Hatóanyagok: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Miért alkalmazzák az Avastint? Mire való?
Az Avastin hatóanyaga a bevacizumab, egy humanizált monoklonális antitest (általában az antitestek olyan típusú fehérjék, amelyeket általában az immunrendszer termel, hogy segítsen a szervezetnek védekezni a fertőzések és a rák ellen).
A bevacizumab szelektíven kötődik a „humán vaszkuláris endoteliális növekedési faktor” (VEGF) nevű fehérjéhez, amely a szervezet vérének és nyirokereinek bélésén van jelen. A VEGF fehérje határozza meg a daganaton belüli erek növekedését; ezek az erek táplálják a daganatot tápanyagokkal és oxigénnel. Amint a bevacizumab kötődik a VEGF -hez, a daganat növekedését megakadályozzák a tápanyagokat és oxigént szállító erek fejlődésének gátlásával. Az Avastin egy olyan gyógyszer, amelyet felnőtt betegek kezelésére használnak előrehaladott vastagbélrákban, azaz vastagbélben vagy végbélben. Az Avastin-t fluoropirimidin-alapú gyógyszert tartalmazó kemoterápiás kezeléssel kombinálva kell alkalmazni.
Az Avastint metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére is alkalmazzák. Az ilyen típusú rákos betegeknél az Avastin-t paklitaxel- vagy kapecitabin-alapú kemoterápiás kezeléssel együtt kell alkalmazni.
Az Avastin-t felnőtt betegek kezelésére is használják előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban. Az Avastin-t platinaalapú kemoterápiás kezeléssel együtt kell alkalmazni.
Az Avastint előrehaladott veserákos felnőtt betegek kezelésére is használják. Az ilyen típusú rákos betegeknél az Avastin -t egy másik, interferon nevű gyógyszerrel együtt kell alkalmazni.
Az Avastin -t hámsejtek petefészekrákban, petevezeték -rákban vagy előrehaladott elsődleges hashártya -rákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére is alkalmazzák. Az ilyen típusú rákos betegeknél az Avastin -t karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva kell alkalmazni.
Az Avastint karboplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazzák, ha felnőtt betegeknél alkalmazzák epitheliális petefészekrákban, petevezeték-rákban vagy előrehaladott elsődleges hashártya-rákban, akiknél a betegség legalább 6 hónappal az utolsó kezelést követően újból megnyilvánult. platina alapú szer.
Az Avastin-t paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinációban kell alkalmazni, ha felnőtt betegeknél alkalmazzák hámfájás petefészekrákban, petevezeték-rákban vagy előrehaladott elsődleges hashártya-rákban, akiknél a betegség az utolsó utáni 6 hónap elteltével újból jelentkezett. platinaalapú szert tartalmazó kemoterápiás kezeléssel kezelik.
Az Avastin -t tartós, ismétlődő vagy áttétes méhnyakrákos felnőtt betegek kezelésére is használják. Az Avastin -t paklitaxellel és ciszplatinnal vagy paklitaxellel és topotekánnal kombinációban kell alkalmazni olyan betegeknél, akik nem kezelhetők platinával.
Ellenjavallatok Amikor az Avastin nem alkalmazható
Ne alkalmazza az Avastint:
- ha allergiás (túlérzékeny) a bevacizumabra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére
- ha allergiás (túlérzékeny) a kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtekből származó termékekre vagy más humán vagy humanizált rekombináns antitestekre.
- ha terhes.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Avastin szedése előtt
Az Avastin alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a nővérrel
- Lehetséges, hogy az Avastin növelheti a bélfal perforációjának kockázatát. Ha olyan betegségei vannak, amelyek gyulladást okoznak a hasban (pl. Divertikulitisz, gyomorfekély, kemoterápiával összefüggő vastagbélgyulladás), beszélje meg ezt orvosával.
- Az Avastin növelheti a rendellenes kapcsolat vagy átjárás kialakulásának kockázatát két szerv vagy ér között. A tartós, visszatérő vagy áttétes méhnyakrák jelenléte megnövelheti a hüvely és a gyomor -bélrendszer bármely szakasza közötti kapcsolatok kialakulásának kockázatát.
- Ez a gyógyszer növelheti a vérzés kockázatát, vagy növelheti a műtét utáni sebgyógyulási problémák kockázatát. Ha műtét előtt áll, ha az elmúlt 28 napban nagy műtéten esett át, vagy ha még nem gyógyult sebészeti sebet kapott, ne szedje ezt a gyógyszert.
- Az Avastin növelheti a bőr vagy a bőr alatti mélyebb rétegek súlyos fertőzéseinek kialakulásának kockázatát, különösen akkor, ha perforációi vannak a bélfalon vagy sebgyógyulási problémái vannak.
- Az Avastin növelheti a magas vérnyomás gyakoriságát. Ha magas vérnyomása van, amelyet nem lehet megfelelően szabályozni vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, beszélje meg ezt kezelőorvosával. Fontos, hogy a kezelés megkezdése előtt győződjön meg arról, hogy vérnyomása kordában van -e Avastin.
- Ez a gyógyszer növeli a fehérje vizeletben való megjelenésének kockázatát, különösen akkor, ha már magas a vérnyomása.
- Az artériákban (egyfajta erek) kialakuló vérrögök kialakulásának kockázata fokozódhat, ha Ön 65 évesnél idősebb, cukorbeteg, és korábban vérrögök voltak az artériákban. Beszéljen orvosával, mert a vérrögök szívrohamhoz és agyvérzéshez vezethetnek.
- Az Avastin növelheti a vérrögök kialakulásának kockázatát is a vénákban (az erek egy típusa).
- Ez a gyógyszer vérzést okozhat, különösen a tumorral összefüggő vérzést. Forduljon orvosához, ha Önnek vagy más családtagjainak általában véralvadási problémái vannak, vagy bármilyen okból vérhígító gyógyszert szed.
- Lehetséges, hogy az Avastin vérzést okozhat az agyban és annak környékén. Forduljon orvosához, ha áttétes agybetegsége van.
- Lehetséges, hogy az Avastin növelheti a tüdővérzés kockázatát, beleértve a köhögés vagy nyál vérét is. Beszéljen orvosával, ha észrevette ezeket az eseményeket a múltban.
- Az Avastin növelheti a "szívelégtelenség" kialakulásának kockázatát. Fontos, hogy kezelőorvosa tudja, ha korábban kapott -e antraciklineket (pl. Doxorubicint, a rák bizonyos típusainak kezelésére használt speciális kemoterápiát) vagy mellkasi sugárterápiát. betegség.
- Ez a gyógyszer fertőzéseket és a neutrofilek (a baktériumok elleni védelem szempontjából fontos vérsejtfajta) számának csökkenését okozhatja.
- Lehetséges, hogy az Avastin túlérzékenységet és / vagy infúziós reakciókat (a gyógyszer injekciójával kapcsolatos reakciókat) okozhat. Tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert, ha az injekció beadása után már bármilyen problémája volt, például szédülés / ájulás, légzés, duzzanat vagy kiütés.
- Az Avastin -kezeléssel egy ritka neurológiai mellékhatást, az úgynevezett posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát társítottak. Ha fejfájása, látászavara, zavartsága vagy görcsrohama van a vérnyomás emelkedésével vagy anélkül, kérjük, forduljon orvosához.
Beszéljen orvosával, még akkor is, ha a fentiek csak a múltban történtek.
Az Avastin -kezelés megkezdése előtt vagy az Avastin -kezelés alatt:
- ha fájdalma volt vagy van a szájban, a fogakban és / vagy az állkapocsban, vagy duzzanat vagy gyulladás a szájban, vagy zsibbadás vagy nehézség az állkapocsban, vagy elveszti a fogát, azonnal jelentse orvosának és fogorvosának;
- ha invazív fogászati kezelésen vagy fogműtéten esnek át, kérjük, mondja el fogorvosának, hogy Avastin -kezelésben részesül, különösen, ha biszfoszfonát injekciót kapott vagy kap. Orvosa vagy fogorvosa javasolhatja, hogy végezzen fogászati ellenőrzést -az Avastin -kezelés megkezdése előtt.
Kölcsönhatások Milyen gyógyszerek vagy ételek módosíthatják az Avastin hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
Az Avastin és a szunitinib -malát nevű másik gyógyszer kombinációja (vese- és gyomor -bélrák kezelésére írják fel) súlyos mellékhatásokat okozhat. Beszéljen orvosával, hogy megbizonyosodjon arról, hogy nem kombinálja ezeket a gyógyszereket.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha platina- vagy taxán-alapú terápiát alkalmaz áttétes tüdő- vagy emlőrák kezelésére. Ezek a terápiák az Avastinnal kombinálva növelhetik a súlyos mellékhatások kockázatát.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha nemrégiben sugárkezelést kapott vagy jelenleg kap.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Gyermekek és serdülők
Az Avastin -kezelés nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára, mivel sem a biztonságosságot, sem az előnyöket nem állapították meg ebben a betegpopulációban.
Ne adja az Avastin-t olyan 3–18 éves gyermekeknek, akik rosszindulatú agy- és gerincvelő daganatban gyorsan növekednek és az agyszöveten keresztül fejlődnek a kezelés sikertelensége (relapszus vagy magas fokú progresszív glioma) után, mivel két korlátozott vizsgálat eredménytelennek bizonyult az ilyen típusú daganatok.
Terhesség, szoptatás és termékenység
Ha terhes, ne alkalmazza az Avastin -t. Az Avastin károsíthatja a magzatot, mivel megállíthatja az új erek képződését. Kezelőorvosa azt fogja javasolni, hogy megfelelő fogamzásgátló módszereket alkalmazzon az Avastin -kezelés alatt és legalább 6 hónapig az utolsó Avastin -adag bevétele után.
Ha Ön terhes, vagy ha gyanítja, hogy terhes, miközben szed ezt a gyógyszert, vagy terhességet tervez a közeljövőben, azonnal beszéljen kezelőorvosával.
Ne szoptassa gyermekét az Avastin szedése alatt és legalább 6 hónapig az utolsó Avastin adag bevétele után, mivel az Avastin befolyásolhatja a baba növekedését és fejlődését.
Az Avastin csökkentheti a nők termékenységét. További információért forduljon orvosához.
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától, gyógyszerészétől vagy a nővértől.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Avastin nem bizonyította, hogy csökkenti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal álmosságot és ájulást jelentettek az Avastin alkalmazása során. Ha látását vagy koncentrációját vagy reakcióképességét befolyásoló tüneteket észlel, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket, amíg a tünetek eltűnnek.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje Az Avastin alkalmazása: Adagolás
Adagolás és az alkalmazás gyakorisága
A szükséges Avastin adag testtömegétől és a kezelt rák típusától függ. Az ajánlott adag 5 mg, 7,5 mg, 10 mg vagy 15 mg testtömeg -kilogrammonként.Kezelőorvosa az Önnek megfelelő adagban fogja felírni az Avastint. Az Avastin -kezelést 2-3 hetente egyszer kapja meg. A kapott infúziók száma a kezelésre adott válaszától függ; mindaddig azonban folytatnia kell a kezelést, amíg az Avastin már nem tudja megakadályozni a daganat növekedését. Orvosa sem fog beszélni veled.
Az alkalmazás módja és módja
Az Avastin koncentrátum oldatos infúzióhoz. Az Önnek előírt adagtól függően az Avastin injekciós üveg tartalmának egy részét vagy az egész injekciós üveget felhasználás előtt hígítják nátrium -klorid oldattal. Kezelőorvosa vagy a nővér intravénás infúzióban (vénába csepegtetve) adja Önnek ezt a híg Avastin oldatot. Az első infúziót 90 perc alatt kell beadni, ha ezt jól tolerálják, a második infúziót 60 perc alatt adhatják be. A későbbi infúziókat 30 perc alatt adhatja be Önnek.
Az Avastin beadását átmenetileg meg kell szakítani
- ha súlyos magas vérnyomás -problémái alakulnak ki, amelyek vérnyomásszabályozó gyógyszerekkel történő kezelést igényelnek,
- ha sebgyógyulási problémái vannak a műtét után,
- ha "műtétre" készül.
Az Avastin alkalmazását véglegesen le kell állítani, ha az alábbi problémák bármelyike előfordul
- súlyos magas vérnyomás, amely nem szabályozható megfelelő gyógyszerekkel, vagy hirtelen és súlyos vérnyomás -emelkedés,
- fehérje jelenléte a vizeletben ödémával (a test duzzanata) társulva,
- a bélfal perforációja,
- rendellenes kapcsolat vagy átjárás a légcső és a nyelőcső, a belső szervek és a bőr, a hüvely és a gasztrointesztinális traktus bármely szakasza, vagy más, általában nem kapcsolódó szövetek (fisztula) között, és amelyeket az orvos súlyosnak ítél,
- súlyos bőrfertőzések vagy a bőr alatti mélyebb rétegek,
- vérrögök az artériákban,
- vérrögök a tüdő ereiben,
- bármilyen súlyos vérzés.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Avastint vett be?
Ha túl sok Avastint ad be
- Súlyos fejfájást tapasztalhat. Ebben az esetben azonnal forduljon orvosához, gyógyszerészéhez vagy a nővérhez.
Ha elfelejtette bevenni az Avastin adagját
- Kezelőorvosa fogja eldönteni, hogy mikor a legjobb az Ön számára a következő Avastin adag bevétele. Beszélje meg ezt orvosával.
Ha idő előtt abbahagyja az Avastin szedését
Az Avastin -kezelés abbahagyása leállíthatja a daganat növekedését gátló hatását. Ne hagyja abba az Avastin szedését, amíg nem beszélt orvosával.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.
Mellékhatások Melyek az Avastin mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert, beleértve a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatást is.
Az alább felsorolt mellékhatásokat az Avastin -nal kemoterápiával kombinált betegeknél figyelték meg. Ez nem jelenti azt, hogy ezeket a mellékhatásokat szükségszerűen az Avastin okozta.
Allergiás reakciók
Ha allergiás reakciója van, azonnal értesítse orvosát vagy az egészségügyi személyzet valamely tagját. A tünetek a következők lehetnek: légzési nehézség vagy mellkasi fájdalom. Előfordulhat továbbá bőrpír, kipirulás vagy kiütés, hidegrázás és remegés, rosszullét (hányinger) vagy hányás.
Ha az alábbiakban ismertetett mellékhatások bármelyikét észleli, azonnal kérjen segítséget.
Súlyos mellékhatások, amelyek nagyon gyakoriak (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek), a következők:
- magas vérnyomás,
- zsibbadás vagy bizsergés érzése a kezekben vagy a lábakban,
- a fertőzések ellen ható vérsejtek, köztük a fehérvérsejtek számának csökkenése (ezt láz is kísérheti), valamint a véralvadást elősegítő sejtek száma,
- gyengeség és energiahiány,
- fáradtság,
- hasmenés, hányinger, hányás és hasi fájdalom.
Súlyos mellékhatások, amelyek gyakoriak lehetnek (100 -ból 1-10 beteget érint), a következők:
- bélperforáció,
- vérzés, beleértve a tüdővérzést nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél,
- vérrög által elzáródott artériák,
- vérrög által elzáródott vénák,
- vérrög által elzáródott tüdőerek,
- vérrög által elzáródott lábvénák,
- szív elégtelenség,
- sebgyógyulási problémák műtét után,
- az ujjak vagy lábak bőrpírja, hámlása, fájdalma, fájdalma vagy hólyagosodása,
- a vörösvértestek számának csökkenése,
- energiahiány,
- gyomor és bél rendellenességek,
- izom- és ízületi fájdalom, izomgyengeség,
- szájszárazság szomjúsággal és / vagy csökkent vagy sötét vizelet kíséretében,
- a szájnyálkahártya, a belek, a tüdő és a légutak, a reproduktív és húgyutak gyulladása,
- fekélyek a szájban és a nyelőcsőben, amelyek fájdalmat és nyelési nehézséget okozhatnak,
- fájdalom, beleértve a fejfájást, a hátfájást, valamint a medence és a végbélnyílás körüli fájdalmat,
- lokalizált tályogok,
- fertőzés, különösen a vér vagy a hólyag fertőzése,
- csökkent agyi vérellátás vagy stroke,
- álmosság,
- orrvérzés,
- megnövekedett pulzus (pulzus),
- bélelzáródás,
- kóros vizeletvizsgálatok (fehérje jelenléte a vizeletben),
- légszomj vagy csökkent vér oxigénszint,
- a bőr vagy a bőr mélyebb rétegeinek fertőzése,
- fistulák: rendellenes csőszerű kapcsolat a belső szervek és a bőr vagy más szövetek között, amelyek általában nem kapcsolódnak egymáshoz, beleértve a hüvely és a gyomor -bél traktus közötti kapcsolatokat méhnyakrákos betegeknél.
