Hatóanyagok: Infliximab
Remicade 100 mg por koncentrátumhoz oldatos infúzióhoz
Miért használják a Remicade -t? Mire való?
A Remicade infliximab nevű hatóanyagot tartalmaz. Az infliximab emberi és állati eredetű (egérből származó) fehérje.
A Remicade a TNF -blokkolók nevű gyógyszerek csoportjába tartozik. Felnőtteknél a következő gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazzák:
- Rheumatoid arthritis
- Psoriasisos ízületi gyulladás
- Ankylopoetica spondylitis (Bechterew -kór)
- Pikkelysömör.
A Remicade felnőtteknél és 6 éves vagy idősebb gyermekeknél is alkalmazható:
- Crohn-betegség
- Colitis ulcerosa.
A Remicade úgy működik, hogy gátolja a „tumor nekrózis faktor alfa” (TNFα) nevű fehérje hatását. Ez a fehérje részt vesz a szervezet gyulladásos folyamataiban, és blokkolva lehetővé teszi a gyulladás csökkentését a szervezetben.
Rheumatoid arthritis
A reumás ízületi gyulladás gyulladásos ízületi betegség. Ha reumás ízületi gyulladása van, akkor kezdetben más gyógyszerekkel fogják kezelni. Ha nem reagál megfelelően ezekre a gyógyszerekre, akkor Remicade -szel fogják kezelni, egy másik metotrexát nevű gyógyszerrel kombinálva:
- Csökkentse a betegség jeleit és tüneteit,
- Lassítsa az ízületek károsodásának előrehaladását,
- A fizikai funkció javítása.
Psoriasisos ízületi gyulladás
A pszoriázisos ízületi gyulladás gyulladásos ízületi betegség, amelyet általában pikkelysömör kísér. Ha pszoriázisos ízületi gyulladása van, akkor először más gyógyszerekkel kell kezelni. Ha nem reagál megfelelően ezekre a gyógyszerekre, Remicade -kezelésben részesül:
- Csökkentse a betegség jeleit és tüneteit,
- Lassítsa az ízületek károsodásának előrehaladását,
- A fizikai funkció javítása.
Ankylopoetica spondylitis (Bechterew -kór)
A spondylitis ankylopoetica a gerinc gyulladásos betegsége. Ha ankilozáló spondylitisben szenved, először más gyógyszerekkel kell kezelni. Ha nem reagál megfelelően ezekre a gyógyszerekre, akkor Remicade -kezelésben részesül:
- Csökkentse a betegség jeleit és tüneteit,
- A fizikai funkció javítása.
Pikkelysömör
A pikkelysömör gyulladásos bőrbetegség. Ha mérsékelt vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenved, először más gyógyszerekkel vagy más kezelésekkel, például fototerápiával kell kezelni. Ha nem reagál megfelelően ezekre a gyógyszerekre vagy kezelésekre, Remicade -kezelésben részesül, hogy csökkentse a betegség jeleit és tüneteit.
Colitis ulcerosa
A fekélyes vastagbélgyulladás gyulladásos bélbetegség. Ha fekélyes vastagbélgyulladása van, először más gyógyszerekkel kell kezelni. Ha nem reagál megfelelően ezekre a gyógyszerekre, Remicade -t fog kapni a betegség kezelésére.
Crohn-betegség
A Crohn -betegség gyulladásos bélbetegség. Ha Crohn -betegsége van, először más gyógyszerekkel kell kezelni. Ha nem reagál megfelelően ezekre a gyógyszerekre, Remicade -kezelésben részesül, hogy: • aktív Crohn -betegséget kezeljen; rendellenes nyílások (fistulák) a bél és a bőr között, amelyekre más gyógyszerek vagy műtétek nem bizonyultak megfelelőnek.
Ellenjavallatok, amikor a Remicade nem alkalmazható
Nem kaphat Remicade -t, ha:
- ha allergiás az infliximabra (a Remicade hatóanyaga) vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére
- allergiás (túlérzékeny) az egérfehérjékre
- tuberkulózisban (TB) vagy más súlyos fertőzésben, például tüdőgyulladásban vagy szepszisben szenved
- "közepes vagy súlyos szívelégtelensége van.
Ne szedje a Remicade -t, ha a fenti állapotok bármelyike érvényes Önre. Ha nem biztos benne, beszéljen kezelőorvosával a Remicade beadása előtt
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Remicade szedése előtt
A Remicade alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, ha:
Korábban kapott Remicade
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha korábban részesült Remicade -kezelésben, és ha újrakezdi a Remicade -kezelést.
Ha több mint 16 hétre abbahagyta a Remicade szedését, a Remicade újraindításakor fokozott az allergiás reakciók kockázata.
Fertőzések
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha fertőzése van, még akkor is, ha nagyon kicsi, mielőtt beadja Önnek a Remicade -t
- Tájékoztassa kezelőorvosát a Remicade beadása előtt, ha olyan területen élt vagy utazott, ahol "hisztoplazmózisnak, kokcidioidomikózisnak vagy blasztomikózisnak nevezett fertőzések gyakoriak. Ezeket a fertőzéseket bizonyos típusú gombák okozzák, amelyek hatással lehetnek a tüdőre vagy test. test
- A Remicade -kezelés során hajlamosabb lehet a fertőzésekre. Ha 65 éves vagy idősebb, akkor nagyobb a kockázata
- Ezek a fertőzések súlyosak lehetnek, beleértve a tuberkulózist, a vírusok, gombák vagy baktériumok által okozott fertőzéseket, vagy más opportunista fertőzéseket és szepszist, amelyek ritka esetekben életveszélyesek lehetnek.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Remicade -kezelés alatt fertőzés tünetei jelentkeznek. A tünetek közé tartozik a láz, köhögés, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, vörös vagy nagyon forró bőr, sebek vagy fogászati problémák. Orvosa javasolhatja a Remicade ideiglenes leállítását.
Tuberkulózis (TBC)
- Nagyon fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, ha valaha volt tuberkulózisa, vagy ha szoros kapcsolatban állt TBC -ben szenvedő emberekkel.
- Kezelőorvosa vizsgálatokat végez, hogy megállapítsa, van -e tuberkulózisa. Néhány tuberkulózis esetet jelentettek a Remicade -vel kezelt betegeknél, ritkán még azoknál a betegeknél is, akiket TBC elleni gyógyszerekkel kezeltek. Az orvos rögzíti ezeket a teszteket a beteg figyelmeztető kártyáján
- Ha orvosa úgy gondolja, hogy Önnek fennáll a tuberkulózis kockázata, akkor a Remicade beadása előtt tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kezelhetik.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Remicade szedése során tuberkulózisra utaló jeleket észlel. A tünetek közé tartozik a tartós köhögés, fogyás, fáradtságérzet, láz, éjszakai izzadás.
Hepatitis B vírus (HBV)
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha Ön hordozója, vagy hepatitis B -je van, mielőtt a Remicade -t kapja
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha úgy gondolja, hogy fennáll a hepatitis B fertőzés veszélye
- A TNF -gátlókkal, például a Remicade -szel végzett kezelés a hepatitis B vírus újbóli aktiválódását okozhatja a vírussal rendelkező betegeknél, ami bizonyos esetekben halált is okozhat.
Szív problémák
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha bármilyen szívproblémája van, például enyhe szívelégtelenség
- Orvosa szorosan figyelemmel fogja kísérni szívműködését.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Remicade -kezelés alatt a szívelégtelenség új vagy súlyosbodó jeleit észleli. A tünetek közé tartozik a légszomj vagy a láb duzzanata.
Rák és limfóma
- A Remicade beadása előtt tájékoztassa kezelőorvosát, ha limfóma (vérrák egy típusa) vagy más típusú rákja van vagy volt valaha.
- A súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik hosszú ideig szenvedtek ebben a betegségben, az átlagosnál nagyobb a kockázata a lymphoma kialakulásának.
- A Remicade -t szedő gyermekek és felnőttek fokozottan veszélyeztethetik a limfóma vagy más típusú rák kialakulását.
- Néhány TNF-blokkolóval kezelt betegnél, beleértve a Remicade-t is, kialakult egy ritka típusú rák, az úgynevezett hepatosplenicus T-sejtes limfóma. Ezeknek a betegeknek a többsége serdülők vagy fiatal felnőtt férfiak voltak, és többségük Crohn- vagy fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedett. Ez a fajta rák általában halálos. Szinte minden beteget a TNF-blokkolók mellett azatioprin vagy 6-merkaptopurin nevű gyógyszerekkel is kezeltek.
- Néhány infliximabbal kezelt betegnél bizonyos típusú bőrrák alakult ki. Ha a kezelés alatt vagy után bármilyen változást észlel a bőr megjelenésében vagy a bőrön, kérjük, értesítse orvosát.
Tüdőbetegség vagy erős dohányzás
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha krónikus obstruktív tüdőbetegségnek (COPD) nevezett tüdőbetegségben szenved, vagy ha erősen dohányzik, mielőtt beadná a Remicade -t
- A COPD -ben szenvedő és erősen dohányzó betegeknél a Remicade -kezelés során fokozott a rák kockázata.
Idegrendszeri betegség
- A Remicade beadása előtt tájékoztassa kezelőorvosát, ha idegrendszeri problémája van vagy volt. Ez magában foglalja a szklerózis multiplexet, a Guillain-Barré-szindrómát, a rohamokat vagy az "optikai ideggyulladás" diagnózisát.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha a Remicade szedése közben idegbetegség tüneteit észleli. A jelek közé tartozik a látás megváltozása, a karok és lábak gyengesége, a test bármely részének zsibbadása vagy bizsergése.
Rendellenes bőrnyílások
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha bármilyen rendellenes bőrnyílást (fistulát) észlel, mielőtt beadná a Remicade -t.
Oltások
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha nemrég oltották be, vagy oltást tervez
- A Remicade -kezelés alatt nem kaphat oltást
- Egyes oltások fertőzést okozhatnak. Ha a Remicade -t terhesség alatt kapta, akkor a terhesség alatt kapott utolsó adag után körülbelül hat hónapig fokozott kockázata lehet ennek a fertőzésnek. Fontos, hogy tájékoztassa gyermekorvosát és más egészségügyi szakembereket a Remicade alkalmazásáról, hogy eldönthesse amikor gyermekének bármilyen védőoltást kell kapnia.
Fertőző terápiás szerek
- Beszéljen kezelőorvosával, ha nemrégiben fertőző terápiás szerrel (például rák kezelésére használt BCG -beültetéssel) kezelt vagy nemrégiben szedett gyógyszert.
Fogászati műveletek vagy eljárások
- Tájékoztassa kezelőorvosát, ha fogászati beavatkozást vagy kezelést fog végezni
- Mondja el az eljárást végző sebésznek vagy fogorvosnak, hogy a beteg figyelmeztető kártya bemutatásával Remicade -kezelésben részesül.
Gyermekek és serdülők
A fenti információk a gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak. Továbbá:
- néhány TNF-gátló gyógyszert, például Remicade-t szedő gyermek és serdülő betegnél rákos megbetegedések alakultak ki, beleértve a szokatlan típusokat, amelyek néha halálosak voltak.
- A felnőttekhez képest a Remicade -t szedő gyermekeknél több fertőzés alakult ki
- A gyermekeknek a Remicade -kezelés megkezdése előtt meg kell kapniuk az ajánlott oltást.
Ha nem biztos abban, hogy a fenti állapotok bármelyike vonatkozik -e Önre, forduljon orvosához, mielőtt beadná a Remicade -t.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy ételek módosíthatják a Remicade hatását
A gyulladásos betegségekben szenvedő betegek már gyógyszereket szednek a betegség kezelésére. Ezek a gyógyszerek mellékhatásokat okozhatnak. Kezelőorvosa tanácsot ad Önnek, hogy milyen egyéb gyógyszereket kell folytatnia a Remicade -kezelés alatt.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha jelenleg vagy nemrégiben szedett más gyógyszereket, beleértve a Crohn -betegség, a fekélyes vastagbélgyulladás, a reumás ízületi gyulladás, a spondylitis ankylopoetica, az arthritis psoriatica vagy a pikkelysömör kezelésére szolgáló gyógyszereket, vagy a vény nélkül kapható gyógyszereket, például vitaminokat és gyógynövényeket. gyógyszerek.
Különösen tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi:
- Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek
- Kineret (anakinra). A Remicade és a Kineret együtt nem adható
- Orencia (abatacept). A Remicade és az Orencia nem adható együtt.
Ha nem biztos abban, hogy a fenti állapotok bármelyike vonatkozik -e Önre, forduljon orvosához, mielőtt beadná a Remicade -t.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség, szoptatás és termékenység
- Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. A Remicade nem ajánlott terhesség alatt
- Kerülje a teherbeesést a Remicade -kezelés alatt és legalább 6 hónapig a kezelés abbahagyása után.
- Ne szoptasson Remicade-kezelés alatt vagy 6 hónapig az utolsó Remicade-kezelés után
- Ha Remicade -t kapott terhessége alatt, akkor a baba megnövekedett fertőzésveszélyben szenvedhet. Fontos, hogy a baba bármilyen oltása előtt tájékoztassa gyermekorvosát és más egészségügyi szakembereket a Remicade használatáról (további információkért lásd az oltásokról szóló részt ).
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Remicade valószínűleg nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha fáradtnak vagy rosszul érzi magát a Remicade -kezelés után, ne vezessen gépjárművet, és ne használjon semmilyen szerszámot vagy gépet.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Remicade alkalmazása: Adagolás
Hogyan adják be a Remicade -t?
- A Remicade -t orvosa vagy a nővér fogja beadni Önnek
- Orvosa vagy ápolója elkészíti a Remicade oldatos injekciót
- A Remicade oldatot lassan (2 óra alatt) injektálják a vénába, általában a karba. Ezt az eljárást "intravénás infúziónak" vagy csepegtetésnek nevezik. A harmadik kezelés után kezelőorvosa dönthet úgy, hogy 1 órán keresztül beadja Önnek a Remicade -et
- A Remicade beadása alatt és ezt követően 1-2 órán keresztül ellenőrizni fogják.
Mennyi Remicade -t adnak be
- Kezelőorvosa meghatározza az adagot (mg -ban) és a Remicade beadása közötti intervallumot. Ez függ a betegségétől, testsúlyától és a kezelésre adott válaszától.
- Az alábbi táblázat a gyógyszer alkalmazásának gyakoriságát mutatja.
Rheumatoid arthritis
A szokásos adag 3 mg testtömeg -kilogrammonként
Psoriatic arthritis, spondylitis ankylopoetitis (Bechterew -kór), psoriasis, fekélyes vastagbélgyulladás és Crohn -betegség
A szokásos adag 5 mg testtömeg -kilogrammonként.
Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
A Remicade csak gyermekeknél alkalmazható Crohn -betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás esetén. Ezeknek a gyermekeknek 6 évesnek vagy idősebbnek kell lenniük.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Remicade -t vett be?
Ha az előírtnál több Remicade -t kapott
Mivel ezt a gyógyszert az orvos vagy a nővér adja Önnek, nem valószínű, hogy túl sokat kapna. A Remicade túladagolásának nincsenek ismert mellékhatásai.
Ha elfelejtette vagy kimaradt a "Remicade" infúzió
Ha elfelejt vagy lemarad egy megbeszélésről a Remicade beadására, a lehető leghamarabb kérjen időpontot.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát
Mellékhatások Melyek a Remicade mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A legtöbb ilyen hatás enyhe vagy közepes. Néhány beteg azonban súlyos mellékhatásokat tapasztalhat, és orvosi ellátást igényel. A Remicade kezelés befejezése után mellékhatások is előfordulhatnak.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi mellékhatások bármelyikét észleli:
- Az allergiás reakció jelei, például az arc, az ajkak, a száj vagy a torok duzzanata, amely nyelési vagy légzési nehézséget okozhat, kiütés, csalánkiütés, a kezek, lábak vagy bokák duzzanata. Az allergiás reakció az injekció beadását követő 2 órán belül vagy később jelentkezhet. Az allergiás reakció egyéb jelei, amelyek akár 12 nappal az injekció beadása után is előfordulhatnak, izomfájdalom, láz, ízületi vagy állkapocsfájdalom, torokfájás vagy torokfájás.
