt ( 95% CI: 37,6-98,4), és a HPV 6, 11, 16, 18 rokon genitális szemölcsökkel szemben 80,3% (95% CI: 73,9-85,3) volt a kombinált protokollokban a vizsgálat végén.
Összességében a kombinált vizsgálati populáció 12% -ánál volt kóros Pap -kenet, amely CIN -re utal az 1. napon. "A vakcina hatékonysága továbbra is magas. Az oltás hatékonyságát nem figyelték meg azoknál a nőknél, akiknek kóros Pap -kenetük volt az 1. napon, és akik már fertőzöttek voltak a vakcina HPV típusaival.
Védelem a HPV méhnyak patológiái általános hatása ellen 16 és 26 év közötti fiatal nőknél
A Gardasil hatását a HPV méhnyakbetegség (pl. Bármilyen típusú HPV által okozott betegségek) általános kockázatára a két vizsgálatba bevont 17 599 személynél értékelték az első adag beadása után 30 nappal kezdve. III. Fázisú hatékonyság (013. . Azoknál a nőknél, akik nem voltak naivak a 14 gyakori HPV -típussal, és negatív Pap -kenetet kaptak az 1. napon, a Gardasil beadása csökkentette a vakcinában lévő vagy nem tartalmazott HPV -típusokkal kapcsolatos CIN 2/3 vagy AIS előfordulását. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) és a genitális szemölcsök előfordulása 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) a vizsgálat végén.
A módosított ITT populációban a vakcina haszna a CIN 2/3 vagy AIS (bármilyen típusú HPV okozta) és a genitális szemölcsök teljes előfordulási gyakoriságában sokkal alacsonyabb volt, 18,4% -kal (95% CI) , illetve: 7,0-28,4) és 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), mivel a Gardasil nincs hatással a fertőzés vagy a vakcinázás kezdetén már jelen lévő betegségek lefolyására.
Hatás a meggyőző méhnyak terápiás eljárásokra
A Gardasil hatását a meggyőző méhnyak terápiás eljárások alkalmazási arányára, függetlenül a fertőzést okozó HPV típusától, 18 150 egyénnél értékelték, akik a 007, 013 és 015 jegyzőkönyvben szerepeltek. A HPV-vel még nem kezelt populációban A 14 leggyakoribb HPV-típusra és negatív Pap-kenetre az 1. napon) a Gardasil 41,9% -kal (95% CI:) csökkentette azoknak a nőknek a százalékos arányát, akik meggyőző méhnyak-terápiás eljárást (Loop Electro-Excision Procedure vagy Cold Blade Conization) végeztek. 27,7-53,5) a vizsgálat végén. Az ITT populációban a megfelelő csökkenés 23,9% volt (95% CI: 15,2-31,7).
Hatékonyság a keresztvédelemben
A Gardasil hatékonysága a CIN (bármilyen fokozat) és a CIN 2/3 vagy AIS ellen, amelyet a vakcinában nem szereplő 10 HPV -típus okoz (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , amely szerkezetileg a HPV 16-hoz vagy a HPV 18-hoz kapcsolódik, a III. fázis összesített hatékonysági adatai alapján (N = 17 599) értékelték, átlagosan 3,7 éves követés után (a vizsgálat végén). A hatékonyságot olyan végpontokhoz képest értékelték, mint például a HPV -típusok által okozott betegségek, amelyeket a vakcina nem tartalmazott előre meghatározott kombinációkban.
Az elsődleges elemzést típusspecifikus populációkban végezték, azaz olyan nőknél, akik szeronegatívak voltak az elemzett HPV típusra, de szeropozitívak lehetnek a HPV más típusaira (a teljes populáció 96% -a). 3 év után, az első időintervallumban , "Az elsődleges elemzés nem érte el a statisztikai szignifikanciát minden előre meghatározott végpont esetében. A CIN 2/3 vagy az AIS együttes előfordulási gyakoriságának végső eredményei a vizsgálat végén, ebben a populációban, 3,7 éves medián követés után, a 4. táblázatban láthatók. a filogenetikailag rokon HPV-típusokkal szemben a HPV 16 (különösen a HPV 31) ellen, míg statisztikailag nem szignifikáns "hatékonyságot figyeltek meg a filogenetikailag rokon HPV 18 és HPV 18 típusok között (beleértve a HPV 45-öt is). A 10 HPV-típushoz képest statisztikai jelentőségét csak a HPV 31 esetében kaptuk.