Az ismeretlen gyakoriságú súlyos mellékhatások (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) a következők:
- a bőr vagy a bőr alatti mélyebb rétegek súlyos fertőzései, különösen akkor, ha a bélfal perforációja vagy sebgyógyulási problémái voltak,
- allergiás reakciók (jelei lehetnek légzési nehézség, arcpír, kiütés, alacsony vagy magas vérnyomás, alacsony oxigénszint a vérben, mellkasi fájdalom vagy hányinger / hányás),
- káros hatással van a nők gyermekvállalási képességére (további ajánlásokat lásd a mellékhatások listájának következő bekezdéseiben),
- az agy állapota olyan tünetekkel, mint görcsrohamok, fejfájás, zavartság és látásváltozások (posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)),
- olyan tünetek, amelyek a normális agyműködés megváltozására (fejfájás, látászavarok, zavartság vagy görcsök) és magas vérnyomásra utalnak,
- a vese kis ereinek elzáródása,
- „kórosan magas vérnyomás a tüdő ereiben, ami miatt a szív jobb oldala a normálisnál keményebben dolgozik,
- az orrlyukakat elválasztó porcfal perforációja,
- a gyomor vagy a belek perforációja,
- nyílt seb vagy perforáció a gyomor vagy a vékonybél nyálkahártyájában (ennek jelei lehetnek hasi fájdalom, puffadás, fekete kátrányos széklet, vér a székletben vagy vér hányásban),
- vérzés a vastagbél alsó részéből,
- ínysérülés, nem gyógyuló állkapocscsont expozíciójával, amely összefüggésben állhat a környező szövetek fájdalmával és gyulladásával (további ajánlásokért lásd a mellékhatások listájának következő bekezdéseit),
- epehólyag perforáció (a tünetek és tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, láz és hányinger / hányás).
Ha az alábbiakban ismertetett mellékhatások bármelyikét észleli, a lehető leghamarabb kérjen segítséget
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érint), amelyek nem voltak súlyosak:
- székrekedés,
- étvágytalanság,
- láz,
- szemproblémák (beleértve a fokozott könnyezést),
- beszédváltozások,
- megváltozott ízérzés,
- orrfolyás,
- száraz bőr, hámlás és gyulladás, a bőr színének megváltozása,
- testtömegvesztés.
Gyakori mellékhatások (100 -ból 1-10 beteget érint), amelyek nem voltak súlyosak, a következők:
- hangváltozások és rekedtség.
A 65 év feletti betegeknél fokozott a következő mellékhatások kialakulásának kockázata:
- vérrögök az artériákban, ami stroke -hoz vagy szívrohamhoz vezethet
- a fehérvérsejtek és a véralvadást elősegítő sejtek számának csökkenése,
- hasmenés,
- rossz közérzet,
- fejfájás,
- fáradtság érzése,
- magas vérnyomás.
Az Avastin megváltoztathatja az orvos által előírt laboratóriumi vizsgálatok eredményeit is. Ezek közé tartozik: a fehérvérsejtek, különösen a neutrofilek (a fehérvérsejtek egy fajtája, amely segít megvédeni a fertőzést) számának csökkenése a vérben, fehérje jelenléte a vizeletben, a kálium, nátrium vagy foszfor ( ásványi anyag) a vérben, emelkedett vércukorszint, emelkedett alkalikus foszfatáz (enzim) szintje a vérben, csökkent hemoglobin (vörösvértestekben található és oxigént szállít), ami súlyos lehet.
Fájdalom a szájban, a fogakban és / vagy az állkapocsban, duzzanat vagy hólyagképződés a szájban, zsibbadás vagy nehézségi érzés az állkapocsban, vagy a fog kilazulása. Ezek az állkapocs csontkárosodásának (osteonecrosis) jelei és tünetei lehetnek. Ha ezek bármelyikét tapasztalja, azonnal értesítse orvosát és fogorvosát.
A menopauza előtti nők (menstruációs ciklusú nők) szabálytalan menstruációs ciklusokat, menstruáció hiányát észlelhetik, és negatív következményekkel járhatnak a termékenységre. Ha gyermekvállalást fontolgat, beszéljen erről orvosával a kezelés megkezdése előtt.
Az Avastint kifejlesztették és gyártották a rák intravénás injekció kezelésére.
Nem a szembe történő injekció beadására fejlesztették ki vagy gyártották.
Ezért ezt az alkalmazási módot nem engedélyezték. Amikor az Avastin -t közvetlenül a szembe injektálják (a használat nem engedélyezett), a következő mellékhatások fordulhatnak elő:
- a szemgolyó fertőzése vagy gyulladása,
- a szem vörössége, részecskék vagy lebegő pontok megjelenése a látómezőben ("repülő legyek"), fájdalom a szemben,
- fényvillanások és "repülő legyek", amelyek a látómező egy részének elvesztéséhez vezetnek,
- fokozott nyomás a szemben,
- szemvérzés.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.
A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon és az injekciós üvegen feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik.
Hűtőszekrényben (2 ° C-8 ° C) tárolandó.
Nem fagyasztható
Tartsa az injekciós üveget a külső dobozban, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől.
Az infúziós oldatokat hígítás után azonnal fel kell használni. Ne alkalmazza az Avastint, ha az alkalmazás előtt szemcséket vagy színváltozást észlel.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
A csomagolás tartalma és egyéb információk
Mit tartalmaz az Avastin?
- A készítmény hatóanyaga a bevacizumab.
Minden milliliteres koncentrátum 25 mg bevacizumabot tartalmaz, ami 1,4-16,5 mg / ml-nek felel meg, az ajánlott hígítás szerint.
Minden 4 ml -es injekciós üveg 100 mg bevacizumabot tartalmaz, ami 1,4 mg / ml -nek felel meg, az ajánlott hígítás szerint.
Minden 16 ml -es injekciós üveg 400 mg bevacizumabot tartalmaz, ami 16,5 mg / ml -nek felel meg, az ajánlott hígítás szerint.
- Egyéb összetevők: trehalóz -dihidrát, nátrium -foszfát, poliszorbát 20 és injekcióhoz való víz.
Milyen az Avastin külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
Az Avastin koncentrátum oldatos infúzióhoz. A koncentrátum tiszta, színtelen vagy világosbarna folyadék, gumidugóval lezárt üvegcsőben. Minden injekciós üveg 100 mg bevacizumabot tartalmaz 4 ml oldatban vagy 400 mg bevacizumabot 16 ml oldatban. Minden Avastin csomag egy injekciós üveget tartalmaz.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
AVASTIN 25 MG / ML KONCENTRÁT infúziós oldathoz
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum milliliterenként 25 mg bevacizumabot *tartalmaz.
Minden 4 ml -es injekciós üveg 100 mg bevacizumabot tartalmaz.
Minden 16 ml -es injekciós üveg 400 mg bevacizumabot tartalmaz.
A hígítási és egyéb kezelési javaslatokat lásd a 6.6 pontban.
* A bevacizumab egy humanizált monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technikával állítanak elő kínai hörcsög petefészek sejtekben.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.
Tiszta vagy enyhén opálos és színtelen vagy világosbarna folyadék.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A bevacizumab fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva metasztatikus vastagbél- és végbélrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt.
A bevacizumab paklitaxellel kombinálva áttétes emlőrákos felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt. A humán epidermális növekedési faktor 2. receptor (HER2) állapotával kapcsolatos további információkért lásd az 5.1 pontot.
A bevacizumab kapecitabinnal kombinációban metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt, akiknek más kemoterápiás kezelési renddel, beleértve a taxánt vagy antraciklineket, a kezelés nem megfelelő. Azok a betegek, akik adjuváns taxánt vagy antraciklin kezelést kaptak az elmúlt 12 hónapban, nem kaphatnak Avastin és kapecitabin kombinációt. A HER2 állapotával kapcsolatos további információkért lásd az 5.1.
A bevacizumab a platinaalapú kemoterápia kiegészítéseként javarészt nem kezelt, előrehaladott, áttétes vagy kiújuló nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt, túlnyomórészt nem laphámsejtekben.
A bevacizumab interferon alfa-2a-val kombinálva előrehaladott és / vagy áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt.
A bevacizumab karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva epitheliális petefészekrák, petevezetékrák vagy előrehaladott elsődleges hashártya rák első vonalbeli kezelésére javallt (III. B, III. C és IV. Stádium, a Nemzetközi Nőgyógyászati és Szülészeti Szövetség szerint) )) felnőtt betegeknél.
A bevacizumab karboplatinnal és gemcitabinnal kombinációban javallott olyan felnőtt betegek kezelésére, akiknél az epitheliális petefészekrák, a petevezetékrák vagy a platinaérzékeny elsődleges hashártya-rák először visszaesett, és akik korábban nem kaptak bevacizumab- vagy egyéb faktorgátló kezelést. faktor (VEGF) vagy a VEGF -receptort célzó egyéb szerek.
A bevacizumab paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinációban relapszusos epithelialis petefészekrák, petevezetékrák vagy platina-rezisztens primer hashártya-rák kezelésére szolgáló felnőtt betegek kezelésére javallt, akik korábban legfeljebb két kemoterápiás kezelést kaptak, és akik nem kaptak korábban bevacizumabbal vagy más vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) gátlókkal vagy más VEGF -receptor célzószerekkel végzett kezelés (lásd 5.1 pont).
A bevacizumab, paklitaxellel és ciszplatinnal, vagy alternatívaként paklitaxellel és topotekánnal kombinálva olyan nőknél, akik nem kezelhetők platinával, tartós, visszatérő vagy áttétes méhnyakrákos felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
Az Avastint a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásával jártas orvos felügyelete mellett kell beadni.
Adagolás
Metasztatikus vastagbél- és végbélrák (mCRC)
Az Avastin ajánlott adagja intravénás infúzióban beadva 5 mg / kg vagy 10 mg / testtömeg -kg egyszer 2 hetentevagy 7,5 mg / kg vagy 15 mg / testtömeg -kg egyszer 3 hetente.
A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig javasolt folytatni.
Metasztatikus emlőrák (mBC)
Az Avastin ajánlott adagja 10 mg / testtömeg -kilogramm 2 hetente egyszer, vagy 15 mg / testtömeg -kilogramm 3 hetente egyszer intravénás infúzióban.
A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig javasolt folytatni.
Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
Az Avastin-t platinaalapú kemoterápia kiegészítéseként adják be legfeljebb 6 kezelési ciklusig, majd ezt követően önmagában az Avastin-t a betegség progressziójáig.
Az Avastin ajánlott adagja 7,5 mg / kg vagy 15 mg / testtömeg -kilogramm 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban.
Klinikai előnyök bizonyultak NSCLC -s betegeknél mind a 7,5 mg / kg, mind a 15 mg / kg dózisban (lásd 5.1 pont).
A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig javasolt folytatni.
Előrehaladott és / vagy áttétes vesesejtes karcinóma (mRCC)
Az Avastin ajánlott adagja 10 mg / testtömeg -kg, amelyet hetente egyszer, intravénás infúzióban kell beadni.
A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig javasolt folytatni.
Epithelialis petefészekrák, petevezetékrák és primer hashártya rák
Frontline kezelés: Az Avastin -t karboplatin és paklitaxel mellett adják legfeljebb 6 kezelési ciklusig, majd az Avastin önmagában történő beadását kell folytatni a betegség progressziójáig, vagy legfeljebb 15 hónapig, vagy amíg az elfogadhatatlan toxicitás bekövetkezik, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
Az Avastin ajánlott adagja 15 mg / testtömeg -kg, amelyet hetente egyszer, intravénás infúzióban kell beadni.
A platinaérzékeny betegség kiújulásának kezelése: Az Avastin -t karboplatinnal és gemcitabinnal kombinációban adják 6 cikluson keresztül, de legfeljebb 10 ciklusig, majd az Avastin -t önmagában kell folytatni a betegség progressziójáig. Az Avastin ajánlott adagja 15 mg / testtömeg -kg, amelyet hetente egyszer, intravénás infúzióban kell beadni.
A platinarezisztens betegség kiújulásának kezelése : Az Avastin -t az alábbi szerek valamelyikével kombinációban alkalmazzák: paklitaxel, topotekán (hetente adva) vagy pegilált liposzómális doxorubicin. Az Avastin ajánlott adagja 10 mg / testtömeg -kg, amelyet hetente egyszer, intravénás infúzióban kell beadni. Ha az Avastin-t topotekánnal kombinálva adják (az 1-5. Napon, 3 hetente), az ajánlott Avastin adag 15 mg / testtömeg-kg, 3 hetente, intravénás infúzióban. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kifejlődéséig javasolt folytatni (lásd 5.1 pont, MO22224 vizsgálat).
A méhnyakrák
Az Avastin -t az alábbi kemoterápiás kezelési rendek valamelyikével kombinációban alkalmazzák: paklitaxel és ciszplatin, vagy paklitaxel és topotekán.
Az Avastin ajánlott adagja 15 mg / testtömeg -kg, amelyet hetente egyszer, intravénás infúzióban kell beadni.
A kezelést az alapbetegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig javasolt folytatni (lásd 5.1 pont).
Különleges betegpopulációk
Idős betegek: Idős betegeknél nincs szükség az Avastin adagjának módosítására.
Veseelégtelenségben szenvedő betegek: biztonságosságát és hatásosságát veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Májelégtelenségben szenvedő betegek: biztonságosságát és hatásosságát májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A bevacizumab alkalmazása a gyermekpopulációban az engedélyezett javallatok alapján nem releváns. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1., 5.2. És 5.3. Pontban vannak leírva, de az adagolásra vonatkozó ajánlások nem tenni.
Az Avastin nem alkalmazható 3–18 éves gyermekeknél, akik a hatásosság miatt aggodalomra adnak okot, ha a glioma kiújul vagy progresszív (lásd 5.1 pont a gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó vizsgálatok eredményeit).
A mellékhatásokkal járó dóziscsökkentés nem ajánlott. Ha indokolt, a terápiát véglegesen le kell állítani vagy ideiglenesen fel kell függeszteni a 4.4 pontban leírtak szerint.
Az alkalmazás módja
A kezdő adagot 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Ha az első infúziót jól tolerálják, a második 60 perc alatt adható be. Ha a 60 perces infúziót jól tolerálják, minden további infúziót 30 perc alatt lehet beadni.
Nem adható gyors intravénás infúzióban vagy intravénás bolusban.
Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy beadása előtt
A gyógyszer beadás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az Avastin infúziót nem szabad beadni vagy glükózoldattal keverni. Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
04.3 Ellenjavallatok
• Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
• Túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek (CHO) sejttermékekkel vagy más humán vagy humanizált rekombináns antitestekkel szemben.
• Terhesség (lásd 4.6 pont).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét egyértelműen rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg orvosi nyilvántartásában.
Emésztőrendszeri (GI) perforációk és fistulák (lásd 4.8. pont)
Az Avastin -kezelés alatt a betegeknél nagyobb a kockázata a gasztrointesztinális perforáció és az epehólyag perforáció kialakulásának. Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél az intraabdominális gyulladásos folyamat kockázati tényezője lehet a gyomor-bélrendszeri perforációnak, ezért óvatosan kell eljárni ezen betegek kezelésében. A korábbi sugárterápia kockázati tényezője a gasztrointesztinális perforációnak azoknál a betegeknél, akiket Avastin -nal kezeltek perzisztáló, visszatérő vagy áttétes méhnyakrák miatt, és minden GI -perforációban szenvedő beteg korábban besugárzott. Azoknál a betegeknél, akiknél gasztrointesztinális perforáció alakul ki, a terápiát véglegesen fel kell függeszteni.
Vagino-gasztrointesztinális fistulák a GOG-0240 vizsgálatban
Azoknál a betegeknél, akiket Avastin-nal tartós, visszatérő vagy áttétes méhnyakrák miatt kezelnek, fokozott a kockázata annak, hogy fistulák alakulnak ki a hüvely és a gyomor-bélrendszer bármely szakasza között (vagino-gasztrointesztinális fistulák). A korábbi sugárterápia a vagino-gasztrointesztinális fistulák kialakulásának egyik fő kockázati tényezője, és minden vagino-gasztrointesztinális fistulában szenvedő beteg korábban besugárzott. A karcinóma kiújulása a korábban besugárzott területeken fontos további kockázati tényező a vagino-gasztrointesztinális fistulák kialakulásához.