- Szívproblémák jelei, például légszomj, lábduzzanat vagy szívverésváltozás
- Fertőzés jelei (beleértve a tuberkulózist is), például láz, fáradtságérzet, köhögés (tartós), légszomj, influenzaszerű tünetek, súlycsökkenés, éjszakai izzadás, hasmenés, sebek, fogászati problémák vagy égés vizelés közben
- Tüdőproblémák jelei, például köhögés, légzési nehézség vagy szorító érzés a mellkasban
- Neurológiai problémák (beleértve a szemproblémákat) jelei, például görcsök, bizsergés vagy zsibbadás a test bármely részén, gyengeség a karokban vagy lábakban, látásváltozások, például kettős látás vagy egyéb szemproblémák
- Májproblémák jelei, például a bőr vagy a szemek besárgulása, sötétbarna vizelet vagy fájdalom a gyomor jobb felső részén, láz
- Az immunrendszer rendellenességének, az úgynevezett lupusnak a jelei, például ízületi fájdalom vagy kiütés az arcán vagy a karján, a napra érzékeny területek
- A vérsejtek számának csökkenésének jelei, például tartós láz, gyakori vérzés vagy véraláfutás vagy sápadt megjelenés.
Ha a fent leírt tünetek bármelyikét észleli, azonnal szóljon orvosának.
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érint)
- Gyomorfájdalom, rossz közérzet
- Vírusos fertőzések, például herpesz vagy influenza
- Felső légúti fertőzések, például sinusitis
- Fejfájás
- Nemkívánatos hatás az infúzió miatt
- Fájdalom.
Gyakori mellékhatások (100 -ból 1-10 beteget érint)
- Változások a májműködésben, a májenzimek emelkedése (vérvizsgálatokon látható)
- A tüdő vagy a mellkas fertőzése, például hörghurut vagy tüdőgyulladás
- Légzési nehézségek vagy fájdalom légzéskor, mellkasi fájdalom
- Vérzés a gyomorban vagy a belekben, hasmenés, emésztési zavar, gyomorégés, székrekedés
- Urticaria-szerű kiütés, viszkető kiütés vagy száraz bőr
- Egyensúlyhiány vagy szédülés
- Láz, fokozott izzadás
- Keringési problémák, például alacsony vagy magas vérnyomás
- Zúzódások, kipirulás vagy orrvérzés, forró, vörös bőr (bőrpír)
- Fáradtság vagy gyengeség érzése
- Bakteriális fertőzések, például generalizált fertőzés, tályog vagy a bőr mély rétegeinek fertőzése (cellulitisz)
- Vérproblémák, például vérszegénység vagy alacsony fehérvérsejtszám
- Megnagyobbodott nyirokcsomók
- Depresszió, alvászavarok
- Szemproblémák, beleértve a vörös szemeket és a fertőzéseket
- Gyors szívverés (tachycardia) vagy szívdobogásérzés
- Fájdalom az ízületekben, az izmokban vagy a hátban
- Húgyúti fertőzés
- Psoriasis, bőrproblémák, például ekcéma és hajhullás
- Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, például fájdalom, duzzanat, bőrpír vagy viszketés
- Hidegrázás, folyadék felhalmozódása a bőr alatt, ami duzzanatot okoz
- Zsibbadás vagy bizsergő érzés.
Nem gyakori mellékhatások (1000 -ből 1-10 beteget érint)
- Rossz vérellátás, vénás duzzanat
- Bőrproblémák, például hólyagképződés, szemölcsök, a bőr kóros elszíneződése vagy pigmentációja vagy az ajkak duzzanata
- Súlyos allergiás reakciók (pl. Anafilaxia), lupus nevű immunrendszeri rendellenesség, allergiás reakciók idegen fehérjékre
- Lassan gyógyuló sebek
- A máj duzzanata (hepatitisz) vagy epehólyag (epehólyag), májkárosodás
- Elterelés, ingerlékenység, zavartság, idegesség
- Szemproblémák, beleértve a homályos vagy csökkent látást, duzzadt szemeket vagy szájpenészeket
- Új vagy súlyosbodott szívelégtelenség, lassú szívverés
- Ájulás
- Görcsök, idegrendszeri rendellenességek
- Bélperforáció vagy bélelzáródás, gyomorfájdalom vagy görcsök
- A hasnyálmirigy duzzanata (pancreatitis)
- Gombás fertőzések, például élesztőgomba
- Tüdőproblémák (például ödéma)
- Túl sok folyadék a tüdő körül (pleurális effúzió)
- Vesefertőzések
- Alacsony vérlemezkeszám, túlzott fehérvérsejtszám
- Fertőzések a hüvelyben.
Ritka mellékhatások (10 000 -ből 1-10 beteget érint)
- A vérrák egy típusa (limfóma)
- Rossz oxigénellátás a szervekben a vér útján, keringési problémák, például az erek beszűkülése
- Az agyat borító membrán gyulladása (meningitis)
- Fertőzések az immunrendszer gyengülése miatt
- Hepatitis B fertőzés, ha korábban hepatitis B volt? Rendellenes szövetek duzzanata vagy növekedése
- A kis erek duzzanata (vasculitis)? Immunológiai rendellenességek, amelyek befolyásolhatják a tüdőt, a bőrt és a nyirokcsomókat (például szarkoidózis)
- Az érdeklődés vagy az érzelem hiánya
- Súlyos bőrproblémák, például toxikus epidermális nekrolízis, Steven-Johnson-szindróma vagy erythema multiforme, bőrproblémák, például
- Súlyos idegrendszeri rendellenességek, például transzverzális myelitis, sclerosis multiplex-szerű betegség, optikai neuritis és Guillain-Barré-szindróma
- Folyadék a szívet bélelő membránban (perikardiális folyadékgyülem)
- Súlyos tüdőproblémák (például intersticiális tüdőgyulladás)
- Melanoma (a bőrrák egy fajtája).
Egyéb mellékhatások (gyakorisága nem ismert)
- Rák gyermekeknél és felnőtteknél
- Ritka vérrák, amely elsősorban fiatalokat érint (hepatosplenicus T-sejtes limfóma)
- Májelégtelenség
- Merkel sejtes karcinóma (a bőrrák egy típusa)
- A dermatomyositis nevű állapot súlyosbodása ("kiütésnek tűnik, amely izomgyengeséggel jár").
További mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél
Azok a gyermekek, akik a Remicade -t Crohn -betegség miatt szedték, némi eltérést mutattak a mellékhatásokban azokhoz a felnőttekhez képest, akik a Remicade -t Crohn -betegség miatt szedték.
A leggyakoribb mellékhatások gyermekeknél a következők voltak: alacsony vörösvértestek (vérszegénység), vér a székletben, alacsony fehérvérsejtszám (leukopenia), kipirulás vagy bőrpír (hőhullámok), vírusfertőzések, alacsony neutrofilszám (neutropenia), olyan fehérvérsejtek, amelyek küzdenek a fertőzés, a csonttörés, a bakteriális fertőzés és a légúti allergiás reakciók ellen.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt mellékhatásokon keresztül. további információkkal szolgál a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A Remicade -t általában egészségügyi szakemberek tárolják. Ha szüksége van rá, a megőrzési adatok a következők:
- A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
- A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
- Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
- Ez a gyógyszer az eredeti dobozban is tárolható a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 ° C -on, legfeljebb hat hónapig. Ebben a helyzetben nem szabad újra a hűtőszekrényben tárolni. Írja a dobozba az új lejárati dátumot, beleértve a napot / hónapot / évet. Dobja el ezt a gyógyszert, ha nem használja fel az új lejárati időn vagy a dobozon feltüntetett lejárati időn belül, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
- Amikor a Remicade-t infúzióra készítik, ajánlott a lehető leghamarabb (3 órán belül) felhasználni. Ha azonban az oldatot teljesen csíramentes körülmények között készítik el, akkor 24 órán át hűtőszekrényben tárolható. ° C és 8 ° C.
- Ne használja ezt a gyógyszert, ha elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz.
Mit tartalmaz a Remicade?
- A készítmény hatóanyaga az infliximab. Minden injekciós üveg 100 mg infliximabot tartalmaz. Az elkészítés után minden ml 10 mg infliximabot tartalmaz.
- Egyéb összetevők: szacharóz, poliszorbát 80, egybázisú nátrium -foszfát és kétbázisú nátrium -foszfát.
Milyen a Remicade külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A Remicade injekciós üvegben kerül forgalomba, amely tartalmazza az infúziós oldathoz való koncentrátum porát. A por fagyasztva szárított fehér szemcsékből áll.
A Remicade 1, 2, 3, 4 vagy 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható. Nem minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
REMICADE 100 MG POR KONcentrátumhoz infúziós oldathoz
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 100 mg infliximabot tartalmaz. Az infliximab egy kiméra humán-egér IgG1 monoklonális antitest, amelyet egér hibridóma sejtekben termelnek rekombináns DNS technológiával. Feloldás után minden ml 10 mg infliximabot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Por koncentrátumhoz oldatos infúzióhoz.
A por fagyasztva szárított fehér szemcsékből áll.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Rheumatoid arthritis
A Remicade metotrexáttal kombinálva a jelek és tünetek csökkentésére és a fizikai funkció javítására javallt:
• aktív betegségben szenvedő felnőtt betegek, ha a betegségmódosító reumaellenes gyógyszerekre (DMARD-ok), köztük a metotrexátra adott válasz nem volt megfelelő.
• súlyos, aktív és progresszív betegségben szenvedő felnőtt betegek, akiket korábban nem kezeltek metotrexáttal vagy más DMARD -okkal.
Az ízületi károsodás progressziójának csökkenését röntgenfelvétellel igazolták ebben a betegpopulációban (lásd 5.1 pont).
Crohn -betegség felnőtteknél
A Remicade a következőkre javallt:
• közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn -betegség kezelése olyan felnőtt betegeknél, akik a teljes és megfelelő kortikoszteroid- és / vagy immunszuppresszáns kezelés ellenére nem reagáltak; vagy olyan betegeknél, akik nem tolerálják vagy orvosi ellenjavallataik vannak a fent említett terápiákra.
• aktív fistuláló Crohn -betegség kezelése felnőtt betegeknél, akik a hagyományos kezeléssel (ideértve az antibiotikumokat, a vízelvezetést és az immunszuppresszív terápiát) teljes és megfelelő terápia ellenére sem reagáltak.
Crohn -betegség gyermekeknél
A Remicade súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallt 6–17 éves gyermekek és serdülők esetében, akik nem reagáltak a hagyományos kortikoszteroid-kezelésre, immunmodulátorra és elsődleges táplálkozási terápiára, vagy olyan betegeknél, akik nem tolerálják vagy ellenjavallatok vannak a fent említett terápiákhoz. A Remicade -et csak hagyományos immunszuppresszív terápiával kombinálva vizsgálták.
Colitis ulcerosa
A Remicade közepesen súlyos vagy súlyos aktív fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára, beleértve a kortikoszteroidokat és a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA), vagy akik intoleránsak, vagy orvosi ellenjavallat ezeknek a terápiáknak.
Gyermekkori fekélyes vastagbélgyulladás
A Remicade súlyos, aktív fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére javallt 6–17 éves gyermekek és serdülők körében, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára, beleértve a kortikoszteroidokat és a 6-MP vagy az AZA-t, vagy akik intoleranciájuk van, vagy amelyekre orvosi rendelvényre van szükség. ellenjavallatok ezeknek a terápiáknak.
Ankylopoetica spondylitis
A Remicade súlyos, aktív ankylopoetica spondylitis kezelésére javallt felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiákra.
Psoriasisos ízületi gyulladás
A Remicade aktív és progresszív pszoriázisos ízületi gyulladás kezelésére javallt felnőtt betegeknél, ha a korábbi DMARD -kezelésekre adott válasz nem volt megfelelő.
A Remicade -t be kell adni:
• metotrexáttal együtt
• vagy egyénileg olyan betegeknél, akik nem tolerálják a metotrexátot, vagy akik számára ellenjavallt
Kimutatták, hogy a Remicade javítja a pszichiátriai ízületi gyulladásban szenvedő betegek fizikai működését, és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét röntgensugárral mérve azoknál a betegeknél, akiknek a betegség szimmetrikus poliartikuláris altípusai vannak (lásd 5.1 pont).
Pikkelysömör
A Remicade közepesen súlyos vagy súlyos plakkos pikkelysömör kezelésére javallt felnőtt betegeknél, akik sikertelenek vagy ellenjavalltak, vagy akik nem toleráltak más szisztémás kezeléseket, beleértve a ciklosporint, metotrexátot vagy PUVA -t (lásd 5.1 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
A Remicade -kezelést a reumatoid artritisz, gyulladásos bélbetegség, spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica vagy pikkelysömör diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A Remicade -t intravénásan kell beadni. A Remicade infúziókat szakképzett egészségügyi szakemberek adhatják be, akik képzettek az infúzióval kapcsolatos problémák felismerésében, A Remicade-vel kezelt betegeknek meg kell adni a betegtájékoztatót és a beteg figyelmeztető kártyát.
A Remicade -kezelés alatt más egyidejű terápiák, például kortikoszteroidok és immunszuppresszánsok alkalmazását optimalizálni kell.
Adagolás
Felnőttek (≥ 18 évesek)
Rheumatoid arthritis
3 mg / kg intravénás infúzió, majd további 3 mg / kg infúzió az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd 8 hetente.
A Remicade -t metotrexáttal együtt kell alkalmazni.
A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdésétől számított 12 héten belül érhető el. Ha a beteg nem kielégítő válaszreakcióval rendelkezik, vagy elveszíti válaszát ezen időszak elteltével, akkor fontolóra lehet venni az adag 1,5 mg / kg -os fokozatos emelését. 7,5 mg / kg, 8 hetente. Alternatív megoldásként a 4 mg -os 3 mg / kg adagolását is meg lehet fontolni. Ha megfelelő válasz jön létre, a kezelést folytatni kell. folytassa a terápiát azoknál a betegeknél, akik a kezelés első 12 hetében vagy az adag módosítása után nem mutatnak terápiás előnyöket.
Mérsékelt vagy súlyos aktív Crohn -betegség
5 mg / kg intravénás infúzióban, majd további 5 mg / kg infúzióval 2 héttel az első infúzió után. Ha a beteg 2 adag beadása után nem reagál a terápiára, nem szabad további infliximab -kezelést alkalmazni. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá az infliximabbal történő további kezelést nem betegeknél válaszadók az első infúziót követő 6 héten belül.
A reagáló betegeknél a kezelés folytatásának alternatív megoldásai a következők:
• Karbantartás: 5 mg / kg kiegészítő infúzió a 6. héten az első adag után, majd 8 hetente ismételt infúziók vagy
• Újbóli alkalmazás: 5 mg / kg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei továbbra is fennállnak (lásd az „Újbóli alkalmazás” pontot és a 4.4 pontot).
Bár az összehasonlító adatok hiányoznak, korlátozott számú adat áll rendelkezésre azokról a betegekről, akik kezdetben reagáltak az 5 mg / kg terápiára, de elvesztették a választ, és azt jelzik, hogy egyes betegek az adag növelésével helyreállíthatják a választ (lásd 5.1 pont). A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak bizonyítékot a terápiás előnyre az adag módosítása után.
Aktív fistulizáló Crohn -betegség
5 mg / kg intravénás infúzióban, majd további 5 mg / kg infúziók az első infúzió után a 2. és 6. héten. Ha a beteg 3 adag beadása után nem reagál, nem szabad további infliximab -kezelést alkalmazni.
A reagáló betegeknél a kezelés folytatásának alternatív megoldásai a következők:
• Karbantartás: további 5 mg / kg infúziók 8 hetente vagy
• Újbóli alkalmazás: 5 mg / kg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei továbbra is fennállnak, majd 5 mg / kg infúzió 8 hetente (lásd az „Újbóli alkalmazás” és 4.4 pont).
Bár az összehasonlító adatok hiányoznak, korlátozott számú adat áll rendelkezésre azokról a betegekről, akik kezdetben reagáltak az 5 mg / kg terápiára, de elvesztették a választ, és azt jelzik, hogy egyes betegek az adag növelésével helyreállíthatják a választ (lásd 5.1 pont). A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak bizonyítékot a terápiás előnyre az adag módosítása után.
Crohn-betegség esetén az újbóli alkalmazás, ha a betegség jelei és tünetei továbbra is fennállnak, korlátozott, és nem állnak rendelkezésre összehasonlító kockázat-haszon adatok a kezelés folytatására szolgáló alternatív megoldásokról.
Colitis ulcerosa
5 mg / kg intravénás infúzió, majd további 5 mg / kg infúzió az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd 8 hetente megismételve.
A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdésétől számított 14 héten belül, azaz három adag beadása után alakul ki, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatását azoknál a betegeknél, akik ezen időn belül nem reagálnak.