4. táblázat: A CIN 2/3 vagy az AIS eredményei olyan személyekben, akik nem † specifikus HPV -típusokkal szemben (a vizsgálat végén kapott eredmények)
Hatékonyság 24-45 éves nőknél
A Gardasil hatékonyságát 24-45 éves nőknél egy fázis III, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (019 protokoll, FUTURE III), amely összesen 3817 nőt vett fel, és előszűrés nélkül oltották be a "HPV-fertőzés" jelenlétét.
Az elsődleges hatékonysági végpontok közé tartozott a tartós fertőzés (6 hónapos definíció), genitális szemölcsök, vulva- és hüvelyi elváltozások együttes előfordulása, minden CIN, AIS és a HPV típusokhoz kapcsolódó méhnyakrák. 6, 11, 16 vagy 18, és a 16. vagy 18. típusú HPV-vel szemben. A vizsgálat követésének medián időtartama ebben a vizsgálatban 4,0 év volt.
Hatékonyság a vakcinában lévő HPV -típusokkal korábban nem rendelkező nőknél
Az elsődleges hatékonysági elemzéseket a protokollonkénti (PPE) populációban végezték (azaz mindhárom oltást a beiratkozástól számított 1 éven belül, nincs jelentős eltérés a vizsgálati protokolltól, és korábban nem kezelték a releváns HPV-típusokat az 1. adag előtt, és legfeljebb 1 hónappal a 3. adag után) A hatékonyságot a látogatástól a 7. hónapig mérték. Összességében a nők 67% -a volt naiv (PCR negatív és szeronegatív) mind a 4 HPV típus esetében a beiratkozáskor. A Gardasil hatékonysága a tartós fertőzés együttes előfordulása ellen, genitális szemölcsök, vulva- és hüvelyi elváltozások, minden fokú CIN, AIS és méhnyakrák, amelyek a 6., 11., 16. vagy 18. típusú HPV -vel kapcsolatosak, 88,7% volt (95% CI: 78,1 - 94,8).
A Gardasil hatásossága a tartós fertőzés, a genitális szemölcsök, a szeméremtest és a hüvely elváltozásai, bármilyen fokú CIN, AIS és a 16. vagy 18. típusú HPV -vel kapcsolatos méhnyakrák együttes előfordulásával szemben 84,7% (95% CI: 67,5 -) 93,7).
Hatékonyság HPV fertőzéssel vagy betegséggel nem rendelkező nőknél vagy anélkül 6, 11, 16 vagy 18 Az elemzett populáció teljes készlet (más néven ITT -populáció) azokat a nőket foglalta magában, akik legalább egy oltást kaptak, függetlenül a HPV kiindulási állapotától az 1. napon, és akiknél az esetszám az 1. naptól kezdődött. Ez a populáció hasonló az általános női populációhoz a prevalenciához képest a HPV fertőzés vagy betegség felvételénél.
A Gardasil hatásossága a tartós fertőzés, a genitális szemölcsök, a szeméremtest és a hüvely elváltozásai, bármilyen fokú CIN, AIS és a 6., 11., 16. vagy 18. típusú HPV -vel kapcsolatos méhnyakrák együttes előfordulása ellen 47,2% (95% CI) : 33,5 - 58,2).
A Gardasil hatásossága a tartós fertőzés, a genitális szemölcsök, a szeméremtest és a hüvely elváltozásai, bármilyen fokú CIN, AIS és a 16. vagy 18. típusú HPV -vel kapcsolatos méhnyakrák együttes előfordulása ellen 41,6% (95% CI: 24,3) 55.2).