Nem GI fistulák (lásd 4.8. pont)
Az Avastin -kezelés alatt a betegeknél nagyobb lehet a fisztulák kialakulásának kockázata.
Azoknál a betegeknél, akiknél tracheoesophagealis (TE) fistula vagy bármilyen 4. fokozatú fistula alakul ki [az US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3) szerint], az Avastin-kezelést mindenképpen fel kell függeszteni. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az Avastin egyéb fistulákban szenvedő betegeknél történő további alkalmazásáról.A belső fistulák esetén, amelyek nem alakulnak ki a gyomor -bél traktusban, meg kell fontolni az Avastin -kezelés abbahagyását.
Komplikációk a gyógyulási folyamatban (lásd 4.8. pont)
Az Avastin negatívan befolyásolhatja a gyógyulási folyamatot. Súlyos szövődményeket, köztük anasztomotikus szövődményeket jelentettek a gyógyulási folyamatban, amelyek halálos kimenetelűek. A terápiát nem szabad elkezdeni legalább 28 napig a nagy műtét után, vagy amíg a seb seb teljesen be nem gyógyul. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés során szövődményeket tapasztalnak a gyógyulási folyamatban, a terápiát fel kell függeszteni, amíg a heg teljesen be nem gyógyul. Elektív műtét esetén a terápiát fel kell függeszteni.
Az Avastin -nal kezelt betegeknél ritkán beszámoltak nekrotizáló fasciitis eseteiről, amelyek közül néhány halálos. Ezt az állapotot jellemzően sebgyógyulási szövődmények, gyomor -bélrendszeri perforációk vagy fisztulaképződés okozza. Azoknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki, az Avastin -kezelést abba kell hagyni, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést.
Magas vérnyomás (lásd 4.8. pont)
Az Avastin -nal kezelt betegeknél nagyobb arányban figyeltek meg magas vérnyomást. A klinikai biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a magas vérnyomás előfordulási gyakorisága valószínűleg dózisfüggő.Az Avastin-kezelés megkezdése előtt a fennálló magas vérnyomást megfelelően ellenőrizni kell. Nincsenek adatok az Avastin hatásáról olyan betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor ellenőrizetlen hipertónia van. A terápia során általában ajánlott a vérnyomás monitorozása.
A legtöbb esetben a magas vérnyomást megfelelően kontrollálták az érintett beteg egyéni helyzetének megfelelő szokásos vérnyomáscsökkentő kezeléssel. A diuretikumok alkalmazása a magas vérnyomás kezelésére nem ajánlott a ciszplatin-alapú kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél. Az Avastin-t véglegesen le kell állítani, ha klinikailag a magas vérnyomás nem szabályozható megfelelően vérnyomáscsökkentő terápiával, vagy ha a beteg hipertóniás krízist vagy hipertóniás encephalopathiát tapasztal.
Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.8. pont)
Ritkán jelentettek Avastin -nal kezelt betegeknél PRES -szel kapcsolatos tüneteket, amelyek ritka neurológiai rendellenességek, amelyek többek között a következő jelekkel és tünetekkel jelentkezhetnek: görcsök, fejfájás, megváltozott mentális állapot, látászavar vagy kortikális vakság, függetlenül attól, hogy magas vérnyomással jár -e. A PRES diagnosztizálása agyi radiológiai, lehetőleg mágneses rezonancia képalkotással (MRI) történő megerősítést igényel. A PRES -ben szenvedő betegeknél bizonyos tünetek kezelése javasolt, beleértve a magas vérnyomás szabályozását és az Avastin -kezelés abbahagyását. Az Avastin -kezelés újraindításával kapcsolatos biztonságosság olyan betegeknél, akik korábban már tapasztalták a PRES -t, nem ismert.
Proteinuria (lásd 4.8. pont)
Azok a betegek, akiknek kórelőzményében magas vérnyomás áll fenn, fokozott a proteinuria kialakulásának kockázata, ha Avastin -nal kezelik őket. Egyes adatok azt mutatják, hogy minden fokú proteinuria (az US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events szerint [NCI-CTCAE v.3]) dózistól függ. A kezelés megkezdése előtt és közben ajánlott a proteinuria monitorozása tesztcsíkokkal végzett vizeletvizsgálattal. Azoknál a betegeknél, akiknél 4. fokú proteinuria (nephroticus szindróma) (NCI-CTCAE v.3) alakul ki, a kezelést véglegesen fel kell függeszteni.
Artériás thromboembolia (lásd 4.8. pont)
A klinikai vizsgálatokban az artériás tromboembóliás reakciók, köztük az agyi stroke (CVA), az átmeneti iszkémiás rohamok (TIA) és a miokardiális infarktus (MI) előfordulási gyakorisága magasabb volt az Avastin plus kemoterápiával kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás kemoterápiában részesülő betegeknél. egyedül.
Az Avastin -nal együtt kemoterápiával kezelt betegeknél, akiknek kórtörténetében artériás thromboembolia, cukorbetegség vagy 65 év felett vannak, fokozott az artériás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata a kezelés során. Bizonyos óvatossággal kell eljárni ezen betegek Avastin -kezelésében.
Az artériás thromboemboliás reakciókban szenvedő betegeknél a kezelést véglegesen fel kell függeszteni.
Vénás thromboembolia (lásd 4.8. pont)
Az Avastin -nal kezelt betegeknél fennáll a vénás thromboemboliás események, köztük a tüdőembólia kockázata.
Azoknál a betegeknél, akiket perzisztáló, kiújuló vagy áttétes méhnyakrák kezelésére Avastin -nal paklitaxellel és ciszplatinnal kombinálva kezeltek, fokozott a kockázata a vénás thromboemboliás eseményeknek.
Az Avastin-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik életveszélyes (4. fokozatú) thromboemboliás reakciókkal rendelkeznek, beleértve a tüdőembóliát (NCI-CTCAE v.3). A ≤ 3 fokozatú thromboemboliás reakcióban szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell (NCI-CTCAE v.3).
Vérzés
Az Avastin -nal kezelt betegeknél fokozott a vérzés kockázata, különösen rákos megbetegedések esetén. Az Avastin-kezelést véglegesen fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél az Avastin-kezelés során 3. vagy 4. fokú vérzés lép fel (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).
A kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) áttéttel rendelkező betegeket rutinszerűen kizárták az Avastin -nal végzett klinikai vizsgálatokból radiológiai vizsgálatok vagy jelek és tünetek alapján. Következésképpen ebben a betegkategóriában a központi idegrendszeri vérzés kockázatát nem értékelték prospektív módon randomizált klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeket figyelni kell a központi idegrendszeri vérzés jeleire és tüneteire, és intrakraniális vérzés esetén az Avastin -kezelést abba kell hagyni.
Nincsenek adatok az Avastin biztonságossági profiljáról veleszületett vérzéses diatézisben, szerzett koagulopathiában szenvedő betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiket teljes dózisú antikoagulánsokkal kezeltek thromboembolia miatt az Avastin-kezelés megkezdése előtt, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azoknál a betegeknél azonban, akiknél a kezelés alatt vénás trombózis alakul ki, úgy tűnik, nem fokozott a 3. vagy annál nagyobb fokú vérzés kockázata, ha teljes dózisú warfarint és Avastint adnak együtt (NCI-CTCAE v.3).
Tüdővérzés / hemoptysis
Az Avastin-nal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél súlyos, egyes esetekben halálos kimenetelű tüdővérzés / haemoptysis kockázata állhat fenn. Azokat a betegeket, akiknek közelmúltban tüdővérzése / haemoptysisük van (> 2,5 ml élénkvörös vér), nem szabad Avastin -nal kezelni.
Pangásos szívelégtelenség (ICC) (lásd 4.8. pont)
Klinikai vizsgálatokban beszámoltak a CHF diagnózisának megfelelő reakciókról. A felmerült tünetek a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenésétől a kezelést vagy kórházi kezelést igénylő tüneti CHF -ig terjedtek. Óvatosan kell eljárni, ha klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegségben, például meglévő szívkoszorúér-betegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeket Avastin-nal kezel.
A legtöbb CHF -ben szenvedő beteg áttétes emlőrákban szenvedett, és korábban antraciklin -kezelést, bal mellkasi sugárkezelést vagy más CHF rizikófaktort kapott.
Az AVF3694g vizsgálatból származó betegeknél, akik antraciklin -kezelést kaptak, és akik korábban nem kaptak antraciklineket, a bevacizumab + antraciklin csoportban nem nőtt a CHF incidenciája az összes antraciklin csoporthoz képest. gyakoribb a bevacizumab plus kemoterápiával kezelt betegeknél, mint azoknál, akik csak kemoterápiát kapnak. Ez a megfigyelés összhangban van más metasztatikus emlőrák-vizsgálatokból származó betegeknél megfigyelt eredményekkel, akik nem kaptak egyidejű antraciklin-kezelést (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).
Neutropenia és fertőzések (lásd 4.8. pont)
Azoknál a betegeknél, akiket myelotoxikus kemoterápiás kezelési renddel kezeltek Avastin -nal együtt, a súlyos neutropenia, a lázas neutropenia vagy a súlyos neutropeniával járó vagy anélküli fertőzés (beleértve néhányat halálos kimenetelű) fertőzés gyakoribb előfordulását figyelték meg, mint önmagában a kemoterápia. Ezt főként platina- vagy taxán-alapú terápiákkal kombinálva figyelték meg az NSCLC, mBC kezelésében, valamint paklitaxellel és topotekánnal kombinálva tartós, visszatérő vagy áttétes méhnyakrák esetén.
Túlérzékenységi reakciók / infúziós reakciók (lásd 4.8. pont)
A betegeknél fennáll az infúzió / túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata. A bevacizumab beadása alatt és után a beteget alaposan meg kell figyelni, ahogy az minden humanizált monoklonális antitest -infúziónál várható. Ha reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és megfelelő orvosi terápiát kell alkalmazni.
Az állkapocs osteonecrosis (ONM) (lásd 4.8. pont)
ONM -es eseteket jelentettek az Avastin -nal kezelt rákos betegeknél, akik többsége korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát -terápiát kapott, amelynek ismert kockázata az ONM.
Óvatosan kell eljárni az Avastin és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymás utáni alkalmazásakor.
Az invazív fogászati eljárásokat szintén kockázati tényezőként azonosították. Az Avastin -kezelés előtt fontolóra kell venni a fogak értékelését és a megfelelő fogászati megelőzést. Ha lehetséges, kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonát -kezelést kaptak.
Intravitreális használat
Az Avastin nem intravitreális használatra készült
Szembetegségek
Súlyos szemészeti mellékhatásokat jelentettek mind az egyéni, mind a betegcsoportokban az Avastin nem jóváhagyott intravitrealis alkalmazását követően, amely rákos betegeknél intravénásan beadott injekciós üvegekből áll. Ezek a reakciók közé tartozik a fertőző endoftalmit, intraokuláris gyulladás, például steril endoftalmit, uveitis, vitreitis, retina leválás, a retina pigment hám szakadása, megnövekedett szemnyomás, intraokuláris vérzések, például intravitrealis vérzések vagy retina vérzések és kötőhártya vérzések. Ezen reakciók némelyike különböző fokú látásvesztéshez vezetett, beleértve az állandó vakságot is.
Szisztémás hatások intravitrealis alkalmazást követően
A keringő VEGF koncentráció csökkenését igazolták intravitrealis anti-VEGF terápia után. Szisztémás mellékhatásokról, például nem szemi vérzésekről és artériás thromboemboliás reakciókról számoltak be a VEGF inhibitorok intravitrealis injekciója után.
Petefészek -elégtelenség / termékenység
Az Avastin károsíthatja a nők termékenységét (lásd 4.6 és 4.8 pont). Ezért a termékenység megőrzését célzó terápiás stratégiákat meg kell beszélni a fogamzóképes betegekkel az Avastin -kezelés megkezdése előtt.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Daganatellenes szerek hatása a bevacizumab farmakokinetikájára
A populáció farmakokinetikai elemzéséből származó eredmények alapján az Avastin farmakokinetikája során nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatásokat az egyidejű kemoterápia során. Az Avastin -kezelésben részesülő betegeknél nem volt statisztikailag szignifikáns vagy klinikailag jelentős különbség az Avastin clearance -e között. akik Avastint kaptak alfa-2a-interferonnal vagy más kemoterápiával (IFL, 5-FU / LV, karboplatin / paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin vagy ciszplatin / gemcitabin).
A bevacizumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára
A gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei nem igazolták a bevacizumab jelentős hatását az irinotekán és aktív metabolitja, az SN38 farmakokinetikájára.
Az áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek vizsgálatának eredményei nem mutatták ki a bevacizumab jelentős hatását a kapecitabin és metabolitjai farmakokinetikájára, valamint az oxaliplatin farmakokinetikájára, a szabad és a teljes platina vizsgálat alapján.
A vesesejtes karcinómában szenvedő betegek vizsgálatának eredményei nem mutatták ki a bevacizumab jelentős hatását az interferon alfa-2a farmakokinetikájára.
A bevacizumabnak a ciszplatin és a gemcitabin farmakokinetikájára gyakorolt lehetséges hatását nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegeknél tanulmányozták. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a bevacizumabnak nincs jelentős hatása a ciszplatin farmakokinetikájára. Tekintettel a betegek és a minták nagyfokú változékonyságára, korlátozott, e vizsgálat eredményei nem teszik lehetővé végleges következtetések levonását a bevacizumabnak a gemcitabin farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról.
Bevacizumab és beteg szunitinib kombinációja
Metasztatikus vesesejtes karcinómában végzett két klinikai vizsgálatban mikroangiopátiás hemolitikus anaemiát (MAHA) jelentettek 19 beteg közül 7 -nél, akiket bevacizumab (10 mg / kg kéthetente) és szunitinib -malát (50 mg / nap) kombinációjával kezeltek.
A MAHA hemolitikus betegség, amely vörösvértestek fragmentációjával, vérszegénységgel és thrombocytopeniával járhat. Ezen túlmenően ezen betegek egy részénél magas vérnyomást (beleértve a hipertóniás kríziseket), emelkedett kreatininszintet és neurológiai tüneteket figyeltek meg. Mindezek a megnyilvánulások visszafordíthatók voltak a bevacizumab és a beteg szunitinib abbahagyásakor (lásd Hipertónia, proteinuria és PRES a 4.4. bekezdésben).
Társítás platina- vagy taxán-alapú terápiákkal (lásd 4.4 és 4.8 pont)
A súlyos neutropenia, a lázas neutropenia vagy a súlyos neutropeniával járó vagy anélküli fertőzés (beleértve néhányat halálos kimenetelű) fertőzés gyakoribb előfordulását figyelték meg, főleg azoknál a betegeknél, akiket platina- vagy taxán-alapú terápiával kezeltek az NSCLC és az mBC kezelésében.
Sugárterápia
A sugárkezelés és az Avastin egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták.
EGFR monoklonális antitestek, kombinálva bevacizumab-tartalmú kemoterápiás kezeléssel
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. EGFR monoklonális antitesteket nem szabad beadni az mCRC kezelésére bevacizumab-tartalmú kemoterápiás kezeléssel. A randomizált, III. Fázisú vizsgálatok, a PACCE és a CAIRO-2 eredményei mCRC-ben szenvedő betegeknél arra utalnak, hogy az EGFR panitumumab és a cetuximab elleni monoklonális antitestek bevacizumabbal és kemoterápiával kombinálva történő alkalmazása a túlélés csökkenésével jár. progressziótól (PFS) és / vagy teljes túléléstől (OS) mentes, és nagyobb toxicitást mutat, mint a bevacizumab önmagában adott kemoterápiával együtt.
04.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (és legfeljebb 6 hónapig).
Terhesség
Nincsenek klinikai vizsgálati adatok a bevacizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, beleértve a rendellenességeket is (lásd 5.3 pont). Ismeretes, hogy az IgG átjut a méhlepényen, és az Avastin várhatóan gátolja a magzati angiogenezist, ezért vélhetően súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha terhesség alatt alkalmazzák. A forgalomba hozatalt követően magzati rendellenességeket figyeltek meg a bevacizumabbal monoterápiában vagy ismert embriotoxikus kemoterápiás szerekkel kombinálva (lásd 4.8 pont) Az Avastin terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Etetési idő
Nem ismert, hogy a bevacizumab kiválasztódik -e az anyatejbe. Mivel az anyai IgG kiválasztódik az anyatejbe, és a bevacizumab károsíthatja a baba növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást a kezelés alatt, és ezt követően legalább hat hónapig kerülniük kell a szoptatást.