Ankylopoetica spondylitis
5 mg / kg -os intravénás infúzió, majd további 5 mg / kg -os infúziók az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd 6-8 hét múlva megismételhetők. Ha a beteg 6 héten belül (azaz 2 adag beadása után) nem reagál, nem kaphat további infliximab -kezelést.
Psoriasisos ízületi gyulladás
5 mg / kg intravénás infúzió, majd további 5 mg / kg infúzió az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd 8 hetente megismételve.
Pikkelysömör
5 mg / kg intravénás infúzió, majd további 5 mg / kg infúzió az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd 8 hetente megismételve. Ha a beteg 14 héten belül (azaz 4 adag beadása után) nem reagál, az infliximab további kezelése nem adható.
Ismételt alkalmazás Crohn-betegség és reumatoid artritisz esetén
Ha a betegség jelei és tünetei megismétlődnek, a Remicade-t az utolsó infúziót követő 16 héten belül újra be lehet adni. A klinikai vizsgálatok során a késleltetett túlérzékenységi reakciók „nem gyakoriak”, és a Remicade beadása nélküli időközönként jelentkeztek. Kevesebb, mint 1 év (lásd a szakaszokat) 4.4 és 4.8) Az újbóli alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg több mint 16 hét elteltével, Remicade beadása nélkül. Ez vonatkozik mind a Crohn -betegségben szenvedő, mind a reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegekre.
Ismételt adagolás fekélyes vastagbélgyulladás esetén
A 8 hetes időközönként történő ismételt adagolás biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Ismételt alkalmazás spondylitis ankylopoetica esetén
A 6-8 hetes intervallumon kívül adott újbóli adagolás biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Psoriasisos ízületi gyulladás újbóli alkalmazása
A 8 hetes időközönként történő ismételt adagolás biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Ismételt beadás pikkelysömörhöz
A "korlátozott tapasztalatok a pikkelysömörben a Remicade egyszeri adagjának 20 hetes intervallum utáni újbóli kezeléséből adódóan" a kezdeti indukciós sémához képest "csökkent hatékonyságot és" enyhe vagy mérsékelt infúziós reakciók gyakoriságát "jelentik. szakasz 5.1).
A betegség súlyosbodását követő újbóli kezelésből származó, korlátozott tapasztalatok azt mutatják, hogy az infúziós reakciók-köztük a súlyosak-gyakori előfordulási gyakorisága a 8 hetes fenntartó kezeléshez képest (lásd 4.8. Pont).
Újbóli alkalmazás különböző indikációkban
Abban az esetben, ha a fenntartó terápiát abbahagyják, és újra kell indítani a kezelést, nem ajánlott újraindukciós kezelést alkalmazni (lásd 4.8 pont). Ebben az esetben a Remicade-kezelést egyszeri adagként kell újrakezdeni. fenntartó adagot a fent leírt ajánlások szerint.
Idős betegek (≥ 65 év)
Idős betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat a Remicade -rel. A klinikai vizsgálatok során nem észleltek lényeges, életkorral kapcsolatos különbségeket a clearance-ben vagy az eloszlási térfogatban.
Nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). A Remicade idős betegek biztonságosságára vonatkozó további információkat lásd a 4.4 és 4.8 pontban.
Károsodott vese- és / vagy májfunkció
A Remicade -t nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Dózisajánlást nem lehet tenni (lásd 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
Crohn -betegség (6-17 év)
5 mg / kg -os dózis intravénás infúzióban, majd ezt követő 5 mg / kg -os infúziók az első infúziót követő 2. és 6. héten, majd ezt követően 8 hetente. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá az infliximab további kezelését olyan gyermekeknél és serdülőknél, akik a kezelés első 10 hetében nem reagálnak (lásd 5.1 pont).
Egyes betegeknél szükség lehet egy rövidebb adagolási intervallumra a klinikai előnyök fenntartása érdekében, míg másoknál hosszabb adag intervallum is elegendő lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózisok közötti időintervallum kevesebb volt, mint 8 hét, nagyobb lehet a mellékhatások kockázata. A csökkentett intervallummal folytatott kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak terápiás előnyöket. dózisok közötti időintervallum.
A Remicade biztonságosságát és hatásosságát 6 év alatti Crohn -betegségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták.A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatokat az 5.2 pont írja le, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem adható ajánlás az adagolásra vonatkozóan.
Fekélyes vastagbélgyulladás (6-17 év)
5 mg / kg -os dózis intravénás infúzióban, majd ezt követő 5 mg / kg -os infúziók az első infúziót követő 2. és 6. héten, majd ezt követően 8 hetente. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá az infliximab további kezelését olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akik a kezelés első 8 hetében nem reagálnak (lásd 5.1 pont).
A Remicade biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatokat az 5.2 pont írja le, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem adható ajánlás az adagolásra vonatkozóan.
Pikkelysömör
A Remicade biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél a pikkelysömör indikációban nem állapították meg.
Fiatalkori idiopátiás ízületi gyulladás, pszoriázisos ízületi gyulladás és spondylitis ankylopoetica
A Remicade biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél a juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás, a pszoriázisos ízületi gyulladás és a spondylitis ankylopoetica javallatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.2 pont ismerteti, de az adagolásra vonatkozóan nem lehet javaslatot tenni.
Fiatalkori rheumatoid arthritis
A Remicade biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél a fiatalkori rheumatoid arthritis indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8 és 5.2 pontban vannak leírva, de nem tehetők.
Károsodott vese- és / vagy májfunkció
A Remicade -t nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Dózisajánlást nem lehet tenni (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A Remicade -t intravénásan kell beadni 2 óra alatt. Minden Remicade-vel kezelt beteget az infúzió után legalább 1-2 órán keresztül figyelni kell az akut infúzióval kapcsolatos reakciókra. Sürgősségi felszerelést, például adrenalint, antihisztaminokat, kortikoszteroidokat és mesterséges lélegeztetőgépet kell készenlétben tartani. A betegek előkezelhetők például antihisztaminokkal, hidrokortizonnal és / vagy paracetamollal, és az infúzió sebességét le lehet lassítani az infúzió kockázatának csökkentése érdekében. kapcsolódó reakciók, különösen akkor, ha az infúzióval kapcsolatos reakciók korábban is előfordultak (lásd 4.4 pont).
Felnőtt indikációkban rövidített infúziók
Gondosan kiválasztott felnőtt betegeknél, akik legalább 3 kezdeti 2 órás Remicade infúziót (indukciós fázis) toleráltak, és fenntartó terápiában részesülnek, az ezt követő infúziókat legalább 1 órán keresztül kell beadni, ha a rövidített infúzióval összefüggő infúziós reakció előfordulhat, lassabb infúziós sebességgel lehet számolni a jövőbeni infúziók esetében, ha a kezelést folytatni kell. A 6 mg / kg -nál nagyobb dózisú rövidített infúziókat nem vizsgálták (lásd 4.8 pont).
Az elkészítésre és az adagolásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
04.3 Ellenjavallatok
Olyan betegek, akiknek kórtörténetében túlérzékenység áll fenn az infliximabbal (lásd 4.8 pont), más egérfehérjékkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
Tuberkulózisban vagy más súlyos fertőzésben, például szepszisben, tályogban és opportunista fertőzésben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).
Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA - New York Heart Association - III / IV. Osztály) (lásd 4.4 és 4.8 pont).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény védjegyét és tételszámát egyértelműen rögzíteni kell (vagy meg kell jelölni) a betegnyilvántartásban.
Infúziós reakciók és túlérzékenység
Az infliximabot akut infúzióval kapcsolatos reakciókkal hozták összefüggésbe, beleértve az anafilaxiás sokkot és a késleltetett túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.8 pont).
Akut infúziós reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókat is, előfordulhatnak az infúzió alatt (másodperceken belül) vagy néhány órán belül. Ha akut reakciók jelentkeznek az infúzióval, az infúziót azonnal le kell állítani. Sürgősségi felszerelést, például adrenalint, antihisztaminokat, kortikoszteroidokat és mesterséges lélegeztetőgépet kell készenlétben tartani. A betegeket előzetesen kezelni lehet, pl.
Az infliximab elleni antitestek kialakulhatnak, és az infúziós reakciók gyakoriságához kapcsolódhatnak. Az alacsony infúziós reakciók súlyos allergiás reakciók voltak, és összefüggést figyeltek meg az infliximab elleni antitestek kialakulása és a csökkent válasz között is. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásával az infliximab elleni antitestek gyakoribb előfordulása és az infúziós reakciók gyakoriságának csökkenése társult.Az egyidejű immunmoduláló kezelés hatása intenzívebb volt az epizódosan kezelt betegeknél, mint a fenntartó terápiában részesülő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akik a Remicade -kezelés előtt vagy alatt abbahagyták az immunszuppresszív kezelést, fokozott az ilyen antitestek kialakulásának kockázata. Az infliximab elleni antitesteket nem mindig lehet kimutatni a szérummintákban. Súlyos reakciók esetén tüneti kezelést kell alkalmazni, és nem szabad további Remicade infúziót adni (lásd 4.8 pont).
Klinikai vizsgálatokban késleltetett túlérzékenységi reakciókat jelentettek. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a késleltetett túlérzékenység fokozott kockázata a Remicade beadása nélküli időintervallumok meghosszabbodásának. A betegeket tanácsolni kell, hogy késleltetett nemkívánatos események esetén haladéktalanul lépjenek kapcsolatba orvosukkal (lásd 4.8 pont). időszakban, gondosan ellenőrizni kell a késleltetett túlérzékenység jeleit és tüneteit.
Fertőzések
A betegeket a Remicade -kezelés előtt, alatt és után gondosan ellenőrizni kell a fertőzések, köztük a tuberkulózis tekintetében. Mivel az infliximab eliminációja akár hat hónapot is igénybe vehet, ebben az időszakban is folytatni kell az ellenőrzést .. A Remicade további kezelése nem adható, ha a betegnél súlyos fertőzések vagy szepszis alakul ki.
Óvatosság szükséges, ha a Remicade -t krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél vagy visszatérő fertőzésekben szenvedő betegeknél alkalmazzák, beleértve az egyidejű immunszuppresszáns terápiát is. A betegeket megfelelően tájékoztatni kell arról, hogy el kell kerülni a fertőzések lehetséges kockázati tényezőinek való kitettséget.
A tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) közvetíti a gyulladást és modulálja a sejtes immunválaszokat. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy a TNFα elengedhetetlen az intracelluláris fertőzések megszüntetéséhez. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy egyes, infliximabbal kezelt betegeknél a gazdaszervezet immunrendszere sérült.
Meg kell jegyezni, hogy a TNFα -szuppresszió elfedheti a fertőzés tüneteit, például a lázat.
A TNF-gátló gyógyszereket szedő betegek hajlamosabbak a súlyos fertőzésekre.
Az infliximabbal kezelt betegeknél tuberkulózist, bakteriális fertőzéseket, beleértve a szepszist és tüdőgyulladást, invazív gombás, vírusos és egyéb opportunista fertőzéseket figyeltek meg. Ezen fertőzések egy része halálos volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, amelyek halálozási aránya> 5%, a penumocystosis, candidiasis, listeriosis és aspergillosis.
Azokat a betegeket, akiknél új fertőzés alakul ki a Remicade -kezelés alatt, gondosan ellenőrizni kell, és alapos diagnosztikai vizsgálatot kell végezniük. A Remicade alkalmazását abba kell hagyni, ha a betegnél új súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki, és a fertőzés megszűnéséig megfelelő antimikrobiális vagy gombaellenes terápiát kell elkezdeni.
Tuberkulózis
A Remicade -vel kezelt betegeknél aktív tuberkulózis eseteiről számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy ezen esetek többségében extrapulmonális tuberkulózis volt, mind lokalizált, mind diffúz.
A Remicade -kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív ("látens") tuberkulózis tekintetében. Ennek az értékelésnek tartalmaznia kell egy részletes kórtörténetet, beleértve a személyes tuberkulózis történetét vagy esetleges korábbi érintkezést a TBC -fertőzés forrásával, valamint a korábbi és / vagy egyidejű immunszuppresszív terápiákat. Megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, például tuberkulin -bőrtesztet és mellkasi röntgenfelvételt kell végezni minden betegnél (helyi irányelvek alkalmazhatók). Javasoljuk, hogy ezeket a teszteket jegyezze fel a beteg figyelmeztető kártyáján.
Ha aktív tuberkulózist diagnosztizálnak, a Remicade -kezelést nem szabad elkezdeni. (lásd 4.3 pont)
Ha látens tuberkulózis gyanúja merül fel, konzultálni kell a tuberkulózis kezelésében jártas orvossal. Az alábbiakban ismertetett minden helyzetben a Remicade -kezelés előny / kockázat arányát gondosan mérlegelni kell.
Ha inaktív ("látens") tuberkulózist diagnosztizálnak, akkor a helyi irányelvek szerint a Remicade-kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni a látens tuberkulózis elleni tuberkulózis elleni terápiát.
Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberkulózis kockázati tényezője sok vagy jelentős, és a látens tuberkulózis tesztje negatív, a Remicade megkezdése előtt mérlegelni kell a tuberkulózis elleni terápiát.
A tuberkulózisellenes terápia alkalmazását a Remicade-kezelés megkezdése előtt is meg kell fontolni azokban a betegekben, akiknek kórelőzményében látens vagy aktív tuberkulózis szerepel, és akiknél a megfelelő kezelés nem igazolható.
Az aktív tuberkulózis néhány esetét jelentették a látens tuberkulózis kezelés alatt és után Remicade -vel kezelt betegeknél.
Minden beteget tanácsolni kell, hogy kérjen orvosi segítséget, ha a Remicade-kezelés alatt vagy után tuberkulózisra utaló jelek / tünetek (például tartós köhögés, fogyás / súlycsökkenés, alacsony fokú láz) jelentkeznek.
Invazív gombás fertőzések
Invazív gombás fertőzést, mint például aspergillosis, candidiasis, pneumocystosis, hisztoplazmózis, kokcidioidomikózis vagy blastomikózis, gyanítani kell a Remicade -vel kezelt betegeknél, ha súlyos szisztémás betegségük alakul ki, és az invazív gombás fertőzések diagnosztizálásában és kezelésében illetékes orvossal a korai szakaszban konzultálni kell. amikor meglátogatja ezeket a betegeket. Az invazív gombás fertőzések disszeminált, nem pedig lokalizált betegségként jelentkezhetnek, és az antigén- és antitest -teszt negatív lehet néhány aktív fertőzésben szenvedő betegnél. A diagnosztikai folyamat során mérlegelni kell a megfelelő empirikus gombaellenes terápiát, figyelembe véve mind a súlyos gombás fertőzés kockázatát, mind a gombaellenes kezelés kockázatát.
Azoknál a betegeknél, akik olyan régiókban éltek vagy utaztak, ahol invazív gombás fertőzések, például hisztoplazmózis, kokcidioidomikózis vagy blasztomikózis endémiásak, a Remicade -kezelés előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.
Fistulizáló Crohn -betegség
A fistuláló Crohn -betegségben szenvedő, akut, gennyes fistulákkal rendelkező betegek nem kezdhetik el a Remicade -kezelést, amíg ki nem zárják a lehetséges fertőzés forrását, különösen a tályogokat (lásd 4.3 pont).
A hepatitis B (HBV) reaktiválása
A hepatitis B reaktiválódását figyelték meg olyan betegeknél, akiket TNF-antagonistával, beleértve az infliximabot is kezeltek, és akik e vírus krónikus hordozói voltak, egyes esetekben halálos kimenetelűek is voltak.
A Remicade -kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni a betegek HBV -fertőzését. Ha a HBV -fertőzés pozitív, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal való konzultáció javasolt.
A Remicade-kezelést igénylő HBV-hordozókat gondosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei tekintetében a kezelés időtartama alatt és néhány hónapig a kezelés befejezése után. Nincs elegendő adat a HBV-betegekről. TNF-antagonistával kombinált vírusellenes terápiával kezeltek terápia a HBV reaktiváció megelőzésére Azoknál a betegeknél, akiknél HBV reaktiváció alakul ki, a Remicade -kezelést abba kell hagyni, és megfelelő vírusellenes terápiát kell indítani megfelelő szupportív kezeléssel.