Hatékonyság nőknél (16-45 év), a korábbi fertőzés bizonyítékaival egy típusú (szeropozitív) HPV -vel, amely már nem volt kimutatható az oltás kezdetén (PCR negatív)
Azok a személyek (akik legalább egy adag vakcinát kaptak) utólagos elemzésében, amely bizonyította, hogy korábban oltási típusú (szeropozitív) fertőzés történt, amely már nem volt kimutatható (PCR -negatív) az oltás kezdetén, a Gardasil hatásossága a megelőzésben Az azonos típusú HPV kiújulása miatti állapotok száma 100% volt (95% CI: 62,8 - 100,0; 0 vs 12 eset [n = 2572 alany a fiatal nőkön végzett kombinált vizsgálatokból]) a CIN 2/3 összehasonlításakor , VIN 2/3, VaIN 2/3 és a HPV 6, 11, 16 és 18 -hoz kapcsolódó genitális szemölcsök 16 és 26 év közötti nőknél. A hatékonyság 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 eset [n = 832 alany a fiatal és felnőtt nőkön végzett vizsgálatokból együtt]) a 16 és 45 év közötti nők HPV 16 -mal és 18 -mal kapcsolatos állandó fertőzéseivel szemben. évek.
Hatékonyság 16 és 26 év közötti férfiaknál
A hatékonyságot külső genitális szemölcsökkel, pénisz / perineális / perianalis intraepithelialis neoplasia (PIN) 1/2/3 fokozatú, valamint a 6, 11, 16, 18 típusú HPV -vel kapcsolatos tartós fertőzésekkel szemben értékelték.
A Gardasil hatékonyságát 16-26 éves férfiaknál 1 randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos fázis III klinikai vizsgálatban értékelték (020. jegyzőkönyv), amely összesen 4055 férfit vett be, akiket előszűrés nélkül vettek be és oltottak be HPV fertőzés A követés medián időtartama 2,9 év volt.
Az anális intraepithelialis neoplasia (AIN 1/2/3. Fokozat) és az anális rák, valamint a perzisztens anális fertőzés elleni hatékonyságot 598 férfi alcsoportban értékelték (GARDASIL = 299; placebo = 299), akik a 020-as protokollhoz tartoznak. önjelentette, hogy szexuális kapcsolatot létesített más férfiakkal (MSM populáció).
Az MSM populációban nagyobb az anális HPV fertőzés kockázata, mint az általános populációban; az oltás abszolút előnye a végbélrák megelőzése szempontjából a lakosság körében nagyon alacsony.
A HIV -fertőzés kizárási kritérium volt (lásd még 4.4 pont).
Hatékonyság HPV típusú vakcinát nem kapott férfiaknál
Az elsődleges hatékonysági elemzéseket a vakcina HPV típusaira (HPV 6, 11, 16, 18) tekintve protokollonként (PPE - azaz mindhárom oltás, a beiratkozástól számított 1 éven belül) végezték el a populációban, nincs legnagyobb eltérés vizsgálati protokoll szerint, és korábban nem volt releváns HPV -típusokkal szemben, az 1. adag előtt és legfeljebb 1 hónappal a 3. dózis után (7. hónap).) A hatékonyságot a 7. hónapos látogatáskor kezdték mérni. Összességében a férfiak 83% -a (a heteroszexuális személyek 87% -a és 61 Az MSM populációba tartozó alanyok % -a) naiv volt (PCR negatív és szeronegatív) mind a 4 HPV típus esetében a felvételkor.
A 2/3 fokozatú anális intraepithelialis neoplasiát (AIN) (mérsékelt vagy súlyos diszplázia) alkalmazták a klinikai vizsgálatokban az anális rák helyettesítő klinikai markereként.
A vizsgálat végén elemzett releváns végpontok hatékonysági eredményeit (a követés medián időtartama = 2,4 év) a protokollonkénti populációban az 5. táblázat tartalmazza. A hatékonyság 1/2/3 PIN -kóddal szemben nem bizonyított.