Termékenység
Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok állatokon kimutatták, hogy a bevacizumab káros hatással lehet a nőstény termékenységre (lásd 5.3 pont). Egy vastagbélrákban szenvedő betegeknél végzett fázis III adjuváns kezelési vizsgálatban a "menopauza előtti betegek" párhuzamos elemzése azt mutatta, hogy "a bevacizumab -csoportban magasabb az új petefészek -megbetegedések előfordulási gyakorisága", mint a kontroll csoportban. A legtöbb beteg helyreállította a petefészek működését a bevacizumab -kezelés abbahagyása után.A bevacizumab-kezelés termékenységre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
Az Avastin általános biztonsági profilja több mint 5200 különböző rákos beteg klinikai vizsgálatainak során gyűjtött adatokon alapul, főként Avastin -nal kemoterápiával kombinálva.
A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:
• emésztőrendszeri perforáció (lásd 4.4 pont),
• vérzés, beleértve a tüdővérzést / haemoptysist, amely gyakoribb a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont),
• artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont).
Az Avastin -nal kezelt betegek klinikai vizsgálatai során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a magas vérnyomás, fáradtság vagy aszténia, hasmenés és hasi fájdalom voltak.
A klinikai biztonságossági adatok elemzése azt mutatja, hogy az Avastin -kezeléssel összefüggő hipertónia és proteinuria kialakulása valószínűleg dózisfüggő.
A mellékhatások listája táblázat formájában
Az ebben a részben felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriákba sorolhatók: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 év
Az 1. és 2. táblázat felsorolja az Avastin és a különböző kemoterápiás kezelési rendek kombinációjával járó mellékhatásokat, több javallat esetén.
Az 1. táblázat az összes mellékhatást gyakoriság szerint rangsorolja, amelyek okozati összefüggését az Avastin -nal az alábbiak alapján határozták meg:
• összehasonlító incidenciák a klinikai vizsgálatok kezelési csoportjai között (legalább 10% -os különbség a kontrollcsoporthoz képest az NCI-CTCAE 1-5. Fokú reakciók esetében, vagy legalább 2% -os különbség a 3-5. reakciók az "NCI-CTCAE" szerint,
• engedélyezés utáni biztonsági vizsgálatok,
• spontán jelentés,
• járványügyi / nem intervenciós vagy megfigyelési vizsgálatok,
• vagy az egyes esetek értékelése révén.
A 2. táblázat a súlyos mellékhatások gyakoriságát mutatja. A súlyos reakciókat olyan mellékhatásokként határozzák meg, amelyek legalább 2% -os eltérést mutatnak a kontroll karhoz képest a 3-5 fokozatú reakciók klinikai vizsgálatai során az NCI-CTCAE szerint. A 2. táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat is, amelyeket az engedély birtokosai szerint klinikailag figyelembe vesznek jelentős vagy súlyos.
A forgalomba hozatalt követő mellékhatásokat az 1. és a 2. táblázat is tartalmazza, ha alkalmazható. A forgalomba hozatalt követő reakciókra vonatkozó részletes információkat a 3. táblázat tartalmazza.
A mellékhatásokat az alábbi táblázatok megfelelő gyakorisági kategóriájába sorolják, a legmagasabb előfordulási gyakoriság alapján, bármely indikáció esetén.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint sorolják fel.
A mellékhatások némelyike a kemoterápia során gyakran észlelt reakció; azonban az Avastin súlyosbíthatja ezeket a reakciókat, ha kemoterápiás szerekkel kombinálják. Ilyen például a tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma pegilált liposzómás doxorubicinnel vagy kapecitabinnal, perifériás szenzoros neuropathia paklitaxellel vagy oxaliplatinnal, valamint köröm rendellenesség vagy alopecia paklitaxellel
1. táblázat A mellékhatások gyakoriság szerint rangsorolva
Amikor a klinikai vizsgálatok során az eseményeket bármilyen fokú vagy 3-5 fokú mellékhatásként azonosították, a betegeknél megfigyelt leggyakoribb gyakoriságot jelentették. Az adatok nincsenek módosítva a kezelés különböző időtartama szerint.
a További információkért lásd a 3. táblázatot "A mellékhatások bejelentése a forgalomba hozatalt követően".
b A kifejezések olyan események gyűjteményét jelentik, amelyek egy orvosi fogalmat írnak le, nem pedig egyetlen feltételt vagy előnyben részesített kifejezést MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Az orvosi kifejezések ezen csoportja ugyanazt a patofiziológiát jelentheti (pl. Az artériás thromboemboliás reakciók közé tartozik a cerebrovascularis baleset, a miokardiális infarktus, az átmeneti ischaemiás roham és más artériás thromboemboliás reakciók).
c Az NSABP C-08 295 beteget érintő alvizsgálata alapján.
d További információkért tekintse meg a következő részt: "További információk a súlyos súlyos mellékhatásokról".
e A rectovaginalis fistulák a leggyakoribb GI fistulák.
2. táblázat Súlyos mellékhatások gyakoriság szerint rangsorolva
A 2. táblázat a súlyos mellékhatások gyakoriságát mutatja. A súlyos reakciókat olyan mellékhatásokként határozzák meg, amelyek legalább 2% -os eltérést mutatnak a kontroll karhoz képest az NCI-CTCAE 3-5. Fokú reakciók klinikai vizsgálatai során. A 2. táblázat a mellékhatásokat is tartalmazza A forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentős vagy súlyos. Ezeket a klinikailag jelentős mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban jelentették, de a 3-5. Fokozatú reakciók nem érték el a kontrollcsoporthoz képest legalább 2% -os küszöböt. A 2. táblázat klinikailag is tartalmazza jelentős mellékhatásokat csak a forgalomba hozatalt követően figyeltek meg, ezért az NCI-CTCAE szerinti gyakoriság és fokozat nem ismert. Ezért ezeket a klinikailag szignifikáns reakciókat a "Gyakoriság nem ismert" címet viselő oszlop 2. táblázatában szerepeltetjük.
a Feltételek olyan események gyűjteményét jelentik, amelyek egy orvosi fogalmat írnak le, nem pedig egyetlen feltételt vagy előnyben részesített kifejezéseket MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Az orvosi kifejezések ezen csoportja ugyanazt a patofiziológiát jelentheti (pl. Az artériás thromboemboliás reakciók közé tartozik a cerebrovascularis baleset, a miokardiális infarktus, az átmeneti ischaemiás roham és más artériás thromboemboliás reakciók).
b További információkért tekintse meg a következő részt: "További információk a súlyos súlyos mellékhatásokról".
c További információkért lásd a 3. táblázatot "A mellékhatások bejelentése a forgalomba hozatalt követően"
d A rectovaginalis fistulák a leggyakoribbak a GI-hüvelyi fistulák közül.
Specifikus súlyos mellékhatások leírása
Emésztőrendszeri (GI) perforációk és fistulák (lásd 4.4 pont)
Az Avastin -kezelés súlyos gasztrointesztinális perforáció epizódokkal jár.
Gyomor-bélrendszeri perforációról számoltak be klinikai vizsgálatokban, amelyek "előfordulási gyakorisága kevesebb, mint 1% metasztatikus emlőrákban, vagy nem kissejtes és nem laphám tüdőrákban szenvedő betegekben, legfeljebb 2,0% áttétes veserákos betegekben vagy elsővonalbeli kezelés alatt álló petefészekrákos betegek és legfeljebb 2,7% (beleértve a gasztrointesztinális fistulát és tályogot) áttétes vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Egy perzisztáló, kiújuló vagy áttétes méhnyakrákos betegek klinikai vizsgálatában (GOG-0240 vizsgálat) GI-perforációkat (minden fokozatot) jelentettek a betegek 3,2% -ánál, akik mindegyike korábban medencei besugárzáson esett át.
Az események típusa és súlyossága változó volt: a közvetlen hasi röntgenfelvétellel kimutatott szabad levegő jelenlététől, amely minden kezelés nélkül megszűnt, a bélperforációig, hasi tályoggal és halálos kimenetelű. Bizonyos esetekben gyomorfekély, tumor nekrózis, divertikulitisz vagy kemoterápiával összefüggő vastagbélgyulladás okozta hasi gyulladást.
A gasztrointesztinális perforáció súlyos eseteinek körülbelül egyharmada halálos volt. Ez a szám az Avastin -nal kezelt összes beteg 0,2-1% -át teszi ki.
Az Avastin -nal végzett klinikai vizsgálatok során (bármilyen fokozatú) gyomor -bélrendszeri fistulákat jelentettek, amelyek "maximális előfordulási gyakorisága 2% volt petefészekrákban és áttétes vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Az ilyen fistulákat azonban ritkábban jelentették más rákos betegeknél.
Vagino-gasztrointesztinális fistulák a GOG-0240 vizsgálatban
Egy perzisztens, visszatérő vagy áttétes méhnyakrákos betegeknél végzett vizsgálatban a GI-fistulák előfordulási gyakorisága 8,3% volt az Avastin-nal kezelt betegeknél és 0,9% a kontroll karban lévő betegeknél. Az Avastin + kemoterápiás csoportban a fistulák magasabbak voltak a korábban besugárzott területeken kiújuló betegeknél (16,7%), mint azoknál, akiknél a visszaesés olyan területeken történt, amelyek nem voltak besugárzva. A csak kemoterápiás kontrollcsoportban a gyakoriság 1,1% volt. 0,8% A GI-hüvelyi fistulák kialakulásában szenvedő betegeknél bélelzáródás is előfordulhat, és műtétre és sztómás csomagolásra van szükségük.
Nem GI fistulák (lásd 4.4 pont)
Az Avastin -kezelés súlyos fistulákhoz kapcsolódott, amelyek közül néhány halálos volt.
Egy perzisztáló, kiújuló vagy áttétes méhnyakrákban (GOG-240) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban az Avastin-nal kezelt betegek 1,8% -ánál és a betegek 1,4% -ánál jelentettek nem gasztrointesztinális fistulákat, amelyek a női hüvelyet, húgyhólyagot vagy nemi szervet érintik. a vezérlőkarban.
Nem gyakori megnyilvánulásokat (≥ 0,1% - epeúti) figyeltek meg a különböző indikációkban. A forgalomba hozatalt követően fistulákat is jelentettek.
A terápia során különböző időpontokban jelentettek reakciókat, egy héttől több mint 1 évig, az Avastin -kezelés megkezdése után, a legtöbb reakció a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett.
Gyógyulási folyamat (lásd 4.4 pont)
Mivel az Avastin -kezelés hátrányosan befolyásolhatja a gyógyulási folyamatot, az előző 28 napban nagy műtéten átesett betegeket kizárták a III. Fázisú vizsgálatokból.
A vastagbél- vagy végbél áttétes rákos klinikai vizsgálatai során nem volt bizonyíték a műtét utáni vérzés vagy szövődmények fokozott kockázatára azoknál a betegeknél, akik 28–60 nappal az Avastin -kezelés megkezdése előtt nagy műtéten estek át. A műtét utáni vérzést vagy a gyógyulási folyamat szövődményeit a nagy műtétet követő 60 napon belül észlelték a műtét idején Avastin -nal kezelt betegeknél, az incidencia 10% (4/40) és 20% (3/15) között mozgott.
Súlyos sebgyógyulási szövődményeket jelentettek, beleértve az anasztomotikus szövődményeket, amelyek közül néhány halálos volt.
A metasztatikus vagy lokálisan visszatérő emlőrákos vizsgálatokban 3-5 fokozatú gyógyulási szövődményeket figyeltek meg az Avastin-nal kezelt betegek legfeljebb 1,1% -ánál, míg a kontrollkar betegek 0,9% -ánál (NCI-CTCAE v.3).
A petefészekrák klinikai vizsgálatai során 3-5 fokozatú sebgyógyulási szövődményeket figyeltek meg a bevacizumab kar betegeinek legfeljebb 1,2% -ánál vs. A vezérlőkar 0,1% -a (NCI-CTCAE v.3).
Magas vérnyomás (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban az Avastin -nal kezelt betegeknél 42,1% -nál magasabb, magas fokú (minden fokozatú) hipertenziót figyeltek meg, míg a kontrollcsoportban 14% -ot. 3. és 4. fokozatú magas vérnyomást (orális vérnyomáscsökkentő gyógyszereket igényel) az Avastin -nal kezelt betegek 0,4% -17,9% -ánál figyeltek meg. A 4. fokozatú hipertónia (hipertóniás krízis) az Avastin-nal és kemoterápiával kezelt betegek 1,0% -ánál fordult elő, szemben az önmagában ugyanazzal a kemoterápiával kezelt betegek 0,2% -ával (NCI-CTCAE v.3).
Általában a magas vérnyomást megfelelően szabályozták orális vérnyomáscsökkentő szerekkel, például angiotenzin -konvertáló enzim gátlókkal, diuretikumokkal és kalciumcsatorna -blokkolókkal.
Nagyon ritka hipertóniás encephalopathia eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos volt.
Az Avastin -kezeléssel összefüggő magas vérnyomás kockázata nem volt összefüggésben a betegek kiindulási jellemzőivel, az alapbetegséggel vagy az egyidejű terápiákkal.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma "." (PRES) (lásd 4.4 pont)
Ritka esetekben az Avastin -kezelés során a PRES -hez, ritka neurológiai rendellenességhez kapcsolódó jeleket és tüneteket jelentettek. A megnyilvánulások közé tartozhatnak görcsök, fejfájás, megváltozott mentális állapot, látászavarok vagy kortikális vakság, kapcsolódó magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES klinikai megjelenése gyakran nem specifikus, ezért a PRES diagnosztizálását agyi képalkotással, lehetőleg mágneses rezonancia képalkotással (MRI) kell megerősíteni.
A PRES -re gyanús betegeknél a bevacizumab -kezelés abbahagyása mellett ajánlott a specifikus tünetek korai felismerése és kezelése, beleértve a magas vérnyomás szabályozását (ha súlyos, nem kontrollált magas vérnyomással jár). A tünetek általában a kezelés abbahagyását követő néhány napon belül megszűnnek vagy javulnak, bár néhány betegnél tapasztaltak bizonyos idegrendszeri következményeket.Az Avastin -kezelés újraindításával kapcsolatos biztonságosság azoknál a betegeknél, akik korábban már tapasztaltak PRES -t, nem ismert.
Az összes klinikai vizsgálat során nyolc PRES esetet jelentettek. Nyolc esetből kettő nem kapott radiológiai megerősítést MRI -vel.
Proteinuria (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatok során proteinuriát észleltek az Avastin -nal kezelt betegek 0,7-38% -ában.
A proteinuria olyan súlyossággal nyilvánult meg, amely a klinikailag tünetmentes, átmeneti és nyomokban járó proteinuriától a nephrotikus szindrómáig terjedt; a legtöbb esetben 1. fokú proteinuria volt (NCI-CTCAE v.3). A 3. fokú proteinuriát a kezelt betegek legfeljebb 8,1% -áról, a 4. fokozatú proteinuria -t (nephrotikus szindróma) a kezelt betegek 1,4% -ánál figyelték meg. Az Avastin -nal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt proteinuria nem járt veseelégtelenséggel, és ritkán igényelte a kezelés végleges abbahagyását. Ajánlott a proteinuria ellenőrzése az Avastin -kezelés megkezdése előtt. Sok klinikai vizsgálatban a proteinuria szintje ≥ 2 g / 24 óra a kezelés abbahagyásához vezetett. Avastin, amíg a szint 2 g / 24 óra alá nem esett.
Vérzés (lásd 4.4 pont)
Az összes indikációval végzett klinikai vizsgálatokban az NCI-CTCAE v.3. Fokozat 3-5 vérzési reakcióinak teljes előfordulási gyakorisága 0,4% és 6,9% között mozgott az Avastin-nal kezelt betegekben, míg a kemoterápiával kezelt kontrollcsoportban a betegek legfeljebb 4,5% -a.