Hepatobiliary események
A Remicade forgalomba hozatali ideje alatt nagyon ritkán sárgaságot és nem fertőző hepatitist figyeltek meg, némelyikük autoimmun hepatitis jellemzőivel. Egyes esetekben előfordultak májelégtelenség, amely májtranszplantációt vagy halált okozott. A májműködési zavar jeleivel és tüneteivel rendelkező betegeknél fel kell mérni a májkárosodás mértékét. Ha sárgaság és / vagy ALT -szint emelkedik a normál felső határának ötszörösére, a Remicade -kezelést abba kell hagyni, és alaposan meg kell vizsgálni a kóros állapotokat.
TNF-alfa inhibitor és anakinra társítása
Súlyos fertőzések és neutropenia fordult elő anakinra és egy másik TNFα -gátló kombinált klinikai vizsgálatai során, további klinikai előnyökkel nem járt, mint az etanercept önmagában történő alkalmazása. Tekintettel az etanercept és az anakinra kombinációjával megfigyelt mellékhatások jellegére, hasonló toxicitások fordulhatnak elő az anakinra és más TNFα inhibitorok kombinációja, ezért a Remicade és az anakinra kombinációja nem ajánlott.
TNF-alfa inhibitor és abatacept társítása
A klinikai vizsgálatokban a TNF-antagonisták és az abatacept együttes alkalmazása a fertőzések, beleértve a súlyos fertőzéseket is, fokozott kockázatot jelentett az önmagában alkalmazott TNF-antagonistákkal összehasonlítva, anélkül, hogy a klinikai előny növekedne.
Társulás más biológiai terápiákkal
Nincs elegendő információ az infliximab és más biológiai terápiák együttes alkalmazásáról az infliximabbal azonos állapotok kezelésére. Az infliximab és ezen biológiai szerek együttes alkalmazása nem ajánlott a fertőzés fokozott kockázata és más lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.
A biológiai DMARD -ok közötti helyettesítés
Óvatosan kell eljárni, és a betegeket továbbra is figyelemmel kell kísérni, amikor egyik biológiai gyógyszerről a másikra váltanak, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább növelheti a nemkívánatos események, köztük a fertőzés kockázatát.
Élő vakcinák / fertőző terápiás szerek
Az anti-TNF terápiával kezelt betegek esetében korlátozott adatok állnak rendelkezésre az élő vakcinákkal történő vakcinázásra adott válaszról vagy a fertőzés másodlagos átviteléről élő vakcinák beadásával. . Élő vakcinák és a Remicade együttes alkalmazása nem javasolt.
A méhen belüli infliximabnak kitett csecsemőknél a BCG vakcina születés utáni beadását követően halálos kimenetelről számoltak be a terjesztett Calmette-Guérin bacillus (BCG) fertőzés miatt. Mielőtt élő vakcinákat adna a kitett csecsemőknek a méhben a születést követően legalább hat hónapos várakozási idő javasolt az infliximabra (lásd 4.6 pont).
A fertőző terápiás szerek, például az élő legyengített baktériumok egyéb felhasználása (például a BCG -vel történő intravesicalis beültetés a rák kezelésére) klinikai fertőzésekhez vezethet, beleértve a disszeminált fertőzéseket is. Javasolt, hogy a terápiás fertőző ágenseket ne adják együtt a Remicade -nel.
Autoimmun reakciók
A TNFα anti-TNF terápia által okozott relatív hiánya autoimmun folyamat elindulásához vezethet. Ha a beteg Remupes-kezelést követően lupus-szerű szindrómát jelez, és pozitív a kettős hélix elleni DNS-ellenes antitestekre, további Remicade -kezelést kell végezni (lásd 4.8 pont).
Hatások az idegrendszerre
A TNF-blokkoló szerek, beleértve az infliximabot is, a központi idegrendszer demielinizációs rendellenességeinek, köztük a szklerózis multiplexnek és a perifériás demielinizációs rendellenességeknek, beleértve a Guillain-Barré-szindrómát, klinikai tüneteinek és / vagy radiográfiás bizonyítékainak megjelenésével vagy súlyosbodásával járnak. a már meglévő vagy nemrégiben lezajlott demielinizáló rendellenességek esetén a Remicade-kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell az anti-TNF kezelés előnyeit és kockázatait.
Ezen állapotok kialakulása esetén meg kell fontolni a Remicade -kezelés abbahagyását.
Rosszindulatú daganatok és limfoproliferatív betegségek
A TNF -gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollált fázisaiban több rosszindulatú daganatot, köztük limfómát figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik TNF -gátlót kaptak, mint a kontroll betegeknél. A Remicade-szel végzett klinikai vizsgálatok során minden jóváhagyott indikációban a limfóma előfordulási gyakorisága a Remicade-vel kezelt betegeknél magasabb volt a vártnál az általános populációban, de a limfóma gyakorisága ritka volt. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint leukémiás eseteket jelentettek TNF -antagonistával kezelt betegek. Fokozott a háttérben a limfóma és a leukémia kialakulásának kockázata a reumatoid artritiszben szenvedő, nagyon aktív és régóta gyulladásos betegségben szenvedő betegeknél, amelyek megnehezítik a kockázatértékelést.
Egy feltáró klinikai vizsgálatban, amelyben a Remicade alkalmazását értékelték közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél (Krónikus obstruktív légúti betegség, COPD), több rosszindulatú daganatot jelentettek a Remicade -vel kezelt betegeknél, mint a kontroll betegeknél. Minden beteg erős dohányos volt. Óvatosan kell értékelni a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatú betegek, mint erős dohányosok kezelését.
A jelenlegi ismeretek alapján nem zárható ki a limfóma vagy rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata a TNF -gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni a TNF -gátló terápia mérlegelésekor azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében rosszindulatú daganat áll fenn, vagy ha hosszan tartó kezelést fontolgat azoknál a betegeknél, akiknél rosszindulatú daganat alakul ki.
Óvatosan kell eljárni olyan pikkelysömörben szenvedő betegeknél is, akiket korábban széles körben kezeltek immunszuppresszánsokkal vagy hosszú ideig PUVA -val.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint rosszindulatú daganatokról számoltak be, amelyek közül néhány halálos, TNF-gátló gyógyszerekkel kezelt gyermekek, serdülők és fiatal (legfeljebb 22 éves) felnőttek (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves kor között), beleértve a Remicade-t. az esetek fele limfóma volt, A többi eset különféle rosszindulatú daganatok voltak, és ritka, általában immunszuppresszióval összefüggő rosszindulatú daganatokat tartalmaztak. Nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata TNF -gátlókkal kezelt betegeknél.
A forgalomba hozatalt követően ritka hepatosplenicus T-sejtes limfóma (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-blokkoló szerekkel, köztük infliximabbal kezelt betegeknél. A T-sejtes limfóma ezen ritka formája rendkívül agresszív lefolyású és kimenetelű, általában halálos. a betegek AZA- vagy 6-MP-kezelést kaptak egyidejűleg TNF-blokkolóval vagy közvetlenül azt megelőzően. A Remicade-esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél fordult elő, és a legtöbb esetet serdülőknél vagy fiatal férfi felnőtteknél jelentették. gondosan mérlegelni kell az AZA vagy a 6-MP és a Remicade kombinációjának lehetséges kockázatát. A Remicade-vel kezelt betegeknél nem zárható ki a hepatosplenicus T-sejtes limfóma kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont).
Melanomáról és Merkel sejtes karcinómáról számoltak be olyan betegeknél, akik TNF -blokkolót, beleértve a Remicade -t is kaptak (lásd 4.8 pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknél bőrrák kockázati tényezői vannak.
A svéd nemzeti egészségügyi nyilvántartások adataira épülő retrospektív kohorsz -vizsgálat megállapította, hogy az infliximabbal kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő nőknél a méhnyakrák gyakorisága gyakoribb, mint a biológiailag nem kezelt betegeknél vagy a lakosság körében, beleértve a 60 év feletti betegeket is. A nőknél a rendszeres szűrést folytatni kell Remicade -kezelésben részesült, beleértve a 60 év felettieket is.
Minden fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő beteget, akinek fokozott a kockázata a vastagbél-diszplázia vagy a karcinóma kialakulásának (például hosszú távú fekélyes vastagbélgyulladásban vagy primer szklerotizáló cholangitisben szenvedő betegeknél), vagy akik kórtörténetében diszplázia vagy vastagbélrák szerepel. rendszeres időközönként, a kezelés megkezdése előtt és a betegség folyamán. Ennek az értékelésnek kolonoszkópiát és biopsziákat kell tartalmaznia a helyi irányelvek szerint.A jelenlegi adatok alapján nem ismert, hogy az infliximab -kezelés befolyásolja -e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont).
Mivel a Remicade -szel újonnan diagnosztizált dysplasia -ban szenvedő betegeknél a rák kialakulásának fokozott kockázatát nem állapították meg, ezért az egyes betegeknél ki kell értékelni az előny / kockázat arányt, és meg kell fontolni a kezelés abbahagyását.
Szív elégtelenség
A Remicade -t óvatosan kell alkalmazni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I / II. Osztály) szenvedő betegeknél. A betegeket gondosan ellenőrizni kell, és a Remicade -kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új vagy súlyosbodó tünetei jelentkeznek (lásd 4.3 és 4.8 pont).
Hematológiai reakciók
Pancytopenia, leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia eseteket jelentettek TNF-ellenes gyógyszereket, köztük a Remicade-t kapó betegeknél. Minden beteget figyelmeztetni kell arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha a vér dyscrasiasának kompatibilis jelei vagy tünetei alakulnak ki (pl. Tartós láz, véraláfutás, vérzés és sápadtság). A Remicade -kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél megerősödtek a jelentős hematológiai rendellenességek.
Mások
A Remicade kezelés biztonságosságával kapcsolatos tapasztalatok műtéten átesett betegeknél korlátozottak. A műtét tervezésekor figyelembe kell venni az infliximab hosszú eliminációs felezési idejét. A Remicade -kezelés alatt műtétet igénylő beteget gondosan ellenőrizni kell a fertőzések kockázatának fokozása érdekében, és meg kell fontolni a megfelelő intézkedéseket.
Ha nem reagál a Crohn -betegség kezelésére, az merev fibrotikus szűkületek jelenlétére utalhat, amelyek sebészeti kezelést igényelhetnek. Nincs klinikai bizonyíték arra, hogy az infliximab rosszabbodna vagy fibrotikus szűkületet okozna.
Különleges populációk
Idős betegek (≥ 65 év)
A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága a Remicade -vel kezelt 65 éves és idősebb betegeknél magasabb volt, mint a 65 év alatti betegeknél. Ezek közül néhány halálos volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés kockázatára (lásd 4.8 pont). .
Gyermekpopuláció
Fertőzések
A klinikai vizsgálatokban gyermekkorban gyakrabban jelentettek fertőzést, mint felnőtt populációban (lásd 4.8 pont).
Oltások
Javasolt, hogy a gyermekgyógyászati betegek, ha lehetséges, a Remicade -kezelés megkezdése előtt végezzenek el minden oltást a legújabb irányelveknek megfelelően.
Rosszindulatú daganatok és limfoproliferatív rendellenességek
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint rosszindulatú daganatokról számoltak be, amelyek közül néhány halálos, TNF-gátló gyógyszerekkel kezelt gyermekek, serdülők és fiatal (legfeljebb 22 éves) felnőttek (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves kor között), beleértve a Remicade-t. az esetek fele limfóma volt, A többi eset különféle rosszindulatú daganatok voltak, és ritka, általában immunszuppresszióval összefüggő rosszindulatú daganatokat tartalmaztak. Nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata a TNF -gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél.
A forgalomba hozatalt követően ritka hepatosplenicus T-sejtes limfóma eseteket jelentettek TNF-gátló szerekkel, köztük infliximabbal kezelt betegeknél. A T-sejtes limfóma ezen ritka formája rendkívül agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Szinte minden beteg kapott kezelést AZA-val vagy 6-MP-vel egyidejűleg TNF-blokkolóval vagy közvetlenül azt megelőzően. A Remicade esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél fordult elő, és a legtöbb esetet serdülőknél vagy fiatal férfi felnőtteknél jelentették. az AZA vagy a 6-MP és a Remicade kombinációját alaposan meg kell fontolni. A Remicade-vel kezelt betegeknél nem zárható ki a hepatosplenicus T-sejtes limfóma kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont).
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Vannak arra utaló jelek, hogy a metotrexát és más immunmodulátorok együttes alkalmazása reumatoid artritiszben, pszoriázisos ízületi gyulladásban és Crohn -betegségben szenvedő betegekben csökkenti az infliximab elleni antitestek képződését és növeli az infliximab plazmakoncentrációját. Az eredmények azonban bizonytalanok az infliximab vizsgálatához használt módszerek és a szérumban lévő infliximab elleni antitestek korlátozottsága miatt.
Úgy tűnik, hogy a kortikoszteroidok klinikailag releváns módon nem változtatják meg az infliximab farmakokinetikáját.
A Remicade kombinálása más biológiai terápiákkal, amelyeket a Remicade -vel azonos állapotok kezelésére használnak, beleértve az anakinrát és az abataceptet, nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Javasolt, hogy az élő vakcinákat ne adják be a Remicade -nel egy időben. Javasolt továbbá, hogy az élő vakcinákat ne adják csecsemőknek az expozíció után a méhben szülés után legalább 6 hónapig infliximabbal (lásd 4.4 pont).
Fertőző terápiás szereket nem szabad a Remicade -nel együtt adni (lásd 4.4 pont).
04.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Remicade -kezelés alatt, és az utolsó adag beadása után legalább 6 hónapig folytatniuk kell a használatát.
Terhesség
Mérsékelt számú prospektív módon gyűjtött adat az infliximabbal kezelt terhes betegekről (kb. 450), ismert kimenetelekkel, beleértve az első trimeszterben kezelt terhesség korlátozott számát (körülbelül 230), nem mutatott váratlan hatást az eredményre. A TNFα gátlása miatt A terhesség alatt alkalmazott infliximab megváltoztathatja az újszülött normális immunválaszát. Sem anyai toxicitást, sem embriotoxicitást, sem teratogenitást nem találtak egérfejlődési toxicitási vizsgálatban, amelyhez hasonló antitestet alkalmaztak, amely szelektíven gátolja a TNFα funkcionalitását (lásd 5.3 pont).
A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok túlságosan korlátozottak a kockázatok kizárásához, ezért az infliximab alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott.
Az infliximab átjut a méhlepényen, és a csecsemők szérumában a születést követő 6 hónapig kimutatták. Az expozíció után a méhben Az infliximab esetében a csecsemőknél nagyobb a fertőzésveszély, beleértve a "súlyos, terjedő fertőzést, amely halálos kimenetelű lehet. a méhben Az infliximab nem javasolt a születést követő legalább 6 hónapig (lásd 4.4 és 4.5 pont). Agranulocitózis eseteiről is beszámoltak (lásd 4.8 pont).
Etetési idő
Nem ismert, hogy az infliximab kiválasztódik -e az anyatejbe, vagy lenyelés után szisztémásan szívódik fel. Mivel a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, a nők nem szoptathatnak legalább 6 hónapig a Remicade -kezelés után.
Termékenység
Nem áll rendelkezésre elegendő preklinikai adat ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni az infliximab termékenységre és általános reproduktív funkcióra gyakorolt hatásáról (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Remicade kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Remicade beadása után szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont).
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
A felső légúti fertőzés volt a klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatás (ADR), amely az infliximabbal kezelt betegek 25,3% -ánál fordult elő, míg a kontroll betegek 16,5% -a. " CHF), súlyos fertőzések (beleértve a szepszist, az opportunista fertőzéseket és a TBC-t), szérumbetegség (késleltetett túlérzékenységi reakciók), hematológiai reakciók, szisztémás lupus szisztémás erythematosus / lupus-szerű szindróma, demielinizáló betegség, hepatobiliáris események, limfóma, HSTCL, leukémia, Merkel sejtes karcinóma , melanoma, gyermekkori rosszindulatú daganat, sarcoidosis / sarcoid típusú reakció, bél- vagy perianalis tályog (Crohn-betegségben) és súlyos infúziós reakciók (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázata
Az 1. táblázat felsorolja a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat, amelyek közül néhány halálos kimenetelű. A szervrendszeren belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -
Asztal 1
Nemkívánatos hatások klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal után
* beleértve a szarvasmarha -tuberkulózist (elterjedt BCG -fertőzés), lásd 4.4 pont
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő reakciót az infúzió során vagy az infúziót követő 1 órán belül előforduló bármely mellékhatásként határozták meg. A III. Fázisú klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 18% -a, míg a placebóval kezelt betegek 5% -a infúzióval kapcsolatos reakció. Összességében az infliximab monoterápiában részesülő betegek nagyobb hányada tapasztalt infúzióval összefüggő reakciót, mint azoknál, akik egyidejűleg kaptak infliximabot immunmodulátorokkal. A betegek körülbelül 3% -a abbahagyta a kezelést az infúzióval összefüggő reakciók miatt, és minden beteg gyógyult gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül.