5. táblázat: A Gardasil hatékonysága a külső nemi szervek elváltozásai ellen a 16-26 éves férfiak PPE * populációjában
* A PPE -populációba tartozó alanyok mindhárom oltást megkapták a beiratkozástól számított 1 éven belül, nem különböztek jelentősen a vizsgálati protokolltól, és korábban nem voltak releváns HPV -típusokkal szemben az 1. adag előtt és legfeljebb 1 hónappal a 3. adag után (7. hónap).
A vizsgálati elemzés végén az anális elváltozások tekintetében az MSM populációban (a követés medián időtartama 2,15 év) az AIN 2/3 elleni megelőző hatás a 6, 11, 16, 18 típusú HPV-vel kapcsolatban 74,9 volt. % (95% CI: 8,8-95,4; 3/194 eset vs 13/208) és az AIN 2/3 ellen a 16 -os vagy 18 -as típusú HPV -vel kapcsolatban 86,6% volt (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 eset vs 8 /208).
Az anális rák elleni védelem időtartama jelenleg ismeretlen. A 020 protokoll szerinti, 16-26 éves férfiakra vonatkozó hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban a Gardasil-nal oltott férfiak protokoll szerinti populációjában az alaptanulmányban nem volt HPV-betegség (HPV 6/11 kapcsolódó genitális szemölcsök, külső genitális elváltozások A HPV 6/11/16/18 és a HPV 6/11/16/18 osztályú AIN bármilyen típusú MSM populációban) körülbelül 6 évig figyeltek meg.
Hatékonyság férfiaknál korábbi vagy korábbi HPV 6, 11, 16 vagy 18 fertőzés vagy betegség nélkül
Az elemzés alatt álló populáció teljes készlet (más néven ITT populáció) azokat a férfiakat foglalta magában, akik legalább egy oltást kaptak, függetlenül a HPV kiindulási állapotától az 1. napon, és akiknél az esetszám az 1. naptól kezdődött. Ez a populáció hasonló a felnőtt férfi általános populációhoz a HPV fertőzés vagy betegség előfordulása a beiratkozáskor.
A Gardasil hatékonysága a HPV 6, 11, 16, 18 külső genitális szemölcsök ellen 68,1% volt (95% CI: 48,8-79,3).
A Gardasil hatékonysága a HPV 6, 11, 16 vagy 18 és a HPV 16 és 18 rokon AIN 2/3 ellen az MSM alvizsgálatban 54,2% volt (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 eset vs 39/ 276 eset) és 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 eset vs 19/276 eset).
Védelem a HPV -betegség általános hatása ellen 16 és 26 év közötti férfiaknál
A Gardasil hatását a külső nemi szervek sérülésének általános kockázatára az első adag után értékelték a fázis III. Hatékonysági vizsgálatba bevont 2545 alanynál (020. jegyzőkönyv). A 14 gyakori HPV -t korábban nem kezelő férfiak körében a Gardasil alkalmazása csökkent a HPV -típusokhoz kapcsolódó külső nemi szervek elváltozásainak előfordulása 81,5% -kal (95% CI: 58,0 - 93,0).
Az elemzett populációban teljes készlet (FAS) a vakcina előnye a külső nemi szervek elváltozásainak (EGL) általános előfordulásához képest alacsonyabb volt, 59,3% -kal csökkent (95% CI: 40,0 - 72,9), mivel a Gardasil nem befolyásolja a fertőzés vagy betegségek lefolyását már az oltás kezdetekor jelen van.
Hatás a biopsziákra és a meggyőző terápiás eljárásokra
A Gardasil hatását az elvégzett biopsziák és az EGL kezelések gyakoriságára a HPV típusától függetlenül 2545, a 020 protokollba bevont egyénnél értékelték. A HPV -vel nem fertőzött populációban (a 14 gyakori HPV -típustól eltekintve) a Gardasil csökkentette azoknak a férfiaknak a százalékát, akiknél biopsziát végeztek 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4), és azok aránya, akiket a vizsgálat végén 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1) kezelt. A FAS populációban a megfelelő csökkenés 45,7% volt ( 95% CI: 29,0 - 58,7) és 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Immunogenitás
Teszt az immunválasz mérésére
A HPV vakcinák védettségéhez kapcsolódó minimális antitest szintet nem azonosítottak. A Gardasil immunogenitását 20 132 9 és 26 év közötti lány és nő esetében értékelték (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), 5417 9 és 26 év közötti fiúban és férfiban (Gardasil n = 3 109; placebo n = 2 308) és 3819 24 és 45 év közötti nő (Gardasil n = 1 911; placebo n = 1 908).