Egy perzisztáló, kiújuló vagy áttétes méhnyakrákos betegekben végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240 vizsgálat) 3-5-ös fokú vérzéses reakciókat jelentettek az Avastin-nal paklitaxellel és topotekánnal kombinált betegek legfeljebb 8,3% -ánál, míg a maximális 4,6% paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek körében.
A klinikai vizsgálatokban megfigyelt vérzéses reakciók túlnyomórészt tumorral összefüggő vérzés (lásd alább) és kisebb nyálkahártya-vérzés (pl. Orrvérzés) voltak.
Tumorral összefüggő vérzés (lásd 4.4 pont)
Masszív vagy súlyos tüdővérzést / hemoptysist figyeltek meg főként nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegekben végzett vizsgálatok során. A lehetséges kockázati tényezők a következők: laphámsejtes szövettan, reumaellenes / gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel való kezelés, antikoaguláns kezelés, korábbi sugárterápia, Avastin-terápia, érelmeszesedés, a tumor központi elhelyezkedése és a tumor kavitációja a kezelés előtt vagy alatt. Az egyetlen változó, amely statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott a vérzéssel, az Avastin -terápia és a laphámsejt -szövettan volt. A megerősített laphám- vagy kevert laphám -szövettanú NSCLC -betegeket kizárták a későbbi fázisú vizsgálatokból. III.
Az NSCLC -ben szenvedő betegeknél, kivéve a túlnyomóan laphámsejtes szövettanúakat, minden fokozat reakcióit észlelték, legfeljebb 9% -os gyakorisággal Avastin és kemoterápia esetén, míg 5% a csak kemoterápiával kezelt betegeknél. 3-5 reakciót figyeltek meg az Avastin-nal és kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 2,3% -ánál
Gyomor -bélrendszeri vérzéseket, beleértve a végbélvérzést és a melaenát, kolorektális rákos betegeknél jelentettek, és azokat tumorral összefüggő vérzésekként értékelték.
A daganatokkal összefüggő vérzést ritkán jelentettek más típusú és helyű daganatokban is, ideértve a központi idegrendszeri (CNS) vérzés eseteit is központi idegrendszeri áttétes betegeknél (lásd 4.4 pont).
A központi idegrendszeri vérzések gyakoriságát bevacizumabot kapó, előzetesen nem kezelt központi idegrendszeri áttétekben szenvedő betegeknél véletlenszerűen végzett klinikai vizsgálatokban nem értékelték előre. Rák, 91 (3,3%) agyi áttétes beteg közül 3-ban volt központi idegrendszeri vérzés (mindegyik 4. fokozat), amikor bevacizumabbal kezelték , összehasonlítva 96 beteget (1%) érintő 1 esettel (5. fokozat), akik nem voltak kitéve bevacizumabnak. Két későbbi, előzetesen kezelt agyi áttétes betegeken végzett vizsgálatban (körülbelül 800 beteg bevonásával) egy 2. fokú központi idegrendszeri vérzés esete fordult elő 83 bevacizumabbal kezelt betegnél (1,2%) az elemzés idején. ideiglenes (NCI-CTCAE v.3).
Az Avastin-nal végzett összes klinikai vizsgálatban "az izom-bőrvérzést az Avastin-nal kezelt betegek legfeljebb 50% -ánál figyelték meg. Ezek többsége NCI-CTCAE v. 3. fokozatú orrvérzés volt. 5 percnél rövidebb ideig tartott, és orvosi beavatkozás nélkül és az módosítani kell az Avastin adagolási rendjét. A klinikai biztonságossági adatok azt sugallják, hogy a kisebb nyálkahártya -vérzések (pl. Orrvérzés) előfordulása dózisfüggő lehet.
Más helyeken kisebb nyálkahártya -vérzéses reakciókat is ritkábban regisztráltak; például íny- vagy hüvelyi vérzés.
Tromboembólia (lásd 4.4 pont)
Artériás thromboembolia: "Az artériás tromboembóliás reakciók, köztük cerebrovaszkuláris balesetek, szívinfarktus, átmeneti iszkémiás rohamok és egyéb artériás thromboemboliás reakciók gyakoribb előfordulását figyelték meg az Avastin -nal minden indikációban kezelt betegeknél.
A klinikai vizsgálatokban az artériás tromboembóliás reakciók teljes előfordulási gyakorisága az Avastin-tartalmú karokban 3,8% volt, míg a kemoterápiás kontrollcsoportban legfeljebb 1,7%. Halálos eseményeket jelentettek az Avastin -nal kezelt betegek 0,8% -ánál, szemben a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,5% -ával. Cerebrovascularis baleseteket (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat) az Avastin -nal kemoterápiával kombinációban kezelt betegek legfeljebb 2,3% -ánál jelentettek, szemben a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,5% -ával. Miokardiális infarktust regisztráltak az Avastin -nal kemoterápiával kombinált betegek 1,4% -ánál, szemben a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,7% -ával.
Egy klinikai vizsgálatba, amelyben az Avastin-t 5-fluorouracil / folinsavval, AVF2192g-vel kombinálva értékelték, metasztatikus vastagbélrákos betegeket vontak be, akik nem voltak jelöltek az irinotekán kezelésre. Ebben a vizsgálatban az artériás thromboemboliás reakciókat a betegek 11% -ánál (11/100) figyelték meg, míg a kemoterápiával kezelt kontroll csoportban 5,8% -ot (6/104).
Vénás thromboembolia: A klinikai vizsgálatokban a vénás tromboembóliás reakciók gyakorisága hasonló volt az Avastin -nal kemoterápiával kombinált betegeknél, mint azoknál, akiket csak kontroll kemoterápiával kezeltek.
Az összes javallatra vonatkozó klinikai vizsgálatokban a vénás tromboembóliás reakciók teljes előfordulási gyakorisága az Avastin -nal kezelt betegek 2,8% és 17,3% -a között volt, szemben a kontrollcsoport 3,2% -15,6% -ával.
3-5 fokozatú vénás tromboembóliás reakciókat (NCI-CTCAE v.3) jelentettek a kemoterápiával és bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 7,8% -ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 4,9% -ánál (a különböző indikációk szerint, a tartós, visszatérő vagy áttétes méhnyakrák kivételével).
Egy perzisztáló, kiújuló vagy áttétes méhnyakrákos betegekben végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240 vizsgálat) 3-5-ös fokozatú vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek az Avastin-nal paklitaxellel és ciszplatinnal kombinált kezelésben részesülő betegek legfeljebb 15,6% -ánál, legfeljebb 7,0 a paclitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegek % -a.
Azoknál a betegeknél, akiknél vénás tromboembóliás reakció lépett fel, nagyobb lehet a kiújulás kockázata, ha Avastint kapnak kemoterápiával kombinálva, mint önmagában.
Pangásos szívelégtelenség (ICC):
Az Avastin -nal végzett klinikai vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség (CHF) fordult elő az összes eddig vizsgált rákos indikációban, de főként áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél. A négy fázis III vizsgálatban (AVF2119g, E2100, BO17708 és AVF3694g) áttétes betegeknél 3-as vagy magasabb fokú emlőrákról (NCI-CTCAE v.3) számoltak be, "előfordulása az Avastin-nal kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő betegek legfeljebb 3,5% -ánál fordul elő, míg a kontrollcsoportban a betegek 0,9% -a. Az AVF3694g vizsgálatba bevont betegeknél, akiket antraciklinekkel és bevacizumabbal egyidejűleg kezeltek, a 3. besorolású vagy annál magasabb fokú CHF incidenciája a megfelelő bevacizumab és kontroll karok esetében hasonló volt a többi metasztatikus emlőrákos vizsgálatban tapasztaltakhoz: 2,9% az antraciklin + bevacizumab karban és 0 Ezenkívül az AVF3694g vizsgálatban a megfigyelt gyakoriságú CHF minden esetben hasonló volt az antraciklin + Avastin kar (6,2%) és az antraciklin + placebo kar (6,0%) esetében.
A legtöbb betegnél, akiknél az mBC klinikai vizsgálatai során CHF alakult ki, a megfelelő orvosi kezelés után javult a bal kamra tünetei és / vagy működése.
Az Avastin-nal végzett klinikai vizsgálatok többségében olyan betegeknél, akik már meglévő NYHA II-IV stádiumú CHF-ben szenvedtek (New York Heart Association), ezért nem áll rendelkezésre információ a CHF kockázatáról ebben a populációban.
A korábbi antraciklin -expozíció és / vagy a mellkasfal sugárkezelése kockázati tényezőket jelenthet a CHF kialakulásához.
A CHF gyakoribb előfordulását figyelték meg egy diffúz nagy B -sejtes limfómában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, amikor bevacizumabbal és 300 mg / m2 -nél nagyobb doxorubicin -dózissal kombinálva kezelték. Ennek a III. Fázisú vizsgálatnak a célja a rituximab / ciklofoszfamid összehasonlítása volt. / doxorubicin / vinkristin / prednizon (R-CHOP) kombinációban bevacizumabbal és R-CHOP bevacizumab nélkül. Míg a CHF előfordulási gyakorisága mindkét vizsgálati csoportban magasabb volt, mint korábban a doxorubin esetében, az arány magasabb volt az R-CHOP és a bevacizumab karban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy alapos mérlegelést kell fontolni. Klinikai megfigyelés és megfelelő kardiológiai értékelés a betegeknek a doxorubicin kumulatív dózisa 300 mg / m2 -nél nagyobb, ha bevacizumabbal kombinálják.
Túlérzékenységi reakciók / infúziós reakciók (lásd 4.4 pont és Marketing utáni tapasztalat alatt)
Néhány klinikai vizsgálatban gyakoribb anafilaxiás vagy anafilaktoid típusú reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik Avastint és kemoterápiát kombinációban kaptak, mint azoknál, akik csak kemoterápiát kaptak. Ezeknek a reakcióknak a gyakorisága néhány, az Avastin -nal végzett klinikai vizsgálatban gyakori (a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 5% -a).
Fertőzések
Egy perzisztáló, kiújuló vagy áttétes méhnyakrákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240 vizsgálat) 3-5 fokú fertőzést jelentettek az Avastin-nal paklitaxellel és topotekánnal kombinált betegek legfeljebb 24% -ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek.
Petefészek -elégtelenség / termékenység (lásd 4.4 és 4.6 pont)
A III. Fázisú NSABP C-08 vizsgálatban, Avastin-nal, vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésében, a petefészek-elégtelenség új eseteinek előfordulása, amelyet 3 hónapig vagy tovább tartó amenorrhoea-ként határoztak meg, a vér FSH-szintje ≥ 30 mIU / ml és negatív a szérum β-HCG terhességi tesztet 295 premenopauzális nőben elemezték. Új petefészek-elégtelenségről számoltak be az mFOLFOX-6-mal kezelt betegek 2,6% -ánál, míg az mFOLFOX-6 + bevacizumabbal kezelt betegek 39% -ánál. a bevacizumab -kezelés végén a petefészekfunkció helyreállt az értékelt betegek 86,2% -ánál. A bevacizumab termékenységre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.
A laboratóriumi paraméterek megváltoztatása
Az Avastin -kezelés összefüggésben lehet a neutrofil- és fehérvérsejtszám -csökkenéssel, valamint a fehérje jelenlétével a vizeletben.
Valamennyi klinikai vizsgálatban az alábbi, 3. és 4. fokozatú (NCI-CTCAE v.3) laboratóriumi paraméterek megváltoztak az Avastin-nal kezelt betegeknél, legalább 2% -os eltéréssel a megfelelő kontrollcsoportoktól: hiperglikémia, csökkent hemoglobin, hypokalaemia, hyponatremia , csökkent fehérvérsejtszám, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR).
Egyéb speciális populációk
Idős betegek
A randomizált klinikai vizsgálatokban a 65 évnél idősebb korosztályt az artériás tromboembóliás reakciók, köztük cerebrovaszkuláris balesetek (ACV), átmeneti ischaemiás rohamok (TIA) és miokardiális infarktus (MI) kialakulásának fokozott kockázatával hozták összefüggésbe. Egyéb gyakoribb reakciók a 65 évnél idősebb betegeknél 3-4 fokozatú leukopenia és thrombocytopenia (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, hasmenés, hányinger, fejfájás és bármilyen fokú fáradtság volt, mint az Avastin-nal kezelt, ≤ 65 éves betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont) címszó alatt Tromboembólia). Egy klinikai vizsgálatban a ≥ 3 fokozatú hipertónia gyakorisága kétszer akkora volt a 65 évnél idősebb betegeknél, mint a fiatalabb korcsoportban (
Az Avastin -nal kezelt idős betegeknél (> 65 év) nem fordult elő nagyobb arányban más reakció, beleértve a gyomor -bélrendszeri perforációt, a gyógyulási folyamat szövődményeit, a szívelégtelenséget és a vérzést, mint az Avastin -nal kezelt ≤ 65 éves betegeknél.
Gyermekpopuláció
Az Avastin biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.
Marketing utáni tapasztalat
3. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
* Ha megadják, a gyakoriságot a klinikai vizsgálatok adataiból származtattuk
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti jelentési rendszeren keresztül. "Http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Túladagolás
A legmagasabb, emberben értékelt dózis (20 mg / testtömeg -kg, intravénásan 2 hetente) sok betegnél súlyos migrénnel járt.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC -kód: L01XC07.
A cselekvés mechanizmusa
A bevacizumab a vaszkuláris endoteliális sejtnövekedési faktorhoz (VEGF) kötődve, a vaszkulogenezis és az "angiogenezis kulcsfontosságú promotere, megakadályozza, hogy ez utóbbi kötődjön a receptorokhoz, az Flt-1 (VEGFR-1) és a KDR (VEGFR-2). az endothelsejtek felülete. A VEGF biológiai aktivitásának blokkolása visszafogja a daganatok vaszkularizációját, normalizálja a maradék tumor vaszkularizációját, és gátolja az új vaszkularizáció kialakulását, ezáltal megakadályozva a tumor növekedését.
Farmakodinámiás hatások
A bevacizumab vagy a megfelelő egér antitest daganatos xenograft modellekben történő alkalmazása csupasz egereken "kiterjedt tumorellenes aktivitást mutatott humán rákokban, beleértve a vastagbél, az emlő, a hasnyálmirigy és a prosztata daganatait is. A metasztatikus betegség progressziója gátolt és csökkentette a mikrovaszkuláris permeabilitást.
Klinikai hatékonyság
Metasztatikus vastagbél- vagy végbélrák (mCRC)
Az ajánlott adag (kéthetente 5 mg / testtömeg-kilogramm) biztonságosságát és hatékonyságát vastagbél- vagy végbélmetasztázisos karcinómában három randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, első vonalbeli kemoterápiával kombinálva, Avastin fluoropirimidin bázissal két kemoterápiás kezeléssel kombinálták:
• AVF2107g vizsgálat: az irinotekán hetente történő beadása / 5-fluorouracil / folinsav (IFL) bolus, minden 6 hetes ciklus összesen 4 hetében (Saltz-séma).
• AVF0780g vizsgálat: 5-fluorouracil / folinsav (5-FU / FA) bólussal kombinálva, minden 8 hetes ciklus összesen 6 hetében (Roswell Park-kezelés).
• AVF2192g vizsgálat: 5-FU / FA bolusszal kombinálva, minden 8 hetes ciklus összesen 6 hetében (Roswell Park-kezelés) olyan betegeknél, akiket nem tartanak optimális jelöltnek az első vonalbeli irinotekán kezelésre.
Három további vizsgálatot végeztek bevacizumabbal mCRC-ben szenvedő betegeknél: első vonal (NO16966), második vonal azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak bevacizumab-kezelést (E3200), és második vonal azoknál a betegeknél, akiket korábban első vonalbeli bevacizumabbal kezeltek. előrehaladt (ML18147). Ezekben a vizsgálatokban a bevacizumabot FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatin), XELOX (kapecitabin / oxaliplatin) és fluoropirimidin / irinotekán vagy fluoropirimidin / oxaliplatin kombinációban adták a következő adagolási rend szerint:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / testtömeg -kg 3 hetente kombinációban orális kapecitabinnal és intravénás oxaliplatinnal (XELOX) vagy Avastin 5 mg / kg -mal 2 hetente leucovorin plus bolus 5 -fluorouracil kombinációban, majd 5 -fluorouracil infúzióban, intravénás oxaliplatinnal (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / testtömeg-kilogramm 2 hetente, leukovorinnal és 5-fluor-uracil bolusszal kombinálva, majd 5-fluorouracil és intravénás oxaliplatin (FOLFOX-4) infúzióval azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek bevacizumabbal.