Az infliximabbal kezelt betegek közül, akiknek infúziós reakciója volt az indukciós időszakban a 6. hétig, 27% -uknál tapasztaltak infúziós reakciót a 7. hét és az 54. hét közötti fenntartó időszakban. Azokból a betegekből, akiknél az indukciós időszak alatt nem volt infúziós reakció 9% tapasztalt infúziós reakciót a fenntartási időszak alatt.
A rheumatoid arthritisben (ASPIRE) szenvedő betegek klinikai vizsgálatában az első 3 infúziót 2 órán keresztül adták be. Az ezt követő infúziók időtartama legalább 40 percre csökkenthető azoknál a betegeknél, akik semmilyen reakciót nem tapasztaltak. az infúziót. Ebben a vizsgálatban a betegek hatvanhat százaléka (1040-ből 686) kapott legalább egy rövidített, 90 perces vagy annál rövidebb infúziót, és a betegek 44% -a (1040-ből 454) kapott legalább egy 60 perces vagy annál rövidebb infúziót. Az infliximabbal kezelt betegeknél, akik legalább egy rövidített infúziót kaptak, az infúzióval kapcsolatos reakciók a betegek 15% -ában, a súlyos infúziós reakciók pedig a betegek 0,4% -ában fordultak elő.
A Crohn-betegségben (SONIC) szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az infúzióval összefüggő reakciókat az infliximab monoterápiában részesülő betegek 16,6% -ánál (27/163), az infliximab monoterápiában részesülő betegek 5% -ánál (9/179) észlelték. AZA -val kombinálva és az AZA monoterápiában részesülő betegek 5,6% -ánál (9/161). Súlyos infúziós reakció (
A forgalomba hozatalt követő időszakban anafilaktoid reakciókat, köztük gége / garat ödémát, súlyos hörgőgörcsöt és görcsöket észleltek a Remicade alkalmazásával.
Ezenkívül ritkán jelentettek átmeneti látásvesztést és myocardialis ischaemiát / miokardiális infarktust a Remicade infúzió alatt vagy azt követő két órán belül (lásd 4.4 pont).
Infúziós reakciók a Remicade újbóli beadását követően
Klinikai vizsgálatot végeztek mérsékelt vagy súlyos pikkelysömörben szenvedő betegeknél, hogy értékeljék a hosszú távú fenntartó terápia hatékonyságát és biztonságosságát, összehasonlítva a Remicade indukciós sémával (legfeljebb négy infúzió 0, 2, 6 és 14 héten) történő újrakezeléssel. A betegek nem kaptak egyidejűleg immunszuppresszív terápiát. Az újbóli kezelési csoportban a betegek 4% -ánál (8/219) tapasztaltak súlyos infúziós reakciókat az arcödéma és a hypotensio ellen. A Remicade -kezelést minden esetben leállították és / vagy más kezelést alkalmaztak a jelek és tünetek teljes megszűnésével.
Késleltetett túlérzékenység
A klinikai vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1 évnél rövidebb Remicade-mentes időintervallumok után jelentkeztek. Psoriasisos vizsgálatokban késleltetett túlérzékenységi reakciók jelentkeztek a kezelés elején. A jelek és tünetek közé tartozott a myalgia és / vagy arthralgia, láz és / vagy kiütés formájában, néhány betegnél viszketés, arc-, kéz- vagy ajaködéma, dysphagia, csalánkiütés, torokfájás és fejfájás.
Nem állnak rendelkezésre elegendő adatok a késleltetett túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságáról az 1 évnél hosszabb Remicade-mentes időintervallumok után, de a klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok arra utalnak, hogy megnő a késleltetett túlérzékenység kockázata a növekedéssel szemben. (lásd 4.4 pont).
Egy 1 éves klinikai vizsgálatban, Crohn-betegségben szenvedő betegeknél ismételt infúziókkal (ACCENT I vizsgálat), a szérumbetegséghez hasonló reakciók kialakulása következtében fellépő reakciók gyakorisága 2,4%volt.
Immunogenitás
Azoknál a betegeknél, akiknél infliximab-ellenes antitestek alakultak ki, nagyobb valószínűséggel fordultak elő infúzióval kapcsolatos reakciók (kb. 2-3-szor nagyobb arányban).
Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben 1 és 20 mg / kg közötti egyszeri és többszörös infliximab -dózist adtak be, az immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek 14% -ánál és az immunszuppresszív kezelésben nem részesülő betegek 24% -ánál találtak infliximab -ellenes antitesteket. Az ajánlott adaggal és metotrexáttal ismételten kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek 8% -ában antitestek alakultak ki az infliximab ellen. Az arthritis psoriatica -ban szenvedő betegeknél, akik 5 mg / kg dózist kaptak metotrexáttal vagy anélkül, az ellenanyagok összességében 15% -ban alakultak ki. és a betegek 26% -a, akik nem kaptak metotrexátot a kiindulási szakaszban.) A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik fenntartó kezelésben részesültek, az immunszuppresszáns kezelésben részesülő betegek átlagosan 3,3% -ánál és az immunszuppresszánsokat nem kapó betegek 13,3% -ánál alakultak ki antitestek az infliximab ellen. Az antitestek előfordulási gyakorisága 2-3 alkalommal magasabb az epizódosan kezelt betegeknél. A módszertani korlátok miatt a negatív teszt nem zárta ki az infliximab elleni antitestek jelenlétét. Néhány beteg, akiknél magas titrikú antitestek alakultak ki az infliximabdal szemben, csökkent hatékonysággal rendelkezett. Az infliximab fenntartó kezeléssel kezelt psoriasisos betegeknél, immunmodulátorokkal történő egyidejű kezelés hiányában, körülbelül 28% -uknál alakultak ki antitestek az infliximab ellen (lásd 4.4 pont: "Infúziós reakciók és túlérzékenység").
Fertőzések
A Remicade -t kapó betegeknél tuberkulózist, bakteriális fertőzéseket, beleértve a szepszist és tüdőgyulladást, invazív gombás, vírusos és egyéb opportunista fertőzéseket figyeltek meg. Ezek egy része halálos volt. A leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, amelyek halálozási aránya> 5%, a pneumocystosis, candidiasis, listeriosis és aspergillosis (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 36% -át kezelték fertőzésekkel szemben, míg a placebóval kezelt betegek 25% -át.
A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések, köztük a tüdőgyulladás előfordulási gyakorisága magasabb volt az infliximabbal és metotrexáttal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiket csak metotrexáttal kezeltek, különösen 6 mg / kg vagy annál nagyobb dózisok esetén (lásd 4.4 pont).
A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett spontán jelentések közül a fertőzések a leggyakoribb súlyos mellékhatások. Az esetek egy része halálos kimenetelű volt. A bejelentett halálesetek majdnem 50% -a fertőzéshez kapcsolódott. Tuberkulózis eseteiről számoltak be, néha halálos, beleértve a miliáris tuberkulózis és az extrapulmonális lokalizáció tuberkulózis eseteit is (lásd 4.4 pont).
Rosszindulatú daganatok és limfoproliferatív betegségek
Az infliximabbal végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 5780 beteget kezeltek, 5 494 betegévet, 5 limfóma- és 26 nem-limfóma rosszindulatú megbetegedést észleltek, szemben a limfóma és 1 nem rosszindulatú daganatos megbetegedéssel. 1600 placebóval kezelt betegnél figyelték meg, 941 betegévben.
Az infliximabbal végzett, legfeljebb 5 éves, hosszú távú biztonsági vizsgálatok során 6234 betegévet (3210 beteg) jelentettek, 5 limfóma- és 38 nem-limfóma rosszindulatú megbetegedést jelentettek.
A forgalomba hozatalt követő időszakban rosszindulatú daganatokról, köztük limfómáról is beszámoltak (lásd 4.4 pont).
Egy feltáró klinikai vizsgálatban, amelyben közepesen súlyos vagy súlyos COPD -s betegek vettek részt, akik dohányoztak vagy volt dohányosok, 157 felnőtt beteget kezeltek Remicade -vel a reumatoid arthritisben és a Crohn -betegségben alkalmazotthoz hasonló adagokban. E betegek közül kilencben rosszindulatú daganatok, köztük 1 limfóma alakult ki. A követés medián időtartama 0,8 év volt (incidencia 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]. Egy rosszindulatú daganatot jelentettek a kontroll 77 beteg között (a követés medián időtartama 0,8 év; incidencia) 1,3% [95% CI 0,03% - 7,0%]). Ezen rosszindulatú daganatok többsége tüdőt, fejet vagy nyakat érintett.
Egy populációalapú retrospektív kohorsz-vizsgálat megállapította, hogy a méhnyakrák gyakorisága gyakoribb az infliximabbal kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő nőknél, mint a biológiailag kezeletlen betegeknél vagy a lakosság körében, beleértve a 60 évesnél idősebbeket is (lásd 4.4 pont).
Ezenkívül a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes limfómát jelentettek a Remicade-vel kezelt betegeknél, az esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben és fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél fordult elő, a betegek többsége serdülők vagy fiatal férfi felnőttek voltak (lásd 4.4 pont). ).
Szív elégtelenség
A II. Fázisú vizsgálatban, amelynek célja a Remicade pangásos szívelégtelenségben (CHF) értékelése volt, a szívelégtelenség súlyosbodása miatti mortalitás gyakoribb volt a Remicade -vel kezelt betegeknél, különösen azoknál, akiket a legmagasabb 10 mg / kg -os dózissal kezeltek. (azaz a megengedett maximális adag kétszeresét). Ebben a vizsgálatban 150, NYHA III. És IV. Osztályú CHF -es beteget (bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35%) kezeltek 3 Remicade 5 mg / kg, 10 mg / kg infúzióval vagy placebóval 6 héten keresztül. A 38. héten a 101 Remicade -vel (2-5 mg / kg és 7-10 mg / kg) kezelt 101 beteg közül 9 meghalt, míg a placebóval kezelt 49 beteg közül egy volt.
A Remicade-vel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak súlyosbodó szívelégtelenségről, azonosítható kiváltó tényezőkkel és anélkül. A forgalomba hozatalt követően új szívelégtelenségről, beleértve a szívelégtelenséget is, beszámoltak. nincs ismert, meglévő szív- és érrendszeri betegség. Ezen betegek egy része 50 év alatti volt.
Hepatobiliary események
A klinikai vizsgálatok során enyhe vagy mérsékelt ALT- és AST -emelkedést figyeltek meg a Remicade -t kapó betegeknél anélkül, hogy súlyos májkárosodás lett volna. Az ALT emelkedését ≥ 5 -ször a normál határérték felett (ULN) figyelték meg (lásd 2. táblázat). Aminotranszferáz -emelkedést (gyakoribb az ALT -ban, mint az AST -ben) a Remicade -t kapó betegek nagyobb hányadánál figyeltek meg, mint a kontrollcsoportokban, mind a Remicade -t önmagában, mind más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva. A legtöbb aminotranszferáz rendellenesség átmeneti volt; azonban néhány betegnél hosszan tartó növekedés következett be. Általában az ALT- és AST -emelkedést mutató betegek tünetmentesek voltak, és a rendellenességek csökkentek vagy megszűntek a Remicade -kezelés folytatásával vagy abbahagyásával vagy az egyidejű kezelés megváltoztatásával. Nagyon ritka sárgaság és hepatitis, esetenként autoimmun hepatitis jellemzőit jelentették a Remicade-t kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követő felügyeleti időszakban (lásd 4.4 pont).
2. táblázat
Fokozott ALT aktivitású betegek száma a klinikai vizsgálatokban
1 A placebo csoport betegei metotrexátot kaptak, míg az infliximab csoportba tartozó betegek mind infliximabot, mind metotrexátot kaptak.
2 A 2 fázis III Crohn -betegség vizsgálatában, az ACCENT I és az ACCENT II, a placebo csoportba tartozó betegek a vizsgálat megkezdésekor 5 mg / kg infliximab dózist, a fenntartó szakaszban pedig placebót kaptak. és ezt követően áttértek az infliximabra, az ALT elemzésben az infliximab csoportba kerültek. A Crohn -betegségben (SONIC) végzett IIIb. Fázisú vizsgálatban a placebo -csoportba tartozó betegek 2,5 mg / kg / nap AZA -t kaptak aktív kontrollként az infliximab -placebo infúziók mellett.
3 Az ALT -ra értékelt betegek száma.
4 Az átlagos követés a kezelt betegek alapján történik.
Antinukleáris antitestek (ANA) / kétszálú DNS antitestek (dsDNS)
A klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek körülbelül fele, akik kiinduláskor ANA-negatívak voltak, a vizsgálat során ANA-pozitív lett, szemben a placebóval kezelt betegek körülbelül egyötödével. Az anti-dsDNS antitesteket nemrégiben az infliximabbal kezelt betegek 17% -ánál észlelték, míg a placebóval kezelt betegek 0% -ánál. A legfrissebb értékelés szerint az infliximabbal kezelt betegek 57% -a pozitív maradt az anti-dsDNS antitestekre, azonban a hasonló lupus és lupus szindrómákról szóló jelentések továbbra is ritkák (lásd 4.4 pont).
Gyermekpopuláció
Fiatalkori rheumatoid arthritisben szenvedő betegek
A Remicade-et egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyen 120 beteget (korosztály: 4-17 év) végeztek, aktív fiatalkori rheumatoid arthritisben, függetlenül a metotrexát alkalmazásától. , 2., 6. vagy 14., 16., 20. hét), majd 8 hetente fenntartó terápia, metotrexáttal kombinálva.
Infúziós reakciók
Az infúziós reakciók a 3 mg / kg -os fiatalkori rheumatoid arthritisben szenvedő betegek 35% -ánál fordultak elő, míg a 6 mg / kg -ot kapó betegek 17,5% -ánál. A Remicade 3 mg / kg -os csoportban 60 betegből 4 -nél jelentkezett súlyos infúziós reakció, és 3 betegről számoltak be lehetséges anafilaxiás reakció (ebből 2 súlyos infúziós reakciókba tartozott). A 6 mg / kg -os csoportban 57 beteg közül 2 -nél jelentkezett súlyos infúziós reakció. " ).
Immunogenitás
A 3 mg / kg -ot kapó betegek 38% -ában alakultak ki antitestek az infliximab ellen, míg a 6 mg / kg -ot kapó betegek 12% -ában. Az antitest titerek szignifikánsan magasabbak voltak a 3 mg / kg -ot kapó csoportban, mint a 6 mg / kg -ot kapó csoportban.
Fertőzések
A fertőzések a gyermekek 68% -ánál (41/60) fordultak elő, akik 52 héten keresztül 3 mg / kg -ot kaptak, a gyermekek 65% -ánál (37/57), akik 38 héten keresztül 6 mg / kg infliximabot kaptak, és 47% -uknál (28) /60), akik 14 hétig placebót kaptak (lásd 4.4 pont).
Crohn -betegségben szenvedő gyermekgyógyászati betegek
A következő nemkívánatos hatásokat gyakrabban jelentették a REACH -vizsgálatba bevont gyermek Crohn -betegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont), mint a felnőtt Crohn -betegségben szenvedő betegeknél: vérszegénység (10,7%), vér a székletben (9,7%), leukopenia (8,7%), bőrpír (8,7%), vírusos fertőzések (7,8%), neutropenia (6,8%), csonttörések (6,8%), bakteriális fertőzések (5,8%) és a légutakat érintő allergiás reakciók (5,8%). Egyéb különleges szempontokat az alábbiakban ismertetünk.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A REACH-vizsgálatban a randomizált betegek 17,5% -a tapasztalt 1 vagy több infúziós reakciót. Súlyos infúziós reakciót nem jelentettek, és a REACH-vizsgálat 2 alanyánál nem súlyos anafilaxiás reakciók alakultak ki.
Immunogenitás
Az infliximab elleni antitesteket 3 (2,9%) gyermekgyógyászati betegben észlelték.