A vakcina egyes típusaira vonatkozó immunogenitás értékeléséhez típusspecifikus immunvizsgálatokat alkalmaztak, különösen a Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) típusú típusspecifikus szabványokkal. Ez a vizsgálat az egyes semlegesítő epitópok elleni antitesteket méri minden egyes fajta esetében HPV.
Immunválaszok a Gardasil -ra a beadás után 1 hónappal
A 16 és 26 év közötti nőkön végzett klinikai vizsgálatokban a Gardasil-t kapó betegek 99,8%-a, 99,8%-a, 99,8%-a és 99,5%-a szeropozitív volt, anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV. 16 és anti-HPV 18, a 3. adag beadását követő 1 hónapon belül. , anti-HPV 11, anti-HPV 16 és anti-HPV 18, a 3. adag beadását követő 1 hónapon belül. azok a személyek, akik Gardasil -t kaptak, szeropozitívvá váltak a HPV 6, a HPV 11, a HPV 16 és a HPV 18 esetében 1 hónappal a 3. adag beadása után.A Gardasil "magas geometriai átlagát indukálta az anti-HPV antitest titereknek (GMT-k) 1 hónappal a 3. dózis után minden értékelt korcsoportban.
Ahogyan az a 24-45 éves nők esetében várható volt (019 protokoll), az antitest titer alacsonyabb volt, mint a 16-26 éves fiatal nőknél. A HPV-ellenes szintek azokban a placebo-csoportban, akik HPV-fertőzésen átestek (szeropozitív és PCR-negatív), lényegesen alacsonyabbak voltak, mint a vakcina által kiváltott szintek.
Ezenkívül a vakcinázott egyénekben a HPV-ellenes szintek (GMT-k) a szérum határérték felett vagy felett maradtak nyomon követni hosszú távú fázis III vizsgálatok (lásd a A Gardasil immunválasz fennmaradása klinikai vizsgálatok során).
A Gardasil hatékonyságának "áthidalása" nők és lányok között
Egy klinikai vizsgálat (016 -os jegyzőkönyv) összehasonlította a Gardasil immunogenitását 10 és 15 év közötti lányoknál a 16 és 23 év közötti nőknél megfigyelt immunogén hatékonysággal.
A 6. táblázat összehasonlítja az anti -HPV 6, 11, 16 és 18 GMT -ket, amelyeket 1 hónappal a 3. adag után 9-15 éves lányoknál figyeltek meg, és összehasonlították a 16-26 éves nőknél megfigyeltekkel.
6. táblázat: Immunogenitási áthidalás 9-15 éves lányok és 16-26 éves nők között (protokoll szerinti populáció) a cLIA módszerrel mért titerek alapján
A HPV-ellenes válaszok a 7. hónapban 9-15 éves lányoknál nem voltak alacsonyabbak, mint az anti-HPV-válaszok 16-26 éves nőknél, akiknél a hatékonyságot a III. Fázisú vizsgálatokban határozták meg. szintek szignifikánsan magasabbak voltak a 12 év alatti fiatalabbaknál, mint az idősebbek.
Ezen immunogenitási áthidalás alapján a Gardasil hatékonyságát 9 és 15 év közötti lányok körében extrapolálják.
A Gardasil hatékonyságának "áthidalása" férfiak és fiúk között
Három klinikai vizsgálatot (016, 018 és 020 protokoll) használtak a Gardasil immunogenitásának összehasonlítására 9 és 15 év közötti fiúk és 16 és 26 év közötti férfiak között. A vakcinázott csoportban, mivel 97, 4–99,9% mutatott szeropozitivitást az összes szerotípusra a vakcinában a 3. adagtól számított 1 hónapon belül.