ML18147: Avastin 5,0 mg / testtömeg -kilogramm 2 hetente vagy Avastin 7,5 mg / testtömeg -kilogramm 3 hetente fluoropirimidinnel / irinotekánnal vagy fluoropirimidinnel / oxaliplatinnal kombinálva olyan betegeknél, akik a bevacizumab első kezelést követően progresszióban szenvednek. Az irinotekánt vagy oxaliplatint tartalmazó kezelés alkalmazása megváltozott az oxaliplatin vagy az irinotekán első vonalbeli alkalmazásától függően.
AVF2107g
Ez a randomizált, fázis III, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat az Avastin és az IFL kombinációját értékelte a vastagbél- vagy végbél áttétes rák első vonalbeli kezelésében. Nyolcszáztizenhárom beteget randomizáltak IFL-kezelésre. + Placebo (1. kar) vagy IFL + Avastin (5 mg / kg 2 hetente, 2. kar). A 110 betegből álló harmadik csoport 5-FU / FA + Avastint kapott bólusban (3. kar). A várakozásoknak megfelelően a 3. csoportba történő felvételt abbahagyták. , miután az Avastin biztonságossága és az IFL -kezelés kombinációja megtörtént, és azt elfogadhatónak ítélték. Minden kezelést a betegség progressziójáig folytattak. Az átlagéletkor 59,4 év volt, a betegek 56,6% -ánál volt teljesítmény állapota Az ECOG 0, 43% -ának 1 -es és 0,4% -ának 2 -es szintje volt. 15,5% -uk korábban részesült sugárkezelésben, 28,4% -uk pedig kemoterápiában.
A teljes túlélés volt az elsődleges cél a hatásosság értékelésében a vizsgálatban. Az Avastin IFL-kezeléshez való hozzáadása statisztikailag szignifikáns növekedést eredményezett a teljes túlélésben, a progressziómentes túlélésben és az általános válaszarányban (lásd 4. táblázat). A klinikai előny, a teljes túléléssel mérve, az előre meghatározott betegek minden alcsoportjában megfigyelhető volt. beleértve azokat is, amelyeket életkor, nem, teljesítmény állapota, az elsődleges daganat elhelyezkedése, az érintett szervek száma és az áttétes betegség időtartama.
Az Avastin IFL kemoterápiával kombinált hatékonysági eredményeit a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat Az AVF2107g vizsgálat hatékonysági eredményei
5 mg / kg -ig 2 hetente
b A vezérlőkarhoz képest
A 110 beteg közül, akik a kar leállítása előtt a 3. karba (5-FU / FA + Avastin) kerültek randomizálásra, a teljes túlélés medián időtartama 18,3 hónap, a progressziómentes túlélés mediánja pedig 8,8 hónap volt.
AVF2192g
Ez a randomizált, fázis II, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat értékelte az Avastin 5-FU / folinsavval kombinált hatékonyságát és biztonságosságát az áttétes vastagbélrák első vonalbeli kezelésében nem betegeknél. irinotekán első vonalbeli terápia. Százöt beteget randomizáltak az 5-FU / FA + placebo csoportba, és 104 beteget az 5-FU / FA + Avastin karba (5 mg / kg 2 hetente). Minden kezelést folytattak. Az Avastin 5 mg / kg kéthetente történő hozzáadása 5-FU / FA-hoz magasabb objektív válaszarányt, szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést és hosszabb túlélési tendenciát eredményezett, mint önmagában az 5-FU / FA kemoterápia.
AVF0780g
Ez a randomizált, fázis II, aktív kontrollos, nyílt klinikai vizsgálat az Avastint 5-FU / FA-val kombinálva értékelte a metasztatikus vastagbélrák első vonalbeli kezelésében. Az átlagéletkor 64 év volt. A betegek 19% -a részesült korábban kemoterápiában, 14% -a pedig sugárkezelésben. Hetvenegy beteget randomizáltak, hogy vagy az 5-FU / FA-t bolusban, vagy az 5-FU / FA kombinációt kapják. + Avastin (5 mg / kg 2 hetente). A 33 betegből álló harmadik csoport 5-FU / FA + Avastin bolust kapott (10 mg / kg 2 hetente) A betegeket a betegség progressziójáig kezelték. végpont a vizsgálat elsődleges fókusza az objektív válaszarány és a progressziómentes túlélés volt. Az Avastin 5 mg / kg kéthetente történő hozzáadása az 5-FU / FA-hoz magasabb objektív válaszarányt, hosszabb progressziómentes túlélést és hosszabb túlélési tendenciát eredményezett, mint egyedül az 5-FU / FA kemoterápia (lásd 5. táblázat). az adatok összhangban vannak az AVF2107g vizsgálat eredményeivel.
Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálatok eredményességére vonatkozó adatokat, amelyek az Avastin 5-FU / FA kemoterápiával való kombinációját értékelték, az 5. táblázatban foglaltuk össze.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Avastin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal álmosságot és ájulást jelentettek az Avastin alkalmazása során (lásd az 1. táblázat 4.8 pontját). Azokat a betegeket, akik látásukat vagy koncentrációjukat vagy reakcióképességüket befolyásoló tüneteket tapasztalnak, tanácsolni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek eltűnnek.
5. táblázat Hatékonysági adatok az AVF0780g és az AVF2192g vizsgálatokból
NO16966
Ez egy fázis III, randomizált, kettős-vak (bevacizumab esetében) vizsgálat volt, amelyben az Avastin 7,5 mg / kg-ot értékelték orális kapecitabinnal és iv. Oxaliplatinnal kombinálva. (XELOX), 3 hetes ciklusban adva, vagy Avastin 5 mg / kg, leukovorinnal és 5-fluor-uracil bolusszal kombinálva, majd infúziós 5-fluorouracil, oxaliplatin i.v. (FOLFOX-4) 2 hetes ciklusokban. A vizsgálat két fázisból állt: egy kezdő rész 2 karral (I. rész), ahol a betegeket két különböző kezelési csoportba (XELOX és FOLFOX-4) randomizálták, és egy következő rész 4 karral, 2 x 2 faktorral (II. Rész), ahol a betegeket randomizálták négy kezelési csoportba (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). A II. Részben a kezelés kijelölése kettős vak volt az Avastin alkalmazásával kapcsolatban.
A vizsgálat II. Részében körülbelül 350 beteget randomizáltak mind a 4 vizsgálati csoportba.
6. táblázat A NO16966 (mCRC) vizsgálatban alkalmazott kezelési rendek
A vizsgálat hatékonyságának értékelésének elsődleges paramétere a progressziómentes túlélés időtartama volt. Ebben a vizsgálatban két különböző elsődleges cél volt: annak bizonyítása, hogy a XELOX nem volt rosszabb a FOLFOX-4-nél, és annak bemutatása, hogy az Avastin a FOLFOX- kemoterápia. A 4 vagy a XELOX jobb volt, mint önmagában a kemoterápia. Mindkét elsődleges cél megvalósult:
• A teljes összehasonlításban a XELOX-tartalmú karok nem-rosszabb rendűségét mutatták be a FOLFOX-4-et tartalmazó karokhoz képest a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés szempontjából a protokoll szerint kezelt jogosult populációban.
• Az Avastin-tartalmú karok felsőbbrendűségét a csak kemoterápiát alkalmazó karokkal szemben az általános összehasonlításban az ITT-populáció progressziómentes túlélése tekintetében bizonyítottuk (7. táblázat).
A PFS másodlagos elemzései, amelyek a betegek kezelésre adott válaszainak értékelésén alapultak, megerősítették az Avastin -nal kezelt betegek szignifikánsan jobb klinikai előnyeit (a 7. táblázatban bemutatott elemzések), összhangban az összesített elemzésben megfigyelt statisztikailag szignifikáns előnyökkel.
7. táblázat: Főbb hatékonysági eredmények a "felsőbbrendűségi elemzéshez (ITT populáció"). NO16966 számú tanulmány)
* A teljes túlélési elemzés a 2007. január 31-i klinikai határidőn belül
** Elsődleges elemzés 2006. január 31-i klinikai határidőn belül
a A vezérlőkarhoz képest
A FOLFOX-al kezelt alcsoportban a medián PFS 8,6 hónap volt a placebóval kezelt betegeknél és 9,4 hónap a bevacizumabbal kezelt betegeknél, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-érték = 0,1871, míg a XELOX-al kezelt alcsoport megfelelő eredményei 7,4 vs. 9,3 hónap, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-érték = 0,0026.
A FOLFOX alcsoportban a teljes túlélés medián értéke 20,3 hónap volt a placebóval kezelt betegeknél és 21,2 hónap a bevacizumabbal kezelt betegeknél, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-érték = 0,4937, míg a XELOX-al kezelt alcsoport megfelelő eredményei 19,2 vs. 21,4 hónap, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-érték = 0,0698.
ECOG E3200
Ez egy randomizált, nyílt, kontrollált, III. Fázisú vizsgálat volt, amelyben az Avastin 10 mg / kg-ot értékelték leukovorinnal és bolus-5-fluorouracil kombinációval, majd infúziós 5-fluorouracilot i.v. oxaliplatinnal. (FOLFOX-4), 2 hetes ciklusokban, előrehaladott vastagbélrákban szenvedő, korábban kezelt betegeknél (második sor). A kemoterápiás karokban a FOLFOX-4 kezelési rendet ugyanazokban az adagokban és ütemtervben alkalmazták, mint a 6. táblázatban az NO16966 vizsgálathoz.
A vizsgálat elsődleges hatékonysági paramétere a teljes túlélés volt, amelyet a randomizálástól a halálig terjedő idő alatt határoztak meg. Nyolcszázhuszonkilenc beteget randomizáltak (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 és 244 Avastin). .) Az Avastin hozzáadása a FOLFOX-4 kezeléshez statisztikailag szignifikánsan meghosszabbította a túlélést. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány statisztikailag szignifikáns javulását is megfigyelték (lásd 8. táblázat).
8. táblázat Az E3200 vizsgálat hatékonysági eredményei
Nem volt szignifikáns különbség a teljes túlélési időtartamban az Avastin monoterápiát kapó betegek és a FOLFOX-4-tel kezelt betegek között. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány alacsonyabb volt az Avastin monoterápiás karban, mint a FOLFOX-4 karban.
ML18147
Ez a randomizált, kontrollált, nyílt fázis III klinikai vizsgálat az Avastin 5,0 mg / kg 2 hetente vagy 7,5 mg / kg 3 hetente történő alkalmazását értékelte fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva, szemben a kemoterápiával. a bevacizumabot tartalmazó első vonalbeli kezelés után előrehaladt.
A szövettanilag igazolt mCRC-t és a betegség progresszióját mutató betegeket 1: 1 arányban randomizálták az első vonalbeli bevacizumab-kezelés abbahagyását követően 3 hónapon belül, hogy fluoropirimidin / oxaliplatin vagy fluoropirimidin / irinotekán-alapú kemoterápiát kapjanak (a kemoterápia megváltozott az első vonalbeli kemoterápia alapján) vagy anélkül. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kifejlődéséig folytattuk. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt, amelyet a véletlenszerű halálozás óta eltelt idő alatt határoztak meg.
820 beteget randomizáltak. A bevacizumab fluoropirimidin-alapú kemoterápiához történő hozzáadása statisztikailag szignifikánsan meghosszabbította az mCRC-ben szenvedő betegek túlélését, akik előrehaladtak a bevacizumabot tartalmazó első vonalbeli kezelés után (ITT = 819) (lásd 9. táblázat).
9. táblázat Hatékonysági eredmények az ML18147 vizsgálathoz (ITT populáció)
5,0 mg / kg 2 hetente vagy 7,5 mg / kg 3 hetente
Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a progressziómentes túlélésben is. Az objektív válaszarány mindkét kezelési ágban alacsony volt, és a különbség nem volt szignifikáns.
Az E3200 vizsgálatban 5 mg / kg / hét bevacizumab dózist alkalmaztak olyan betegeknél, akiket korábban nem kezeltek bevacizumabbal, míg az ML18147 vizsgálatban bevacizumabbal kezelt betegeknél 2,5 mg / kg / hét bevacizumab dózist alkalmaztak. A hatékonyság és biztonság tekintetében a vizsgálatok közötti összehasonlítást korlátozzák a maguk a vizsgálatok közötti különbségek, különösen a korábban bevacizumabbal kezelt betegek és a kemoterápiás kezelési rend szerint. Mind a 5 mg / kg / hét, mind a 2,5 mg / kg / hét bevacizumab dózis statisztikailag szignifikáns előnyökkel járt az OS -ben (HR 0,751 az E3200 vizsgálatban; HR 0,81 az ML18147 vizsgálatban) és a PFS (HR 0,518 az E3200 vizsgálatban; HR 0,68 az ML18147 vizsgálatban) . A biztonság szempontjából az E3200 vizsgálatban magasabb volt a 3-5. Fokozatú mellékhatások általános előfordulási gyakorisága az ML18147.
Metasztatikus emlőrák (mBC)
Két nagy fázisú III vizsgálatot végeztek azzal a céllal, hogy értékeljék az Avastin -kezelés hatását két különböző kemoterápiás renddel kombinálva a PFS -t tekintve elsődleges végpontként. Mindkét vizsgálatban a PFS jelentős növekedését figyelték meg és statisztikai szempontból.
Az indikációban szereplő egyes kemoterápiás szerek PFS eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze:
• E2100 vizsgálat (paklitaxel)
• 5,6 hónappal nőtt a medián PFS, HR 0,421 (p
• AVF3694g vizsgálat (kapecitabin)
• A medián PFS 2,9 hónapos növekedése, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Az egyes tanulmányokkal kapcsolatos további részletek az alábbiakban találhatók.
ECOG E2100
Az E2100 vizsgálat egy multicentrikus, nyitott tervezésű, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálat, amelyben az Avastin-t paklitaxellel kombinálva értékelték áttétes vagy lokálisan kiújuló emlőrák kezelésére olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak kemoterápiát áttétes betegség miatt és lokálisan kiújuló betegség miatt. A betegeket véletlenszerűen randomizálták paklitaxelre (90 mg / m2 1 órás intravénás infúzióban hetente egyszer három hétből négyből) vagy Avastin -nal kombinálva (10 mg / kg, kéthetente IV. Infúzió). A korábbi hormonterápia megengedett volt az áttétes betegségek kezelésére. Az adjuváns taxán terápia csak akkor engedélyezett, ha a vizsgálatba való bevonást megelőzően legalább 12 hónappal befejeződött. A vizsgálatban résztvevő 722 beteg közül a betegek többsége (90%) HER2-negatív betegségben szenvedett, és néhány betegnél ismeretlen ( 8%) vagy megerősített pozitív (2%) HER2-státusz, amelyet korábban trasztuzumabbal kezeltek, vagy a trasztuzumab-terápiára alkalmatlannak ítéltek. Ezenkívül a betegek 65% -a részesült előzetesen adjuváns taxán-alapú kemoterápiában az esetek 19% -ában, és antraciklinekkel az esetek 49% -ában A központi idegrendszeri áttéteket, beleértve a korábban kezelt vagy eltávolított agyi elváltozásokat, kizárták.
Az E2100 vizsgálatban a betegeket a betegség progressziójáig kezelték. A kemoterápia korai abbahagyását igénylő esetekben az Avastin monoterápiás kezelés a betegség progressziójáig folytatódott. A beteg jellemzői hasonlóak voltak a vizsgálat két ága között. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a vizsgálati kutatók által a betegség progressziójára vonatkozó értékelés alapján készült, emellett az elsődleges végpont független értékelését is elvégezték. E vizsgálat eredményeit a 10. táblázat tartalmazza.
10. táblázat Az E2100 vizsgálat hatékonysági eredményei
* elsődleges elemzés
Az Avastin PFS-ben mért klinikai előnyét minden előre meghatározott alcsoportban megfigyelték (beleértve a betegségmentes intervallumot, a metasztatikus helyek számát, az előző adjuváns kemoterápiát és az ösztrogénreceptor-státust (RE)).
AVF3694g
Az AVF3694g egy fázis III, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, amelynek célja az Avastin kemoterápiával kombinált hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása a kemoterápiával és a placebóval metasztatikus vagy HER2-negatív emlőrákos betegek első vonalbeli kezelésében.