Fertőzések
A REACH -vizsgálatban az infliximabbal kezelt randomizált betegek 56,3% -ánál jelentettek fertőzést. Fertőzéseket gyakrabban jelentettek azoknál az alanyoknál, akik 8 hetente kaptak infúziót, mint a 12 hetente kezelt betegeknél (73,6% és 38,0%), míg súlyos fertőzésekről 3 alany jelentett a csoport fenntartó kezelésben 8 hetente és 4 alanyban a kezelt csoportot 12 hetente. A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzés és a torokgyulladás voltak. A súlyos fertőzések közül a tályog volt a leggyakoribb. 3 tüdőgyulladást (1 súlyos) és 2 herpes zoster esetet (mindkettőt nem súlyos) jelentettek.
Gyermekgyógyászati betegek fekélyes vastagbélgyulladásban
Összességében a fekélyes vastagbélgyulladásban (C0168T72) szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél végzett vizsgálatban jelentett mellékhatások általában megegyeztek a fekélyes vastagbélgyulladásban (ACT 1 és ACT 2) felnőtt betegekben végzett vizsgálatokban jelentettekkel. A C0168T72 vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzés, torokgyulladás, hasi fájdalom, láz és fejfájás voltak. A leggyakoribb mellékhatás a fekélyes vastagbélgyulladás súlyosbodása volt, amelynek gyakorisága magasabb volt a 12 hetente kezelt betegeknél, mint a 8 hetente kezelt betegeknél.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Összességében a 60 kezelt beteg közül 8 (13,3%) számolt be egy vagy több infúziós reakcióról, közülük 22 betegből 4 (18,2%) a 8 hetente tartó fenntartó csoportban és 3 beteg 23 közül (13, 0%) a fenntartó csoportban. 12 hetente Nem jelentettek súlyos infúziós reakciókat. Minden infúziós reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt.
Immunogenitás
Az infliximab elleni antitesteket 4 (7,7%) betegnél észlelték az 54. héten keresztül.
Fertőzések
A C0168T72 vizsgálatban kezelt 60 beteg közül 31 -nél (51,7%) jelentettek fertőzést, 22 -en (36,7%) pedig orális vagy parenterális antimikrobiális kezelést. A fertőzésekben szenvedő betegek aránya a C0168T72 vizsgálatban hasonló volt a gyermekkori Crohn -betegség vizsgálathoz (REACH), de magasabb, mint a felnőttkori fekélyes vastagbélgyulladásos vizsgálatokban (ACT 1 és ACT 2). A fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a C0168T72 vizsgálatban 13/22 (59%) volt a 8 hetente kezelt fenntartó csoportban és 14/23 (60,9%) a 12 hetente kezelt fenntartó csoportban. Felső légutak (7/60 [12 %]) és a torokgyulladás (5/60 [8%]) voltak a leggyakrabban jelentett légúti fertőzések. Súlyos fertőzéseket jelentettek az összes kezelt beteg 12% -ában (7/60).
Ebben a vizsgálatban a 12-17 éves korcsoportban több beteg volt, mint a 6-11 éves korcsoportban (45/60 [75,0%]) és 15/60 [25,0%]).Bár az egyes alcsoportokban a betegek száma túl kicsi volt ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levonni az "életkornak a biztonsággal összefüggő eseményekre gyakorolt hatásáról", nagyobb volt azoknak a betegeknek a száma, akiknél súlyos mellékhatások jelentkeztek, és a kezelés abbahagyását események okozták. fiatalabb korcsoportban, mint az idősebb korcsoportban. Bár a fertőző betegek aránya a fiatalabb korcsoportban is magasabb volt, a súlyos fertőzések esetén az arányok a két csoportban hasonlóak voltak. A mellékhatások és az infúziós reakciók teljes aránya hasonló a 6-11 éves és a 12-17 éves korcsoportok között.
Marketing utáni tapasztalat
Gyermekgyógyászati betegeknél a súlyos, nemkívánatos események spontán, forgalomba hozatalt követő jelentése rosszindulatú daganatok, köztük hepatosplenicus T-sejtes limfóma, átmeneti májenzim-rendellenességek, lupus-szerű szindrómák és autoantitest-pozitív (lásd 4.4 és 4.8 pont).
További információk a speciális populációkról
Idős betegek (≥ 65 év)
A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága magasabb volt a 65 éves és idősebb infliximab plus metotrexáttal kezelt betegeknél (11,3%), mint a 65 év alatti betegeknél (4,6%). Azoknál a betegeknél, akiket csak metotrexáttal kezeltek, a súlyos fertőzések gyakorisága 5,2% volt a 65 éves és idősebb betegeknél, míg a 65 év alatti betegeknél 2,7% (lásd 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. , honlap: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be. Egyszeri, legfeljebb 20 mg / kg dózist adtak be toxikus hatások nélkül.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: tumor nekrózis faktor alfa (TNF-alfa) inhibitorok.
ATC kód: L04AB02.
A cselekvés mechanizmusa
Az infliximab egy kiméra, ember-egér monoklonális antitest, amely nagy affinitással kötődik mind a TNFα oldható, mind transzmembrán formáihoz, de nem a limfotoxin α-hoz (TNFβ).
Farmakodinámiás hatások
Az infliximab gátolja in vitro TNFα aktivitás a biológiai dózisok széles skáláján Az infliximab megakadályozta azokat a betegségeket transzgenikus egerekben, amelyek poliartritiszben szenvednek az alapvető humán TNFα expresszió következtében, és amikor a betegség kezdete után adták be, lehetővé tette az ízületi eróziók visszafejlődését. In vivo, Az infliximab gyorsan stabil komplexeket képez a humán TNFα -val, ez a folyamat a TNFα biológiai aktivitásának elvesztéséhez vezet.
A TNFα magas koncentrációját észlelték a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek ízületeiben, és ez a betegség magas aktivitásával függ össze. Az infliximab -kezelés eredményeként csökkent a gyulladásos sejtek beszivárgása az ízületek gyulladt területein és csökkent az expresszió reumás ízületi gyulladásban.sejtek tapadását, kemotaxisát és szövetbomlását közvetítő molekulák. Az infliximab-kezelés után a betegeknél csökkent a szérum interleukin 6 (IL-6) és a C-reaktív fehérje (CRP) szintje, és emelkedett hemoglobinszintje volt azoknak a RA-betegeknek, akiknél a hemoglobinszint csökkent a kezelés előtti értékekhez képest. Ezenkívül a perifériás vér limfocitái nem mutattak szignifikáns csökkenést a tesztre adott számban és proliferációs válaszban in vitro a mitogén stimuláció hatását a kezeletlen betegek sejtjeihez képest. Pikkelysömörben szenvedő betegeknél az infliximab-kezelés az epidermális gyulladás csökkenését és a keratinociták pikkelysömör plakkokká történő differenciálódásának normalizálódását eredményezte. Pikkelysömör arthritis esetén a Remicade-vel történő rövid távú kezelés csökkentette a T-sejtek és erek számát.
Az infliximab beadása előtt és után 4 héttel végzett vastagbélbiopsziák szövettani értékelése azt mutatta ki, hogy a kimutatható TNFα lényegesen csökkent. A Crohn -betegségben szenvedő betegek infliximab -kezelése szintén jelentős mértékben társult
a CRP szérumkoncentrációjának csökkenése, amely gyakran emelkedett gyulladásos marker. Az infliximabbal kezelt betegeknél a perifériás leukociták teljes száma minimálisan volt befolyásolva, bár a limfocitákban, monocitákban és neutrofilekben bekövetkezett változások a normál értékek változását tükrözték. Az infliximabbal kezelt betegek perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC -k) a kezeletlen betegekhez képest változatlan proliferációs válaszkapacitást mutattak az ingerekre; továbbá az infliximab -kezelést követően nem észleltek lényeges változásokat a stimulált PBMC -sejtek citokinek termelődésében. A bélnyálkahártya -biopsziát követően kapott lamina propria mononukleáris sejtek elemzése azt mutatta, hogy az infliximab -kezelés következtében csökkent a TNFα -t és a γ -interferont expresszálni képes sejtek száma. További szövettani vizsgálatok bizonyították, hogy az infliximab -kezelés csökkenti a gyulladásos sejtek behatolását a bél érintett területeire és a jelzőA bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai nyálkahártya -gyógyulást mutattak az infliximabbal kezelt betegeknél.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Ízületi gyulladás reumatoid felnőtteknél
Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak kísérleti klinikai vizsgálatban értékelték: ATTRACT és ASPIRE. Mindkét vizsgálatban stabil dózisú folsav, orális kortikoszteroidok (≤ 10 mg / dózis) és / vagy nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok).
Az elsődleges végpontok az Amerikai Reumatológiai Kollégium kritériumaiban meghatározott jelek és tünetek csökkentése (ACR20 az ATTRACT esetében, ACR-N indikátor az ASPIRE esetében), a strukturális ízületi károsodás megelőzése és a fizikai funkció javulása. legalább 20% (ACR20) a fájdalmas és duzzadt ízületek számában és az alábbi 5 kritérium közül 3-ban: az orvos általános értékelése, a beteg globális értékelése, funkció / fogyatékosság értékelése, a fájdalom vizuális analóg skálája, eritrocita ülepedési arány vagy C- Az ACR-N ugyanazokat a kritériumokat alkalmazza, mint az ACR20, amelyet a duzzadt ízületek, fájdalmas ízületek számának javulásának legalacsonyabb százalékában és az ACR válasz fennmaradó 5 komponensének mediánjában kell figyelembe venni. A strukturális ízületi károsodást (erózió és ízületi vonalcsökkenés) mindkét kezében és lábában a van der Heijde által módosított teljes Sharp-pontszám (0-440) kiindulási értékhez viszonyított változásának értékelésével mérték. Az állapotfelmérési kérdőívet (HAQ; skála 0 -tól 3 -ig) használták a fizikai funkciók kiindulási értékhez viszonyított időbeli átlagos változásának felmérésére.
Az ATTRACT vizsgálatban a 30., 54. és 102. héten kapott válaszokat értékelték egy placebo-kontrollos vizsgálatban, 428 aktív reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegen, metotrexát-kezelés ellenére. A betegek körülbelül 50% -a a III. Funkcionális osztályba tartozott. A betegeket placebóval, 3 mg / kg vagy 10 mg / kg infliximabbal kezelték a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően 4 vagy 8 hetente. Minden beteg a felvétel előtt 6 hónapig stabil metotrexát adagot (átlagosan 15 mg / hét) szedett, és a vizsgálat során stabil dózisban maradt.
Az 54. héten elért eredményeket (ACR20, van der Heijde által módosított teljes Sharp pontszám és HAQ) a 3. táblázat tartalmazza. egyedül a metotrexáttal összehasonlítva.
Az 54. héten minden infliximabbal kezelt csoportban megfigyelhető volt a strukturális ízületi károsodás progressziójának csökkenése (erózió és ízületi réscsökkenés) (3. táblázat).
Az 54. héten megfigyelt hatások a kezelés 102. hetében is fennmaradtak. A kezelés megszakításainak száma miatt az infliximab és metotrexát monoterápiás csoportok közötti hatáskülönbség mértéke nem határozható meg.
3. táblázat
Hatások az ACR20 -ra, a szerkezeti ízületi károsodásra és a fizikai funkciókra az 54. héten, ATTRACT
kontrollált = Minden beteg aktív RA -ban szenvedett annak ellenére, hogy a felvételt megelőző 6 hónapig stabil dózisú metotrexát -kezelésben részesült, és a vizsgálat során stabil dózisban kellett maradnia. nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszert (NSAID) engedélyeztek; folát -kiegészítést adtak.
b Az infliximab minden dózisát metotrexáttal és foláttal, bizonyos esetekben kortikoszteroidokkal és / vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-ok) együtt alkalmazták.
c o
d a magasabb értékek nagyobb ízületi károsodást jeleznek.
és HAQ = Health Assessment Questionnaire; a magasabb értékek "kisebb fogyatékosságot" jeleznek.
Az ASPIRE vizsgálat az 54. héten kapott válaszokat értékelte 1004, korábban metotrexát-kezelésben nem részesült, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél (a duzzadt és az ízületi duzzanatok medián száma: 19, illetve 31), a közelmúltban (betegség időtartama ≤ 3 év, medián 0,6 év). Minden beteg metotrexátot kapott (a 8. hétre heti 20 mg -ra optimalizálva) placebóval vagy 3 mg / kg vagy 6 mg / kg infliximabbal kombinálva a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően 8 hetente. Az 54. hét eredményeit a 4. táblázat tartalmazza.
54 hetes kezelés után az infliximab + metotrexát mindkét adagja statisztikailag szignifikánsan javította a jeleket és tüneteket, mint a metotrexát önmagában, az ACR 20, 50 és 70 válaszokat elérő betegek arányában mérve.
Az ASPIRE -ben a betegek több mint 90% -ának volt legalább két értékelhető röntgenfelvétele. A szerkezeti károsodás progressziójának csökkenését figyelték meg a 30. és 54. héten az infliximab + metotrexát csoportokban, összehasonlítva a metotrexáttal önmagában.
4. táblázat
Hatások az ACRn -re, a strukturális ízületi károsodásra és a fizikai funkciókra az 54. héten, ASPIRE
p
b a magasabb értékek nagyobb ízületi károsodást jeleznek.
c egészségfelmérő kérdőív; a magasabb értékek "kisebb fogyatékosságot" jeleznek.
d p = 0,030 e
A reumatoid artritisz dózisának titrálását alátámasztó adatok a vizsgálatokból származnak
ATTRACT, ASPIRE és START. A START egy randomizált, többközpontú, kettős vak, 3 karú, párhuzamos csoportos biztonsági vizsgálat. Az egyik vizsgálati csoportban (2. csoport, n = 329) a nem megfelelő válaszreakciójú betegek dózisának titrálása 1,5 mg / kg -os lépésekben, 3 -ról 9 mg / kg -ra történt. Ezeknek a betegeknek a többsége (67%) nem igényelte a dózis titrálását. Az igénylő betegek 80% -a ért el klinikai választ, és ezek többsége (64%) csak 1,5 mg / kg emelést igényelt.
Crohn -betegség felnőtteknél
Indukciós kezelés aktív, közepesen súlyos vagy súlyos Crohn -betegségben Az egyszeri infliximab adag hatékonyságát 108, aktív, Crohn-betegségben szenvedő, közepes és súlyos (Crohn-betegség aktivitási indexe (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) közötti betegben értékelték egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos adagban A 108 beteg közül 27 -et az ajánlott infliximab -dózissal (5 mg / kg) kezeltek. Minden beteg nem reagált megfelelően a korábbi hagyományos terápiákra. A hagyományos terápiák változatlan dózisának egyidejű alkalmazása megengedett, és a betegek 92% -a folytatta kapnak ilyen terápiákat.
Az elsődleges végpont a 4. héten klinikai választ tapasztaló betegek számának kiszámítása volt, amelyet úgy határoztak meg, hogy a CDAI ≥ 70 ponttal csökkent a kiindulási értékhez képest, a 4. héten, és nem nőtt a gyógyszerek alkalmazása vagy a betegség miatt végzett műtét. A 4. héten reagáló betegeket a 12. hétig követték nyomon. A másodlagos végpontok közé tartozott a 4. héten klinikai remisszióban szenvedő betegek száma (CDAI
A 4. héten az egyszeri adag beadását követően 22/27 (81%), 5 mg/kg dózisú infliximabbal kezelt betegnél volt klinikai válasz a placebóval kezelt 4/25 (16%) beteghez képest (p
Fenntartó kezelés aktív, közepesen súlyos vagy súlyos Crohn -betegségben felnőtteknél
Az ismételt infliximab-infúziók hatékonyságát egy 1 éves klinikai vizsgálatban (ACCENT I) értékelték. Összesen 573 közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegségben (CDAI ≥ 220 ≤ 400) szenvedő beteg kapott egyetlen 5 mg / kg infúziót a héten 0. Az 580 beiratkozott beteg közül 178 -nak (30,7%) volt súlyos betegsége (CDAI -pontszám> 300 és egyidejű kortikoszteroid- és / vagy immunszuppresszáns kezelés), amely megfelel az indikációkban meghatározott populációnak (lásd 4.1 pont). A 2. héten minden beteget értékeltek klinikai válaszra, és 3 kezelési csoport egyikébe randomizálták; placebo fenntartó csoport, 5 mg / kg fenntartó csoport és 10 mg / kg fenntartó kezelés .