A 7. táblázat összehasonlítja a 6, 11, 16 és 18 típusú HPV-ellenes GMT-ket 9 és 15 év közötti fiúkban a 16 és 26 év közötti férfiakéval egy hónappal a 3. adag beadása után.
7. táblázat: Immunogenitás áthidalása 9-15 éves fiúk és idősebb férfiak között 16 és 26 év között (protokollonkénti populáció) a cLIA módszerrel mért titerek alapján
GMT - átlagos geometriai titer mMU / ml -ben (mMU = milli -Merck egység)
A HPV-ellenes válaszok a 7. hónapban a 9–15 éves fiúknál nem voltak alacsonyabbak, mint a 16–26 éves férfiaknál megfigyelt anti-HPV-válaszok, amelyek hatékonyságát a III. Fázisú vizsgálatokban állapították meg. A HPV szintje a 7. hónapban szignifikánsan magasabb volt a fiatalabbaknál.
Ezen immunogenitási áthidalás alapján a Gardasil hatásossága 9 és 15 év közötti gyermekek körében következik.
A Gardasil immunválasz fennmaradása klinikai vizsgálatok során
A 16-26 éves nők esetében a leghosszabb immunogenitási nyomon követést a 007-es jegyzőkönyvben végezték, ahol a 7. hónapban anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT-ket figyeltek meg. 24. hónap, majd legalább a 60. hónapig stabilizálódott. Az immunitás pontos időtartamát 3 adag beadását követően nem állapították meg.
A 16-26 éves nőkön végzett fázis III vizsgálatokban a vizsgálat végén a Gardasil-t kapó egyének 90%-a, 95%-a, 98%-a és 60%-a a protokoll szerinti populáció immunogenitását vizsgálva -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 és anti HPV 18 szeropozitív a cLIA teszttel.
A fázis III. Vizsgálatában 24-45 éves nőkön, 4,0 éves medián követés után a Gardasil-t kapó egyének 91,5%-a, 92,0%-a, 97,4%-a és 47,9%-a részesült protokollonkénti populációban az immunogenitásban. anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 és anti HPV 18 szeropozitív cLIA teszttel.
Azokat a férfiakat, akiket a Gardasil-lal oltottak be 16-26 éves korban a 020 protokoll alapvizsgálatában, legfeljebb 10 évig követik a kiterjesztett vizsgálatban. A HPV típusától függően az alanyok 48-97% -át és 82-100% -át találták szeropozitívnak a cLIA és az IgG LIA tesztekkel 6 évvel az oltás után.
A 16-45 éves nőknél és a 16-26 éves férfiaknál a hosszabb távú nyomon követés során azok a személyek, akik szeronegatívak voltak a HPV 6, a HPV 11, a HPV 16, a HPV 18 ellen, a cLIA-val mérve A vizsgálat végén a vizsgálat még védett volt a betegség klinikai megnyilvánulásai ellen.
Anamnesztikus válaszok bizonyítéka (immunmemória)
Anamnesztikus válasz bizonyítékát észlelték a vakcinázott nőknél, akik a vakcinázás előtt szeropozitívak voltak a releváns HPV típusokra. Ezenkívül a vakcinázott nők alcsoportja, akik 5 évvel az oltási kurzus kezdete után további Gardasil -adagot kaptak, gyors és erős anamnesztikus válasz, a HPV-ellenes GMT-szintek magasabbak, mint a 3. dózis után egy hónappal megfigyelt értékek.
HIV-fertőzött alanyok
A Gardasil biztonságosságát és immunogenitását dokumentáló tudományos tanulmány 126 7-12 éves HIV-fertőzött alanyon készült (köztük 96 Gardasil-vel oltott). Mind a négy antigénre való konverzió az alanyok több mint 96% -ánál fordult elő. A GMT-k valamivel alacsonyabbak voltak mint más vizsgálatokban jelentették, azonos korú, HIV-fertőzés nélküli alanyokon. A kisebb válasz klinikai jelentősége nem ismert. A biztonsági profil hasonló volt a HIV-mentes alanyokhoz más vizsgálatokban. A CD4 vagy a HIV RNS szintje mért a plazmában nem volt hatással az oltás.