A kemoterápiás sémát a vizsgáló saját belátása szerint választotta ki a randomizálás előtt, 2: 1 arányban, hogy kemoterápiát és Avastint vagy kemoterápiát és placebót kapjon. A kemoterápiás lehetőségek közé tartozott a kapecitabin, taxánok (fehérjéhez kötött paklitaxel, docetaxel) és antraciklin tartalmú kezelési rend (doxorubicin / ciklofoszfamid, epirubicin / ciklofoszfamid, 5-fluorouracil / doxorubicin / ciklofoszfamid, 5-fluorouracil / epirubicin / ciklofoszfamid) 3 hetente. Az Avastint vagy a placebót 15 mg / kg dózisban adták háromhetente.
Ez a vizsgálat tartalmazott egy vak kezelési szakaszt, egy opcionális nyílt fázist a betegség progressziója után és a nyomon követnia túlélés értékelésére. A vak kezelés fázisában a betegek kemoterápiás kezelést és gyógyszeres kezelést (Avastin vagy placebo) kaptak 3 hetente a betegség progressziójáig, a kezelést korlátozó toxicitásig vagy halálig. A betegség dokumentált előrehaladása után az opcionális nyílt fázisba került betegek nyílt Avastin-t kaphattak a jóváhagyott második vonalbeli szerek széles választékával kombinálva.
A statisztikai elemzéseket egymástól függetlenül végezték el a két betegcsoport esetében: 1) kapecitabint Avastin -nal vagy placebóval kombinációban kapó betegek; 2) betegek, akik taxán- vagy antraciklin-alapú kezelést kapnak Avastin-nal vagy placebóval kombinálva. L "végpont az elsődleges vizsgálat a PFS volt, amelyet a kutató értékelt. Továbbá a "végpont az előválasztást egy független felülvizsgálati bizottság (IRC) is értékelte.
Ennek a vizsgálatnak az eredményei a protokollban meghatározott végső elemzésből, és az AVF3694g vizsgálatból származó, a progressziómentes túlélés és a válaszarányok szerinti, kapecitabinnal kezelt betegek statisztikailag független potenciális csoportjában végezték el a 11. táblázatot. A "feltáró teljes túlélés" eredményei elemzés, amely további 7 hónapot tartalmaz nyomon követni (a betegek hozzávetőleg 46% -a meghalt) szintén feltüntetik. A nyílt szakaszban Avastint kapó betegek aránya 62,1% volt a kapecitabin + placebo csoportban és 49,9% a kapecitabin + Avastin karban.
11. táblázat Az AVF3694g vizsgálat hatékonysági eredményei: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 szájon át naponta kétszer 14 napon keresztül, 3 hetente
b Rétegezett elemzés, amely magában foglal minden progresszió- és halálozási eseményt, kivéve azokat, amelyek esetében a protokollon kívüli kezelést (NPT) kezdték el a dokumentált progresszió előtt; ezen betegek adatait cenzúrázták az NPT megkezdése előtti utolsó daganatvizsgálat során.
"A PFS nem rétegzett elemzését (a kutató által értékelt) olyan betegek cenzúrázása nélkül végezték el, akiknél a protokollon kívüli kezelést (NPT) kezdték meg a betegség előrehaladása előtt. Ezen elemzések eredményei nagyon hasonlóak voltak az elsődleges elemzés eredményeihez a PFS.
Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
Az Avastin biztonságosságát és hatékonyságát a platinaalapú kemoterápia kiegészítéseként a nem pikkelyes nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegek első vonalbeli kezelésében az E4599 és BO17704 vizsgálatokban vizsgálták. A BO17704-es vizsgálat kimutatta, hogy mind a 7,5 mg / kg, mind a 15 mg / kg bevacizumab dózis 3 hetente egyszer növeli a progressziómentes túlélést és a válaszarányt.
E4599
Az E4599 vizsgálat egy multicentrikus, nyílt, randomizált, hatóanyag-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben az Avastint első vonalbeli kezelésként értékelték lokálisan előrehaladott NSCLC-ben (IIIb. Stádium, malignus pleurális effúzió) áttétes vagy nem-szövettani kiújuló betegeknél. sejt.
A betegeket randomizálták platinaalapú kemoterápiás kezelésre (paklitaxel 200 mg / m2 és karboplatin AUC = 6,0), mindkettőt IV infúzióval (PC), minden ciklus 1. napján, 3 héttől 6 ciklusig, vagy PC-vel Avastin-nal kombinálva 15 mg / kg dózisú IV-es infúzió az infúzióban minden 3 hetes ciklus 1. napján. A karboplatin-paklitaxel kemoterápia 6 ciklusának befejezése vagy a kemoterápia korai abbahagyása után az Avastin + karboplatin kar -paclitaxel betegek továbbra is monoterápiában kapják az Avastint. 3 hetente a betegség progressziójáig 878 beteget randomizáltak a két karba.
A vizsgálat során a vizsgálati kezelésben részesülő betegek 32,2% -a (136/422) 7-12, 21,1% -a (89/422) pedig 13 vagy több alkalommal kapott Avastint.
Az elsődleges végpont a túlélés időtartama volt, az eredményeket a 12. táblázat tartalmazza.
12. táblázat Az E4599 vizsgálat hatékonysági eredményei
Egy feltáró elemzésben az Avastin teljes túlélési haszna kevésbé volt releváns azon betegek alcsoportjában, akik nem rendelkeztek adenokarcinóma szövettani vizsgálattal.
BO17704
A BO17704 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, fázis III vizsgálat volt az Avastin-nal a ciszplatin és a gemcitabin mellett, szemben a placebóval, a ciszplatinnal és a gemcitabinnal, lokálisan előrehaladott nem laphám NSCLC-vel rendelkező betegeknél (IIIb. perikardiális), áttétes vagy visszatérő, akik korábban nem kaptak kemoterápiát. L "végpont elsődleges a progressziómentes túlélés volt; között végpont A másodlagos vizsgálatok a teljes túlélési időtartamot tartalmazták.
A betegeket randomizálták platinaalapú kemoterápiára, 80 mg / m2 ciszplatin intravénás infúzióra az 1. napon és 1250 mg / m2 gemcitabin intravénás infúzióra minden 3 hetes ciklus legfeljebb 6 ciklusáig (CG) placebóval vagy CG-vel Avastin 7,5 vagy 15 mg / kg dózisban IV minden 3 hetes ciklus 1. napján. Az Avastin karokban a betegek 3 hetente kaphattak Avastint monoterápiában a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitásig. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a jogosult betegek 94% -a (277/296) továbbra is kapta a bevacizumabot a 7. ciklus monoterápiájaként. A betegek nagy része (kb. 62%) számos rákellenes kezelésen esett át, amelyeket a protokoll nem határoz meg. hatással van a teljes túlélési elemzésre.
A hatásossági eredményeket a 13. táblázat tartalmazza.
13. táblázat A BO17704 vizsgálat hatékonysági eredményei
kezdetben mérhető betegségben szenvedő betegek
Előrehaladott és / vagy áttétes vesesejtes karcinóma (mRCC)
Avastin alfa-2a-interferonnal kombinálva előrehaladott és / vagy áttétes vesesejtes karcinóma első vonalbeli kezelésére (BO17705)
Ez egy kettős vak, randomizált fázis III vizsgálat volt, amely az Avastin és interferon (IFN) alfa-2a kombináció hatékonyságát és biztonságosságát értékelte, szemben az interferon (IFN) alfa-2a-val önmagában az első vonalbeli kezelésben. A 649 randomizált beteg (641) kezelt) Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, nem volt központi idegrendszeri áttét és "megfelelő szervműködés." Az IFN alfa-2a-t legfeljebb 52 hétig vagy a betegség progressziójáig adták az ajánlott kezdő dózisban, 9 MIU-ban hetente háromszor, ami lehetővé teszi az adag csökkentését akár 3 MIU-ig hetente háromszor 2 fázisban. országonként és Motzer -kritériumok szerint, valamint a kezelési karok kiegyensúlyozottak voltak a prognosztikai tényezők szempontjából az.
A végpont A vizsgálat elsődleges célja a teljes túlélés volt végpont másodlagos, beleértve a progressziómentes túlélést. Az Avastin IFN-alfa-2a-hoz történő hozzáadása jelentősen megnövelte a PFS-t és az objektív válaszarányt. Ezeket az eredményeket független radiológiai felülvizsgálat is megerősítette. A két hónaposvégpont az elsődleges teljes túlélés nem volt szignifikáns (HR = 0,91). A betegek nagy része (kb. 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) sorozatos, specifikálatlan rákellenes terápiát kapott, beleértve a daganatellenes szereket is, amelyek befolyásolhatták a teljes túlélési értékelést a vizsgálat befejezése után.
A hatékonysági eredményeket a 14. táblázat tartalmazza.
14. táblázat A BO17705 vizsgálat hatékonysági eredményei
A többváltozós feltáró elemzés a Cox regressziós modell szerint, előre meghatározott paramétereket használva azt mutatta, hogy a kiinduláskor értékelt alábbi prognosztikai tényezők szorosan korreláltak a túléléssel, függetlenül a kezeléstől: nem, fehérvérsejtszám és vérlemezkeszám, testtömegcsökkenés a 6 hónappal a beiratkozás előtt, áttétes helyek száma, a cél léziók fő átmérőinek összege, Motzer kritériumok. Ezeknek a tényezőknek a kiigazítása 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219) kockázati arányt eredményezett, ami 22% -os csökkenést jelez az Avastin + IFN alfa-2a csoportba tartozó betegek halálozási kockázatához képest az IFN alfa-2a karban.
Kilencvenhét beteg az IFN alfa-2a karban és 131 beteg az Avastin karban hetente háromszor csökkentette az IFN alfa 2a adagját 9 millió NE-ről 6 vagy 3 MIU-ra a protokoll szerint. Úgy tűnik, hogy az IFN alfa-2a dóziscsökkentése nem befolyásolta az Avastin és az IFN alfa-2a kombinációjának hatékonyságát a PFS szempontjából, amint azt egy alcsoport elemzés is bizonyítja. 2a, akik a vizsgálat során 6 vagy 3 MIU-ra csökkentették és fenntartották az IFN alfa-2a dózisát, 6, 12 és 18 hónapos betegségmentes túlélési arányuk 73, 52, illetve 21%volt, szemben a 61, 43 és 17% az Avastin-nal és IFN alfa-2a-val kezelt betegek globális populációjában.
AVF2938
Ez egy randomizált, kettős vak, fázis II klinikai vizsgálat volt, amelyben az Avastin 10 mg / kg-ot vizsgálták 2 hetes ütemtervben, míg az Avastin-t ugyanazon dózisban napi 150 mg erlotinib-szel kombinálva vizsgálták vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél. . Ebben a vizsgálatban összesen 104 beteget randomizáltak kezelésre, 53 beteg 10 mg / kg Avastin -t 2 hetente, plusz placebót és 51 Avastin 10 mg / kg 2 hetente plusz napi 150 mg erlotinib -et. Az "elemzés"végpont az elsődleges nem különbözött az Avastin + placebo és az Avastin + erlotinib karok között (PFS -medián 8,5 versus 9,9 hónap). Minden karban hét betegnek volt objektív válasza. Az erlotinib bevacizumabbal történő kiegészítése nem eredményezte az OS javulását (HR 1,764; p = 0,1789), az objektív válasz időtartamát (6,7 versus 9,1 hónap) vagy a tünetek progressziójáig eltelt időt (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ez egy randomizált fázis II vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és a placebó hatékonyságát és biztonságosságát hasonlították össze. Összesen 116 beteget randomizáltak, akik 2 hetente 3 mg / kg bevacizumabot kaptak (n = 39), 10 mg / kg 2 hetente ( n = 37) vagy placebo (n = 40) ideiglenes kimutatta, hogy a 10 mg / kg csoportban jelentősen meghosszabbodott a betegség progressziójáig eltelt idő a placebo csoporthoz képest (veszélyességi arány 2,55; p
Epithelialis petefészek, petevezeték és primer hashártya rák
A petefészekrák első vonalbeli kezelése
Az Avastin biztonságosságát és hatékonyságát epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártya-rákos betegek első vonalbeli kezelésében két, III. Fázisú klinikai vizsgálatban (GOG-0218 és BO17707) értékelték, amelyek az "Avastin hozzáadása karboplatin és paklitaxel kezelési rend, csak a kemoterápia.
GOG-0218
A GOG-0218 vizsgálat egy fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, háromkarú vizsgálat volt, amely azt értékelte, hogy az Avastin hozzáadása a jóváhagyott kemoterápiás rendhez (karboplatin és paklitaxel) hámsejtek petefészekrákban, petefészekben szenvedő betegeknél csőrák vagy előrehaladott elsődleges hashártya rák (FIGO IIIB, IIIC és IV stádium).
Azokat a betegeket, akiket korábban petefészekrák miatt bevacizumabbal vagy daganatellenes kezeléssel (pl. Kemoterápia, monoklonális antitest terápia, tirozin -kináz inhibitor terápia vagy hormonterápia) kezeltek, vagy azokat a betegeket, akik korábban has- vagy hasi sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból.
Összesen 1873 beteget randomizáltak, egyenlő arányban, a következő három karba:
• CPP kar: Öt ciklus placebó (a 2. ciklusból indítva) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg / m2) kombinálva 6 cikluson keresztül, majd ezt követően csak 15 hónapos kezelésig placebót adnak
• CPB15 kar: Öt Avastin -ciklus (15 mg / kg, 3 -szor a második ciklusból kezdődően) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg / m2) kombinálva 6 cikluson keresztül, majd csak 15 hónapon keresztül placebót adnak a terápiáról
• CPB15 + kar: Öt Avastin -kúra (15 mg / ttkg, a második ciklusban, a második ciklusban kezdődött) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg / m2) kombinálva 6 cikluson keresztül, majd az Avastin monoterápia folyamatos alkalmazásával (15 mg / kg q3w) legfeljebb 15 hónapos terápia.
A vizsgálatba bevont betegek többsége fehér volt (87% a három karon); a medián életkor 60 év volt a CPP és CPB15 csoportban és 59 év a CPB15 + karban; a CPP és CPB15 betegek 29% -a és a CPB15 + kar 26% -a volt 65 évnél idősebb. Az összes beteg megközelítőleg 50% -ának GOG PS értéke 0 volt a kiindulási értéknél, körülbelül 43% -ának GOG PS értéke 1, és körülbelül 7% -ának GOG PS értéke 2 volt. % CPB15 +), PPC (16% CPP, 15% CPB15, 13% CPB15 +) és FTC (1% CPP, 3% CPB15, 2% CPB15 +) esetén. A legtöbb beteg savós típusú adenokarcinómában szenvedett (85% CPP és CPB15, 86% CPB15 +). Az összes bevont beteg hozzávetőlegesen 34% -a volt a FIGO III. Stádiumban, optimálisan reszekálva értékelhető maradék betegséggel, 40% -a a FIGO III. Szakaszban, szuboptimális radikalizálódással, és 26% -a a FIGO IV.
Az elsődleges végpont a kutató által értékelt PFS volt, figyelembe véve a betegség progresszióját radiológiai képalkotás, CA 125-szintek vagy a protokollban meghatározott tünetek súlyosbodása alapján. Ezenkívül előre meghatározott adatelemzést végeztünk a CA alapján meghatározott progressziós események cenzúrázásával. 125 értékeket, valamint a PFS független értékelését, csak a radiológiai értékelések függvényében.
A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Összehasonlítva a csak kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel az első vonalbeli kezelésben, azok a betegek, akik bevacizumabot kaptak 15 mg / ttkg dózisban, kombinálva a kemoterápiával, és akik bevacizumab monoterápiában (CPB15 +), klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS -ben.
Azon betegeknél, akiket csak bevacizumabbal és kemoterápiával kombinálva kezeltek, és akik nem folytatták a bevacizumab monoterápiát (CPB15), nem észleltek klinikailag szignifikáns javulást a PFS -ben.
E vizsgálat eredményeit a 15. táblázat foglalja össze.
15. táblázat A GOG-0218 vizsgálat hatékonysági eredményei
1 A kutató által értékelt PFS-elemzés a protokoll által meghatározott GOG paraméterek alapján (a betegek nem cenzúráztak sem a CA 125 meghatározott progressziójára, sem az NPT-re a betegség progressziója előtt), az adatok határideje 2010. február 25-én volt.
2 A vezérlőkarhoz képest; rétegzett veszélyességi arány.
3 Egyoldalú log-rank teszt, p-érték
4 p határ egyenlő 0,0116 -tal.