Az 573 randomizált beteg közül 335 (58%) érte el a klinikai választ a 2. héten. Ezeket a betegeket a 2. hétre reagáló betegek közé sorolták és az elsődleges elemzésbe vették (lásd 5. táblázat). 2. hét, 32% (26/81) placebót fenntartó csoport és 42% (68/163) az infliximab fenntartó csoportban érte el a klinikai választ a 6. héten. Ezt követően nem volt különbség a csoportok között a később reagáló betegek számában.
A társ-elsődleges végpontok a klinikai remisszióban (CDAI) szenvedő betegek százaléka voltak
5. táblázat
Hatások a válasz és a remisszió sebességére, az ACCENT I adatai (a betegek a 2. héten érték el a választ)
a CDAI csökkenése ≥ 25% és ≥ 70 pont.
b CDAI
A 14. hét elején azokat a betegeket, akik reagáltak a kezelésre, de később elvesztették klinikai előnyüket, 5 mg / kg infliximab adagra állították át, mint amit eredetileg randomizáltak. L "Nyolcvankilenc százalék (50 / 56) azoknak a betegeknek, akik a 14. hét után elvesztették klinikai válaszukat 5 mg / kg infliximab fenntartó terápiára, 10 mg / kg infliximab -kezelésre reagáltak.
A 30. és 54. héten javult az életminőség értékelése, csökkent a betegséggel kapcsolatos kórházi kezelés és a kortikoszteroidok alkalmazása az infliximab fenntartó csoportjaiban a placebo fenntartó csoporthoz képest.
Az infliximabot, AZA-val vagy anélkül, randomizált, kettős vak, aktív összehasonlító (SONIC) vizsgálatban értékelték 508, közepesen súlyos vagy súlyos Crohn-betegségben (CDAI ≥ 220 ≤ 450) szenvedő felnőtt betegen, akiket korábban soha nem kezeltek biológiai és immunszuppresszánsok, és a betegség átlagos időtartama 2,3 év. Kezdetben a betegek 27,4% -a szisztémás kortikoszteroidokat, 14,2% -a budezonidot és 54,3% -a 5-ASA vegyületeket kapott. A betegeket randomizálták, hogy AZA monoterápiát, infliximab monoterápiát vagy infliximab plusz AZA kombinációs terápiát kapjanak. Az infliximabot 5 mg / kg dózisban adták a 0., 2., 6. héten, majd ezt követően 8 hetente. Az AZA -t napi 2,5 mg / kg dózisban adták be.
A vizsgálat elsődleges végpontja a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió volt a 26. héten, amelyet klinikai remisszióban szenvedő betegek (CDAI prednizon vagy ezzel egyenértékű) vagy budezonid> 6 mg / nap dózisban határoztak meg. Az eredményeket lásd a 6. táblázatban. a 26. héten szignifikánsan nagyobb volt az infliximab plus AZA kombinációs csoportokban (43,9%, p
6. táblázat
A 26. héten SONIC kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót elérő betegek százaléka
* A P-értékek az egyes infliximab-kezelési csoportokat jelentik az AZA monoterápiával szemben
Hasonló mintákat figyeltek meg a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió elérésében az 50. héten. Ezenkívül az IBDQ kérdőív szerint az infliximab esetében javult az életminőség.
Indukciós kezelés aktív fistuláló Crohn -betegségben
A hatékonyságot egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték, 94 olyan Crohn-betegségben szenvedő betegnél, akiknek legalább 3 hónapja fistuláik voltak. E betegek közül 31-et 5 mg / kg infliximabbal kezeltek. Körülbelül 93% a betegek korábban antibiotikus vagy immunszuppresszív kezelésen estek át.
A hagyományos terápiák egyidejű, változatlan dózisú alkalmazása megengedett, és a betegek 83% -a továbbra is legalább egy ilyen terápiát kapott. A betegek három adag placebót vagy infliximabot kaptak a 0., 2. és 6. héten. . Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek a száma volt, akik klinikai választ tapasztaltak, és ezt úgy határozták meg, hogy a kiürülési fistulák számát a kiindulási értékhez képest legalább 50% -kal csökkentették enyhe kompresszió után, legalább két egymást követő kontrollban (4 héttel később), a kábítószer -használat növekedése nélkül. vagy a Crohn -betegség műtétje.
Az infliximabot 5 mg/kg dózisban kapó betegek 68% -a (21/31) tapasztalt klinikai választ, szemben a placebóval kezelt betegek 26% -ával (8/31) (p = 0,002). Az infliximab csoportban a válaszreakció átlagos ideje 2 hét volt. A válasz átlagos időtartama 12 hét volt. Ezenkívül az összes fistula záródását észlelték az infliximabot kapó betegek 55% -ánál, míg a placebót kapó betegek 13% -ánál (p = 0,001).
Fenntartó kezelés aktív fistuláló Crohn -betegségben
Az infliximab ismételt infúzióinak hatékonyságát fistulizáló Crohn-betegségben szenvedő betegeknél egy egyéves vizsgálatban értékelték (ACCENT II). Összesen 306 beteg kapott 3 5 mg / kg infliximab adagot a 0., 2. és 6. héten. , A betegek 87% -ának perianalis fistulája volt, 14% -ának hasi fistulája volt, 9% -ának rectovaginalis fistulája volt. A CDAI medián értéke 180 volt. A 14. héten 282 beteget vizsgáltak klinikai válasz tekintetében, és randomizálták őket placebóval vagy 5 mg infliximabbal. / kg 8 hetente a 46. héten keresztül.
Azokat a betegeket, akik a 14. héten reagáltak (195/282), elemezték az elsődleges végpont szempontjából, amely a randomizáció és a válasz elvesztése közötti idő volt (lásd a 7. táblázatot).
7. táblázat
Hatások a válaszreakció sebességére, az ACCENT II vizsgálat adatai (a betegek a 14. héten érték el a választ)
a ≥ 50% -os csökkenés a kiindulási értékhez képest a kiürülő fistulák számában ≥ 4 hét alatt
b Víztelenítő fistulák hiánya
A 22. hét elején azokat a betegeket, akik kezdetben reagáltak a kezelésre, és akik ezt követően elveszítették a reakciót, 8 hetente átváltották az aktív újbóli kezelésre, 5 mg / kg infliximab adaggal, ami magasabb volt, mint amin eredetileg randomizálták. az 5 mg / kg infliximab -fenntartó csoport, akik átálltak az aktív újrakezelésre, mert a 22. hét után elvesztették a fistulacsökkentési válaszukat, 57% (12/21) válaszolt az infliximab 10 mg / kg -os újraküldésére 8 hetente.
Nem volt szignifikáns különbség a placebo és az infliximab között azoknak a betegeknek az arányában, akiknél az 54. hétig minden fistula tartósan bezárt, a proctalgia, a tályog és a húgyúti fertőzések tünetei, vagy a kezelés során kialakult új fistulák száma.
Az infliximabbal végzett fenntartó terápia 8 hetente jelentősen csökkentette a betegséggel kapcsolatos kórházi kezelést és műtétet a placebóhoz képest. Ezenkívül a kortikoszteroidok alkalmazásának csökkenését és az életminőség javulását figyelték meg.
Fekélyes vastagbélgyulladás felnőtteknél
A Remicade biztonságosságát és hatékonyságát két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (ACT 1 és ACT 2) értékelték közepes vagy súlyos aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo-pontszám 6-12, endoszkópos alpontszám ≥ 2) nem megfelelő válasz a hagyományos terápiákra [orális kortikoszteroidok, aminoszalicilátok és / vagy immunmodulátorok (6 MP, AZA)]. Az orális aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és / vagy immunmoduláló gyógyszerek rögzített dózisainak egyidejű alkalmazása megengedett. vagy Remicade 5 mg / kg vagy Remicade 10 mg / kg a 0., 2., 6., 14. és 22. héten, és az ACT 1 -ben a 30., 38. és 46. héten. A kortikoszteroid -csökkentést 8 hét után engedélyezték.
8. táblázat
Hatások a klinikai válaszra, a klinikai remisszióra és a nyálkahártya gyógyulására a 8. és 30. héten.
Az ACT 1 és 2 kombinált adatai
p
A Remicade hatékonyságát az 54. héten értékelték az ACT 1 vizsgálatban.
Az 54. héten az infliximab kombinációban szenvedő betegek 44,9% -ánál volt klinikai válasz, míg a placebo -csoportban 19,8% (p
Az infliximab kombinációs csoportba tartozó betegek nagyobb hányada abba tudta hagyni a kortikoszteroid kezelést, és klinikai remisszióban maradt a placebo csoporthoz képest mind a 30. héten (22,3% vs 7,2%, p
Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatok és azok kiterjesztéseinek kombinált adatai, amelyeket a kiindulási ponttól az 54. hétig elemeztek, az infliximab-kezelést követően csökkenték a fekélyes vastagbélgyulladással kapcsolatos kórházi kezeléseket és sebészeti beavatkozásokat. A fekélyes vastagbélgyulladással kapcsolatos kórházi kezelések száma szignifikánsan alacsonyabb volt az 5 és 10 mg / kg infliximab kezelési csoportokban, mint a placebo csoportban (a kórházi kezelés átlagos száma 100 alanyonként évente: 21 és 19, míg 40 a placebo csoportban; p = 0,019, illetve p = 0,007).
A fekélyes vastagbélgyulladással kapcsolatos műtétek száma szintén alacsonyabb volt az 5 és 10 mg / kg infliximab kezelési csoportokban, mint a placebo csoportban (a műtétek átlagos száma 100 alanyonként évente: 22 és 19 versus 34; p = 0,145 és p = 0,022).
Összegyűjtötték a kísérleti szer első infúzióját követő 54 hét során bármikor colectomián átesett alanyok számát, és összegyűjtötték az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatok adataival és azok kiterjesztéseivel. Kevesebb alany részesült colectomiában az 5 mg -os infliximabban /kg csoportban (28/242 vagy 11,6% [NS]) és az infliximab 10 mg/kg csoportban (18/242 vagy 7,4% [p = 0,011]) a placebo csoporthoz képest (36/244; 14,8%).
A colectomiák gyakoriságának csökkenését egy másik randomizált, kettős vak vizsgálatban (C0168Y06) is vizsgálták, olyan középsúlyos vagy súlyos aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő kórházi betegeken (n = 45), akik nem reagáltak az intravénás kortikoszteroidokra. Az infúziót követő 3 hónapon belül szignifikánsan kevesebb colectomiát tapasztaltak azoknál a betegeknél, akik egyetlen 5 mg / kg infliximab adagot kaptak, mint a placebót kapó betegeknél (29,2 %, illetve 66,7 %, p = 0,017).
Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokban az infliximab javította az életminőséget, amit statisztikailag szignifikáns javulás igazolt mind az adott betegségparaméter, az IBDQ, mind az SF-36-ot alkotó 36 általános kérdés javításában.
Spondylitis ankilózis felnőtteknél
Az infliximab hatékonyságát és biztonságosságát két kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban tanulmányozták aktív ankylopoetica-spondylitisben (Bath Index of Ankylosing Spondylitis Disease Activity [BASDAI] score ≥ 4 és gerincfájdalom ≥ 4, 1-től 1-ig terjedő skálán). 10).
Az első vizsgálatban (P01522), amely 3 hónapos kettős vak fázist tartalmazott, 70 beteget kezeltek 5 mg / kg infliximabbal vagy placebóval a 0, 2, 6 héten (35 beteg csoportonként). A 12. héttől az addig placebóval kezelt betegek 5 hetente 54. héten 5 mg / kg dózisú infliximabot kezdtek kapni. Az első év után 53 beteget helyeztek nyílt protokollba a 102. hétig.
Egy második klinikai vizsgálatban (ASSERT) 279 beteget randomizáltak placebóval (1. csoport, n = 78) vagy 5 mg / kg infliximabbal (2. csoport, n = 201) a 0., 2., 6. héten és minden 6. héten. Ezt követően minden vizsgálati alany folytatta az infliximab -kezelést 6 hetente a 96. hétig. Az 1. csoport 5 mg / kg infliximab dózist kapott. A 2. csoportban a 36. héttől kezdve azokat a betegeket, akiknek BASDAI értéke ≥ 3 volt két egymást követő látogatáson, 7,5 mg / kg infliximab adaggal kezelték 6 hetente a 96. hétig.
Az ASSERT vizsgálatban a jelek és tünetek javulását figyelték meg a 2. héttől. A 24. héten az ASAS 20 -mal reagáló betegek száma 15/78 (19%) volt a placebo csoportban, és egyenlő 123/201 (61 %) az 5 mg / kg infliximab csoportban (p
A P01522 vizsgálatban a jelek és tünetek javulását figyelték meg a 2. héttől. A 12. héten a BASDAI 50 választ kapott betegek 3/35 (9 %) voltak a placebo csoportban és 20/35 (57 %) az infliximab 5 -ben mg / kg csoport (p
Mindkét vizsgálatban a BASFI és az SF-36 skála fizikai összetevőinek pontszáma alapján mért fizikai funkció és életminőség jelentősen javult.
Psoriatikus ízületi gyulladás felnőtteknél
A hatékonyságot és biztonságosságot két kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték aktív pszoriázisos arthritisben szenvedő betegeknél.
Az első klinikai vizsgálatban (IMPACT) az infliximab hatékonyságát és biztonságosságát 104, poliartikuláris, aktív pszoriázisos arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták. A 16 hetes kettős-vak fázis során a betegek vagy 5 mg / kg infliximabot vagy palcebo-t kaptak. 0, 2, 6 és 14 (52 beteg minden csoportban). A 16. héttől kezdve a placebo csoportba tartozó betegeket infliximabra váltották, majd minden beteg 5 mg / kg dózist kapott. 8 héten keresztül 46. A vizsgálat első éve után 78 beteg folytatta nyílt meghosszabbítással a 98. hétig.
A második klinikai vizsgálatban (IMPACT 2) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 200 aktív pszoriázisos arthritisben (duzzadt ízületek ≥ 5 és fájdalmas ízületek ≥ 5) vizsgálták. A betegek 46 százaléka folytatta a fix metotrexát adagokat ( ≤ 25 mg / hét 47 beteg kapott placebót javulással
Az IMPACT és az IMPACT 2 legfontosabb hatékonysági eredményeit az alábbiakban ismertetjük
9. táblázat
Hatások az ACR -re és a PASI -re az IMPACT és IMPACT 2 -ben
* ITT-elemzés, amelyben a hiányzó adatokkal rendelkező alanyok szerepeltek Nem-válaszadók
a 98. héten az IMPACT adatok a placebo csoportba tartozó betegeket és az infliximabbal kezelt betegeket tartalmazzák, akik beléptek a nyílt kiterjesztésbe
b Azoknál a betegeknél, akiknél a PASI ≥ 2,5 volt a kiindulási időszakban az IMPACT esetében, és azoknál a betegeknél, akiknél a pszoriázisos testfelület (BSA) érintettsége ≥ 3% volt az IMPACT 2 esetében
** A PASI 75 válasz az IMPACT esetében nem szerepel az alacsony N miatt; o
Az IMPACT és az IMPACT 2 esetében a klinikai választ már a 2. héten figyelték meg, és a 98., illetve az 54. héten is fennmaradtak. A hatékonyságot igazolták metotrexát egyidejű alkalmazásával és anélkül. Az infliximabbal kezelt betegeknél a pszoriázisos ízületi gyulladásra jellemző perifériás aktivitás -paraméterek csökkenését figyelték meg (mint például az ízületek duzzanata, a fájdalmas / érzékeny ízületek száma, a daktilitisz és az enthesopathiák jelenléte).
A radiográfiai változásokat az IMPACT2 -ben értékelték. A kezek és lábak radiográfiáját a kiinduláskor, a 24. héten és az 54. héten gyűjtötték össze. Az infliximab -kezelés a 24. hét elsődleges végpontjában csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának ütemét a placebo -kezeléshez képest, amelyet a módosított összpontszám vdH kiindulási értékhez viszonyított változásaként mértek. -S (az átlagos ± SD pontszám 0,82 ± 2,62 volt a placebo csoportban, míg az infliximab csoportban - 0,70 ± 2,53; p
Az infliximabbal kezelt betegeknél a HAQ által értékelt fizikai funkciók jelentős javulását mutatták ki, és az életminőség jelentős javulását is kimutatták az SFP-36 fizikai és mentális összetevőinek összesített pontszámával mérve az IMPACT 2-ben.
Psoriasis felnőtteknél
Az infliximab hatékonyságát két randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték, a SPIRIT és az EXPRESS. Mindkét vizsgálatban a betegek plakkos psoriasisban szenvedtek (BSA [Body Surface Area] ≥ 10% és PASI score [Psoriasis Area and Severity Index] ≥ 12) ) Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azon betegek aránya volt, akik a 10. héten ≥ 75% -os javulást értek el a kiindulási értékhez képest.