Immunválasz a Gardasil-ra 2 dózisú séma alkalmazásával 9-13 éves alanyokban
Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy azoknál a lányoknál, akik 6 hónapos különbséggel kaptak 2 adag HPV -vakcinát, az utolsó adag beadása után egy hónappal 4 típusú HPV elleni antitestválasz nem volt alacsonyabb, mint a fiatal nők körében megfigyelt válaszok. 6 hónap.
A 7. hónapban a protokollonkénti populációban az immunválasz 9-13 éves lányoknál (n = 241), akik 2 adag Gardasil-t (0,6 hónapos korban) kaptak, nem volt alacsonyabb és számszerűen magasabb, mint a nőknél adott válasz 16 26 éves korig (n = 246), akik 3 adag Gardasil -t kaptak (0, 2, 6 hónapos korban).
A 36 hónapos követés során a lányok GMT-je (2 dózis, n = 86) nem kevesebb, mint a nőknél mért GMT-érték (3 dózis, n = 86) mind a 4 HPV típus esetében.
Ugyanebben a vizsgálatban a 9-13 éves lányoknál az immunválasz 2 adag beadását követõen számszerûen alacsonyabb volt, mint a 3 dózissal (n = 248 a 7. hónapban; n = 82 a 36. hónapban). Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert.
A Gardasil kétadagos kezelési rendjének védettségének időtartamát nem állapították meg.
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
Nem alkalmazható.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Az egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok és a helyi tolerancia vizsgálatok nem tártak fel különleges kockázatot az emberekre.
A Gardasil specifikus antitestválaszokat indukált a 6., 11., 16. és 18. típusú HPV ellen vemhes patkányokban egyszeri vagy többszörös intramuszkuláris injekciót követően. Mind a négy HPV-típus elleni antitesteket vemhesség és esetleg szoptatás idején továbbították az utódoknak, a kezeléssel kapcsolatos hatások nem voltak hatással az utódok fejlődési paramétereire, viselkedésére, reprodukciós képességére vagy termékenységére.
A Gardasil hím patkányoknak történő adagolása a teljes humán dózisban (120 μg teljes fehérje) nem volt hatással a reprodukciós képességre, beleértve a termékenységet, a spermiumok számát és a motilitást, és nem észleltek nyilvánvaló változásokat a herékben. a here súlyán.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Nátrium-klorid
L-hisztidin
Poliszorbát 80
Nátrium -borát
Injekcióhoz való víz
Az adjuvánst lásd a 2. pontban.
06.2 Inkompatibilitás
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert nem szabad más termékekkel keverni.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a külső dobozban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
0,5 ml szuszpenzió dugóval (FluroTec-tel vagy teflonnal bevont klór-butil-elasztomer) és lehúzható műanyag kupakkal (alumínium zárókupak) ellátott üvegben (üveg), 1, 10 vagy 20 adagban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
A vakcinát a mellékelt formában kell használni; nincs szükség hígításra vagy feloldásra.
A vakcina teljes ajánlott adagját be kell adni.
Használat előtt alaposan fel kell rázni.Az oltóanyag szuszpenzióban való megőrzése érdekében közvetlenül használat előtt alaposan fel kell rázni.
A parenterálisan beadandó gyógyszereket az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek -e benne részecskék és nincsenek -e elszíneződések.
Ne használja a vakcinát részecskék jelenlétében, vagy ha a színe megváltozott.
Az egyadagos injekciós üveg használata
Húzza ki a 0,5 ml-es oltóanyag-adagot az egyszeri dózisú injekciós üvegből steril tű és tartósítószer-, fertőtlenítő- és tisztítószer-mentes fecskendő segítségével. Miután az egyszeri dózisú injekciós üveget kilyukasztották, a vakcinát azonnal fel kell venni, és azonnal fel kell használni, és az injekciós üveget ki kell dobni.
Ártalmatlanítás
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Franciaország
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély engedélyezésének vagy megújításának dátuma
Az első engedélyezés időpontja: 2006. szeptember 20
A legutóbbi megújítás időpontja: 2011. szeptember 22
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2014. június