A SPIRIT értékelte az infliximab indukciós terápia hatékonyságát 249 plakkos pikkelysömörben szenvedő betegnél, akiket korábban PUVA -val vagy szisztémás terápiával kezeltek. A betegek 3 vagy 5 mg / kg infliximabot vagy placebót kaptak a 0, 2 és 6 héten. jogosultak voltak ugyanazon kezelés további infúziójára a 26. héten.
A SPIRIT -ben a 10. héten a PASI 75 értéket elérő betegek aránya 71,7% volt a 3 mg / kg infliximab csoportban, 87,9% az 5 mg / kg infliximab csoportban és az 5 mg / kg infliximab csoportban. placebo csoport (p 20. hét. Nem figyeltek meg rebound jelenségeket.
Az EXPRESS 378 plakkos pikkelysömörben szenvedő betegnél értékelte az infliximab indukciós és fenntartó terápia hatékonyságát. A betegek 5 mg / kg infliximabot vagy placebo infúziót kaptak a 0, 2 és 6 héten, majd ezt követően 8 fenntartó terápiát adtak. és a 46. héten keresztül az infliximab csoportban. A 24. héten a placebo csoport infliximab indukciós terápiára (5 mg / kg), majd infliximab fenntartó terápiára (5 mg / kg) váltott. A köröm psoriasisát a Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) segítségével értékelték ) Korábbi PUVA, metotrexát, ciklosporin vagy acitretin terápiát a betegek 71,4% -a kapott, bár ezek nem feltétlenül voltak rezisztensek a terápiára. A legjelentősebb eredményeket a 10. táblázat tartalmazza. nyilvánvaló az első v isita (2. hét) és válaszok a PASI 75 -re a második látogatáskor (6. hét). A korábban szisztémás kezelésen átesett betegek alcsoportjában a hatásosság hasonló volt a teljes vizsgálati populációhoz.
10. táblázat
A PASI -válaszok, a PGA -válaszok és a 10., 24. és 50. héten meggyógyult betegek százalékos aránya. EXPRESS.
p
b n = 292
c Az elemzést körömpikkelysömörrel kezelt alanyokon végezték (az alanyok 81,8% -a). Az átlagos kiindulási NAPSI pontszám 4,6 és 4,3 volt az infliximab és a placebo csoportokban.
A kiindulási értékhez képest jelentős javulás volt látható a DLQI -ben (p
Gyermekpopuláció
Crohn-betegség gyermekeknél (6-17 év)
A REACH-vizsgálatban 112 (6-17 éves, átlagos életkorú 13 éves) beteget, közepes vagy súlyos aktív Crohn-betegségben (gyermekkori CDAI átlag 40), és a hagyományos terápiákra adott válasz nem volt megfelelő, 5 mg / kg-os kezelésben részesítették. infliximabot a 0., 2. és 6. héten. Stabil 6-MP, AZA vagy MTX dózisra volt szükség minden beteg esetében (35% -uk kortikoszteroidokat is kapott a kiindulási időszakban). Azokat a betegeket, akiket a kutató úgy ítélt meg, hogy a 10. héten klinikai választ kaptak, ezután két csoportba randomizálták, és 8 hetente vagy 12 hetente 5 mg / kg infliximabot kaptak fenntartó terápiaként. Ha a karbantartás során a válasz elveszett, megengedett a magasabb dózisra (10 mg / kg) és / vagy az infúziók közötti rövidebb időközönként (8 hetente) történő váltás. A vizsgálat céljaira értékelhető 32 gyermekgyógyászati beteg ment át ezen az átmeneten (9 alany a 8 hetente kezelt csoportból és 23 alany a 12 hetente kezelt csoportból). E betegek közül huszonnégy (75,0%) kapott klinikai választ a váltás után.
A 10. héten a klinikai válaszban részesülő betegek aránya 88,4% (99/112). A 10. héten klinikai remissziót elérő alanyok aránya 58,9% (66/112) volt.
A 30. héten a klinikai remisszióban szenvedő betegek százalékos aránya magasabb volt a 8 hetes csoportban (59,6%, 31/52), mint a 12 hetes fenntartó csoportba tartozó betegeknél (35,3%, 18/51; p = 0,013) . Az 54. héten az adatok a következők voltak: 55,8% (29/52) a 8 hetente kezelt fenntartó csoportban és 23,5% (12/51) a 12 hetente kezelt fenntartó csoportban (p
A fisztulákra vonatkozó adatokat a PCDAI pontszámokból vontuk ki. A 22 beteg közül, akiknek kiindulási fistuláik voltak, 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) és 68,2% (15/22) válaszolt teljesen a fistulára vonatkozóan a 10., 30. és 54, sorrendben, figyelembe véve a fenntartó csoportokat, mind a 8 hetente, mind a 12 hetente kezelt csoportokat.
Ezenkívül statisztikailag és klinikailag szignifikáns javulást mutattak az életminőségben és a magasságban, valamint a kortikoszteroidok használatának jelentős csökkenését a kiindulási értékhez képest.
Gyermekkori fekélyes vastagbélgyulladás (6-17 év)
Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban (C0168T72) értékelték 60, 6-17 éves (középkorú, 14,5 éves) gyermekgyógyászati betegnél. Mayo pontszám 6-12; endoszkópos részpontszám ≥ 2), nem megfelelő válasz a hagyományos terápiákra. Kezdetben a betegek 53% -a kapott immunmoduláló terápiát (6-MP, AZA és / vagy MTX), és 62% -a kortikoszteroidokat kapott. Az immunmodulátorokat és a kortikoszteroidok elvékonyodását a 0. hét után engedélyezték.
Minden beteg 5 mg / kg infliximab indukciós sémát kapott a 0., 2. és 6. héten. Azok a betegek, akik nem reagáltak az infliximabra a 8. héten (n = 15.), nem kaptak gyógyszert, és visszatértek a biztonsági értékelés nyomon követésére. A 8. héten 45 beteget randomizáltak, és fenntartó kezelést kaptak 5 mg / kg infliximabbal 8 hetente vagy 12 hetente.
A 8. héten a betegek aránya a klinikai válaszban 73,3% volt (44/60). A 8. héten a klinikai válasz hasonló volt azoknál a betegeknél, akik az immunmodulátorokat egyidejűleg alkalmazták, vagy anélkül. A 8. héten a klinikai remisszió 33,3% (17/51) volt, a gyermek fekélyes vastagbélgyulladás aktivitási index (PUCAI) pontszámával mérve.
Az 54. héten a klinikai remisszióban szenvedő betegek aránya a PUCAI pontszám alapján 38% (8/21) volt a 8 hetes fenntartó csoportban és 18% (4/22) minden 12 hetes fenntartó csoportban. . Azoknál a betegeknél, akik kezdetben kortikoszteroidokat kaptak, a remissziós betegek aránya, akik nem kaptak kortikoszteroidokat az 54. héten, 38,5% (5/13) volt a 8 hetes fenntartó csoportban és 0% (0 /13) a 12 évente kezelt fenntartó csoportban hét.
Ebben a vizsgálatban a 12-17 éves korcsoportban több beteg volt, mint a 6-11 éves korcsoportban (45/60 vs 15/60). Bár az egyes alcsoportokban a betegek száma túl kicsi volt ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levonni az "életkor hatása" vonatkozásában, a fiatalabb korcsoportban magasabb volt a betegek száma, akik növelték az adagot vagy abbahagyták a kezelést.
Egyéb gyermekgyógyászati javallatok
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett attól a kötelezettségtől, hogy a gyermekpopuláció minden alcsoportjában reumatoid arthritisben, fiatalkori idiopátiás ízületi gyulladásban, pszoriázisos ízületi gyulladásban, ankylopoetica spondylitisben, pikkelysömörben és Crohn -betegségben a Remicade -rel végzett vizsgálatok eredményeit be kell nyújtani (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatos információkért) ).
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
Az 1, 3, 5, 10 vagy 20 mg / kg infliximab egyszeri intravénás infúziói dózissal arányosan növelték a maximális szérumkoncentrációt (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC). (medián Vd 3,0-4,1 liter) független volt a beadott dózistól, ez azt mutatja, hogy az infliximab főként az érrendszerben oszlik el. A farmakokinetikai jellemzők időfüggését nem figyelték meg. az infliximabot nem jellemezték. A módosítatlan infliximab nem nyerhető ki a vizeletben. reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél az életkorhoz vagy a súlyhoz képest jelentős különbségeket észleltek a clearance -ben vagy az eloszlási térfogatban. Az infliximab farmakokinetikáját idős betegeknél nem vizsgálták. Károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
3, 5 vagy 10 mg / kg egyszeri dózisok esetén az átlagos Cmax értékek 77, 118 és 277 mcg / ml voltak. Ezeknél az adagoknál az átlagos terminális felezési idő 8 és 9,5 nap között mozgott. A legtöbb betegnél a Crohn-betegség esetén javasolt egyszeri 5 mg / kg-os dózisban és 8 hetente 3 mg / kg dózisban a fenntartás érdekében. Reumás ízületi gyulladásban az infliximab legalább 8 hétig kimutatható a szérumban.
Ismételt infliximab adagolás (5 mg / kg a 0., 2. és 6. héten fistuláló Crohn -betegségben, 3 vagy 10 mg / kg 4 vagy 8 hetente rheumatoid arthritisben) az infliximab enyhe felhalmozódását eredményezte a szérumban a második adag után klinikailag releváns felhalmozódást figyeltek meg A legtöbb fistulizáló Crohn-betegségben szenvedő betegnél az infliximabot a kezelés beadását követően 12 hétig (tartomány 4-28 hét) észlelték a szérumban.
Gyermekpopuláció
A "populáció farmakokinetikai elemzése a fekélyes vastagbélgyulladásban (N = 60), Crohn -betegségben (N = 112), fiatalkori reumatoid artritiszben (N = 117) és Kawasaki -betegségben (N = 16) szenvedő, 2 hónapos kortól Összesen 17 év jelezte, hogy az infliximab expozíció nem lineárisan függ a testsúlytól. Az 5 mg / kg Remicade 8 hetente történő beadását követően az infliximab várható medián expozíciója egyensúlyi állapotban (a koncentráció-idő görbe alatti terület egyensúlyi állapotban, AUCss) 6–17 éves gyermekeknél körülbelül 20% -kal volt alacsonyabb mint a medián előre jelzett egyensúlyi állapotú gyógyszer -expozíció felnőtteknél. A 2-6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az átlagos AUCss körülbelül 40% -kal alacsonyabb volt, mint a felnőtteknél, bár a becslést alátámasztó betegek száma korlátozott.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Az infliximab az embereken és a csimpánzokon kívül más állatfajokban nem reagál a TNFα-val. Ezért az infliximabra vonatkozó hagyományos, preklinikai biztonságossági adatok korlátozottak. Egy egér fejlődési toxicitási vizsgálatában hasonló antitestet alkalmaztak, amely szelektíven gátolja az egér TNFα funkcionális aktivitását. talált anyai toxicitás, embriotoxicitás, teratogenitás. Egy termékenységi és általános reproduktív funkció vizsgálatban a vemhes egerek száma csökkent ugyanazon analóg antitest beadása után. Nem ismert, hogy ezek az eredmények a hímekre és / vagy nőkre gyakorolt hatásoknak tulajdoníthatók -e.Egy 6 hónapos patkányokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban, ugyanazokat az egér TNFα elleni antitesteket alkalmazva, kristályos lerakódásokat figyeltek meg néhány kezelt hím patkány lencsekapszuláján. Nem végeztek specifikus szemészeti vizsgálatot a betegeken, hogy felmérjék ennek az eseménynek az emberre gyakorolt relevanciáját. Hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek az infliximab karcinogén potenciáljának értékelésére. A TNFα-hiányos egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ismert daganatkezdeményezőkkel és / vagy promóterekkel történő provokáció esetén nem nő a tumorok száma.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Szacharóz
Poliszorbát 80
Egybázisú nátrium -foszfát
Kétbázisú nátrium -foszfát
06.2 Inkompatibilitás
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni.
06.3 Érvényességi idő
Feloldás előtt:
3 év 2 ° C - 8 ° C -on.
A Remicade legfeljebb 25 ° C hőmérsékleten tárolható, legfeljebb 6 hónapig, de nem az eredeti lejárati időn túl. A dobozra fel kell írni az új lejárati dátumot. A hűtőszekrényből való kivétel után a Remicade -t nem szabad újra a hűtőszekrényben tárolni.
Feloldás után:
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása a használat során 24 órán keresztül bizonyított 25 ° C-on. Mikrobiológiai szempontból a készítményt a lehető leghamarabb, de mindenképpen 3 órán belül fel kell használni. . Ha nem használják fel azonnal, a használat előtti tárolási idő és körülmények a felhasználó felelőssége, és semmilyen esetben sem haladhatják meg a 24 órát 2 ° C és 8 ° C között.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
A gyógyszer feloldása előtti, legfeljebb 25 ° C -on történő tárolást lásd a 6.3 pontban.
A gyógyszer feloldása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
100 mg infliximabot tartalmazó, I. típusú üveg injekciós üveg gumidugóval és alumínium préseléssel, műanyag kupakkal védve.
A Remicade 1, 2, 3, 4 vagy 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
1. Számítsa ki a szükséges Remicade injekciós üvegek adagját és számát. Minden Remicade injekciós üveg 100 mg infliximabot tartalmaz. Számítsa ki az elkészített Remicade oldat teljes térfogatát.
2. Aszeptikus körülmények között az egyes Remicade injekciós üvegeket 10 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani 21 feletti (0,8 mm) vagy kisebb tűvel ellátott fecskendő segítségével. Távolítsa el az alumínium fület az injekciós üvegből, és tisztítsa meg a kupakot 70% -os alkoholba mártott pamut törlővel. Szúrja be a fecskendő tűjét az injekciós üvegbe a gumidugó közepén keresztül, és irányítsa az injekcióhoz való víz áramlását az injekciós üveg üvegfalára. Óvatosan forgassa meg az oldatot, hogy teljesen feloldódjon a liofilizált por. Ne rázza erősen vagy sokáig. . NE RÁZZA. A feloldás során habképződés léphet fel. Hagyja az elkészített oldatot 5 percig állni. Ellenőrizze, hogy az oldat színtelen vagy sárga és opálos -e, az oldatban lehetnek apró áttetsző részecskék, mivel az infliximab fehérje. a megoldás, ha tompa részecskéket, színváltozást vagy más idegen testeket észlel.
3. Hígítsa fel a Remicade feloldott oldat adagjának teljes térfogatát 250 ml -re 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid oldatos infúzióval. Ne hígítsa a Remicade feloldott oldatot más hígítószerrel. Ezt úgy teheti meg, hogy a feloldott Remicade térfogatával megegyező mennyiségű 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid oldatos infúziót vesz ki a 250 ml -es üvegből vagy infúziós zsákból. Lassan adagolja a Remicade feloldott oldat teljes térfogatát a 250 ml -es palackba vagy infúziós zsákba. Óvatosan keverje össze.
4. Az infúziós oldatot az ajánlott infúziós időnél rövidebb infúziós idő alatt adja be (lásd 4.2 pont). Csak infúziós szereléket használjon steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő soros szűrővel (pórusátmérő 1,2 mikrométer vagy kevesebb). Mivel nem tartalmaz tartósítószert, ajánlott az intravénás infúziós oldat beadását a lehető leghamarabb, de a feloldást és hígítást követő 3 órán belül megkezdeni. Ha a feloldást és a hígítást aszeptikus körülmények között végzik, a Remicade infúziós oldat 24 órán belül felhasználható 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten tárolva. A fel nem használt oldatot nem szabad későbbi használatra tárolni.
5. Fizikai és biokémiai kompatibilitási vizsgálatokat nem végeztek a Remicade más szerekkel való kombinációjának értékelésére. Ne alkalmazza a Remicade -t egyidejűleg más gyógyszerekkel ugyanabban az intravénás vezetékben.
6. Az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a Remicade -t, hogy nincsenek -e benne részecskék vagy elszíneződések.
7. A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Hollandia
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/99/116/001
034528012
EU/1/99/116/002
EU/1/99/116/003
EU/1/99/116/004
EU/1/99/116/005
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedély kiadásának dátuma: 1999. augusztus 13. A legutóbbi megújítás időpontja: 2009. július 02.
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2015. szeptember 24