5 Kiindulási helyzetben értékelhető betegségben szenvedő betegek.
6 A végső teljes túlélési elemzést akkor végezték, amikor a betegek 46,9% -a meghalt.
A PFS előre meghatározott elemzéseit végezték el, amelyek mindegyikének határideje 2009. szeptember 29-e. Ezen elemzések eredményei a következők:
• A kutató által értékelt, a protokollban meghatározott PFS-elemzés (nem cenzúrázva a progresszióra, amelyet a CA 125 és az NPT-értékek határoztak meg) 0,71 rétegzett veszélyességi arányt mutatott (95% CI: 0, 61-0,83; 1-oldalas log rank teszt , p-érték
• A PFS elsődleges elemzése, amelyet a kutatók értékeltek (a CA-125 értékek által meghatározott progresszió másodpercenkénti cenzúrázása és az NPT), 0,62 rétegzett veszélyarányt mutatott (95% CI: 0,52-0,75, 1 oldalas napló) rang teszt, p-érték
• A független felülvizsgálati bizottság által meghatározott PFS elemzés (az NPT cenzúrázása) 0,62 rétegzett veszélyességi arányt mutatott (95% CI: 0,50–0,77, egyoldalas log rank teszt, p érték
A betegség stádiumához és az elsődleges műtéthez kapcsolódó alcsoportok szerinti PFS -elemzéseket a 16. táblázat tartalmazza. Ezek az eredmények megerősítik a PFS -elemzés megbízhatóságát, amint azt a 15. táblázat mutatja.
16. táblázat - A PFS1 eredményei a betegség és a műtét stádiumai szerint a GOG -0218 vizsgálatból
1 A kutató által értékelt PFS-elemzés a protokoll által meghatározott GOG paraméterek alapján (a betegek nem cenzúráztak sem a CA 125 meghatározott progressziójára, sem az NPT-re a betegség progressziója előtt), az adatok határideje 2010. február 25-én volt.
2 Súlyos maradó betegséggel
3 Az összes randomizált beteg 3,7% -a volt IIIB stádiumú betegségben
4A vezérlőkarhoz képest
BO17707 (ICON7)
A BO17707 egy III. Fázisú, kétkarú, multicentrikus, randomizált, kontrollált, nyílt vizsgálat, amelynek célja az Avastin karboplatinhoz és paklitaxelhez való hozzáadásának hatásának értékelése műtét után epiteliális petefészekrákban szenvedő betegeknél. IIA a FIGO besorolás szerint (3. fokozat vagy tiszta sejt szövettani altípus; n = 142), vagy IIB - IV. Szakasz a FIGO osztályozás szerint (minden fokozat és minden típusú szövettani, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Azokat a betegeket, akiket korábban bevacizumabbal vagy daganatellenes terápiával kezeltek petefészekrák kezelésére (pl. Kemoterápia, monoklonális antitest terápia, tirozin -kináz inhibitor terápia vagy hormonterápia), vagy azokat a betegeket, akik korábban sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból.
Összesen 1528 beteget randomizáltak, egyenlő arányban, a következő két karba:
• CP kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg / m2) 6 cikluson keresztül, 3 hétig
• CPB7.5 + kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg / m2) 6 ciklusonként 3 hetente, Avastin -nal (7,5 mg / kg, háromhetente) kombinálva, legfeljebb 12 hónapon keresztül (az Avastin adagolása a második naptól kezdődik) kemoterápiás ciklus, ha a kezelést a műtétet követő 4 héten belül kezdték el, vagy az első ciklustól, ha a kezelést több mint 4 héttel a műtét után kezdték el).
A vizsgálatba bevont betegek többsége fehér kaukázusi származású volt (96%), az átlagéletkor 57 év volt mindkét kezelési ágban, a betegek 25% -a 65 éves vagy idősebb, és a betegek körülbelül 50% -ának PS -értéke 1 volt. Az ECOG skála és a betegek 7%-ának mindegyik kezelési karban az ECOG PS értéke 2 volt. A legtöbb beteg EOC -diagnózisa (87,7%), majd PPC (6,9%) és FTC (3,7%), vagy "vegyes szövettan" (1,7%) volt. A legtöbb beteg a FIGO III. Stádiumban volt (mindkettőben 68%), majd a FIGO besorolás szerinti IV. Stádiumban (13% és 14%), a FIGO besorolás szerinti II. Szakaszban (10% és 11%) és az I. stádiumban. a FIGO besorolás (9% és 7%). A legtöbb beteg mindegyik kezelési karban (74% és 71%) kezdetben rosszul differenciált daganatot diagnosztizált (3. fokozat). Az EOC tünetei hasonlóak voltak a kezelési karokban; A betegek 69% -ában mindkét karban serózus típusú adenokarcinóma volt.
L "végpont az elsődleges PFS volt, amelyet a vizsgáló a RECIST segítségével értékelt.
A vizsgálat teljesítette elsődleges célkitűzését a PFS javulása tekintetében. Összehasonlítva a csak első vonalbeli kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel, azok a betegek, akik bevacizumabot kaptak 7,5 mg / kg dózisban háromhetente kemoterápiával kombinálva, és akik folytatták a bevacizumab szedését legfeljebb 18 ciklus esetében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS.
E vizsgálat eredményeit a 17. táblázat foglalja össze.
17. táblázat A BO17707 (ICON7) vizsgálat hatékonysági eredményei
1 Mérhető betegségben szenvedő betegeknél a kiindulási időszakban.
2 A vizsgálók által értékelt PFS elemzés, az adatok levágásával 2010. november 30-án.
3 A teljes túlélés végső elemzését az adatok 2013. március 31-i határidejével végeztük el, amikor a betegek 46,7% -a meghalt.
Az elsődleges kutató által értékelt PFS-elemzés 2010. február 28-ra visszavezethető adatszűkítéssel 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, log-rank teszt kétoldalas, p-érték 0,0010) osztályozhatatlan veszélyességi arányt mutatott a PFS medián értéke 16,0 hónap a CP csoportban és 18,3 hónap a CPB7,5 + karban.
A betegség stádiumához és az elsődleges műtéthez kapcsolódó alcsoportok szerinti PFS -elemzést a 18. táblázat mutatja be. Ezek az eredmények megerősítik a PFS -elemzés robusztusságát, amint azt a 17. táblázat tartalmazza.
18. táblázat - PFS1 eredmények a betegség stádiumában és a sebészetben a BO17707 vizsgálatból (ICON7)
1 A vizsgálók által értékelt PFS elemzés, 2010. november 30-i adatmegszakítással.
2 Súlyos maradó betegséggel vagy anélkül
3 A betegek 5,8% -a IIIB stádiumú betegségben szenvedett
4A vezérlőkarhoz képest
Ismétlődő petefészekrák
Az Avastin biztonságosságát és hatásosságát visszatérő hámrák, petevezetékrák vagy primer hashártya rák kezelésében két, III. Fázisú vizsgálatban (AVF4095g és MO22224) vizsgálták, különböző kemoterápiás kezelési rendekkel és betegpopulációkkal.
• Az AVF4095g vizsgálat a bevacizumab karboplatinnal és gemcitabinnal kombinált hatékonyságát és biztonságosságát értékelte visszatérő platinaérzékeny epitheliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártya-betegekben.
• A MO22224 vizsgálat a paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinált bevacizumab hatékonyságát és biztonságosságát értékelte relapszusban lévő hámpetefészek, petevezeték vagy platina-rezisztens primer hashártya-daganatos betegeknél.
AVF4095g
A randomizált III. Fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat (AVF4095g) az Avastin biztonságosságát és hatékonyságát értékelte olyan betegek kezelésében, akiknél megismétlődött a platinaérzékeny epiteliális petefészekrák, petevezetékrák vagy rák. Peritoneális betegség, akik korábban nem kaptak kemoterápiát a relapszus miatt vagy korábbi bevacizumab -kezelés miatt. A vizsgálatban összehasonlították az Avastin karboplatinhoz és a gemcitabin kemoterápiához való hozzáadásának hatását, majd az Avastin önmagában történő alkalmazását a betegség progressziójáig, összehasonlítva a karboplatinnal és csak gemcitabinnal végzett kemoterápiával.
Csak azokat a betegeket vették be a vizsgálatba, akiknél petefészekrák, primer hashártya-rák vagy szövettanilag dokumentált petefészekrák volt, amely a platinaalapú kemoterápia befejezése után legalább 6 hónappal kiújult, és akik nem kaptak relapszusos kemoterápiát vagy korábbi kezelést. inhibitorok vagy más VEGF receptor célzó szerek.
Összesen 484 mérhető betegségben szenvedő beteget randomizáltak 1: 1 arányban:
• karboplatin (AUC4, 1. nap) és gemcitabin (1000 mg / m2 az 1. és a 8. napon) és egyidejű placebó 3 hetente 6 ciklusban és legfeljebb 10 ciklusban, majd ezt követően csak placebóval (3 hetente) a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig .
• karboplatin (AUC4, 1. nap) és gemcitabin (1000 mg / m2 az 1. és a 8. napon) és az egyidejűleg alkalmazott Avastin (15 mg / kg az 1. napon) 3 hetente 6 ciklusonként és legfeljebb 10 cikluson keresztül, majd ezt követően az Avastin (15 mg) / kg 3 hetente) önmagában a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig.
L "végpont az elsődleges a progressziómentes túlélés volt, a kutatók értékelése alapján, módosított RECIST 1.0-val. Többvégpont ezek közé tartozott az objektív válasz, a válasz időtartama, a teljes túlélés és a biztonság. Független felülvizsgálat a " végpont elsődleges.
E vizsgálat eredményeit a 19. táblázat foglalja össze.
19. táblázat Az AVF4095 vizsgálat hatékonysági eredményei
A legutóbbi platina terápiától való visszaesésig eltelt idő által meghatározott alcsoportok PFS -elemzéseit a 20. táblázat foglalja össze.
20. táblázat Progressziómentes túlélés az utolsó platina terápiától a relapszusig
MO22224
A MO22224 vizsgálat a bevacizumab kemoterápiával kombinált hatékonyságát és biztonságosságát értékelte visszatérő hámrák, petevezetékrák vagy platina-rezisztens primer hashártya-rák kezelésében. A kísérleti terv fázis III-as vizsgálatot tartalmazott. Kétkarú, randomizált, nyitott címke a bevacizumab -kezelés kemoterápiával (CT + BV) kombinált kezelésének értékelésére, szemben a kizárólag kemoterápiával (CT).
A vizsgálatba összesen 361 beteget vontak be, akik csak kemoterápiát [paklitaxelt, topotekánt vagy pegilált liposzómális doxorubicint (PLD)] vagy kemoterápiát kaptak bevacizumabbal kombinálva:
• CT kar (csak kemoterápia):
• paklitaxel 80 mg / m2 infúzió formájában 1 óra az 1., 8., 15. és 22. napon 4 hetente.
• 4 mg / m2 topotekán iv. 30 perc az 1., 8. és 15. napon 4 hetente. Alternatív megoldásként 1,25 mg / m2 dózis adható 30 percig az 1-5. Napon 3 hetente.
• PLD 40 mg / m2 iv. Infúzió formájában 1 mg / perc az 1. napon csak 4 hetente. Az 1. ciklus után a gyógyszert 1 órás infúzióban lehet beadni.
• CT + BV kar (kemoterápia + bevacizumab):
• A választott kemoterápiát 10 mg / kg bevacizumabbal együtt adtuk. 2 hetente (vagy 15 mg / kg bevacizumabot 3 hetente 1,25 mg / m2 topotekánnal kombinálva az 1. napon. "5 minden 3 hétben).
A jogosult betegeknél epiteliális petefészekrák, petevezetékrák vagy progresszív primer hashártya-rák volt kevesebb, mint 6 hónappal a legalább 4 kezelést tartalmazó platina-alapú kezelés után.
A betegek várható élettartama ≥12 hét volt, és korábban nem kaphattak sugárkezelést a medencére vagy a hasra. A betegek többsége FIGO IIIC vagy IV stádiumú betegségben szenvedett. A betegek többségének mindkét karban az ECOG Performance Status (PS) értéke 0 volt (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Az 1 vagy ≥ 2 ECOG PS -vel rendelkező betegek aránya 38,7% és 5,0% volt a CT -csoportban, 29,8% és 9,0% a CT + BV karban. A faji adatok a betegek 29,3% -áról állnak rendelkezésre, és szinte minden beteg kaukázusi volt. A betegek átlagéletkora 61,0 év (tartomány: 25-84) volt. Összesen 16 beteg (4,4%) volt> 75 éves. A mellékhatások miatti abbahagyás általános aránya 8,8% volt a CT-karban és 43,6% a CT + BV csoportban (főként a 2-3. Fokú mellékhatások miatt), és a CT + BV karban való megszakításig eltelt medián idő 5,2 hónap, míg a CT csoport 2,4 hónapja. A 65 évnél idősebb betegek alcsoportja 8,8% volt a CT -karban és 50,0% a CT + BV -ben.A PFS HR -értéke 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) és 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) volt az életkori alcsoportokban.
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt, míg a másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszarány és a teljes túlélés Az eredményeket a 21. táblázat tartalmazza.
21. táblázat A MO22224 vizsgálat hatékonysági eredményei
A táblázatban bemutatott összes elemzés rétegzett elemzés.
* Az elsődleges elemzés elvégzésének határideje 2011. november 14.
** Randomizált betegek, akik mérhető betegséggel rendelkeznek a kiinduláskor.
*** A teljes túlélés végső elemzését 266 haláleset észlelése után végezték el, ami a beírt betegek 73,7% -a.
A tanulmány elérte elsődleges célját, a PFS javítását. Azokhoz a betegekhez képest, akiket csak kemoterápiával (paklitaxellel, topotekánnal vagy PLD-vel) kezeltek a platinarezisztens relapszus hátterében, azok a betegek, akik bevacizumabot kaptak 2 hetente 10 mg / kg (vagy 15 mg / kg dózisban, ha topotekánnal kombinálva 1,25 mg / m2 az 1. napon. "" minden 3 hét ") kemoterápiával kombinálva, és akik továbbra is bevacizumabot kaptak, amíg a betegség progressziója vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulása statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS -ben. A kemoterápiás kohortban (paklitaxel, topotekán és PLD) végzett PFS és OS feltáró elemzéseit a 22. táblázat foglalja össze.
22. táblázat: PFS és OS feltáró elemzés kemoterápiás kohorszok szerint.
A méhnyakrák
GOG-0240
Az Avastin kemoterápiával (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán) kombinált hatékonyságát és biztonságosságát tartós, visszatérő vagy áttétes méhnyakrákos betegek kezelésében vizsgálták a GOG-0240 vizsgálatban, egy fázis III vizsgálatban, randomizált, négy- kar, nyitott és multicentrikus.
Összesen 452 beteget randomizáltak kezelésre:
• Paclitaxel 135 mg / m2 iv. 24 órán keresztül az 1. napon, és 50 mg / m2 ciszplatint a 2. napon, 3 hetente (q3w); vagy
Paclitaxel 175 mg / m2 iv. több mint 3 óra az 1. napon és 50 mg / m2 ciszplatin iv. a 2. napon (q3w); vagy
Paclitaxel 175 mg / m2 iv. több mint 3 órán keresztül az 1. napon, és ciszplatin 50 mg / m2 intravénásan az 1. napon (qww)
• Paclitaxel 135 mg / m2 iv. 24 órán keresztül az 1. napon és 50 mg / m2 ciszplatin iv. a 2. napon + bevacizumab 15 mg / kg iv. a 2. napon (q3w); vagy
Paclitaxel 175 mg / m2 iv. 3 órán keresztül az 1. napon és 50 mg / m2 ciszplatin iv. a 2. napon + bevacizumab 15 mg / kg iv. a 2. napon (q3w); vagy
Paclitaxel 175 mg / m2 iv. 3 órán keresztül az 1. napon, és ciszplatin 50 mg / m2 iv. az 1. napon + bevacizumab 15 mg / kg iv. az 1. napon (qww)
• Paclitaxel 175 mg / m2 iv. 3 órán keresztül az 1. napon, és a topotekán 0,75 mg / m2 iv. 30 perc alatt az 1-3. napon (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 iv. 3 órán keresztül az 1. napon, és a topotekán 0,75 mg / m2 intravénásan 30 perc alatt az 1-3. napon + bevacizumab 15 mg / kg iv. az 1. napon (q3w).
A jogosult betegeknél perzisztens, visszatérő vagy áttétes laphámrák, adenokvámos karcinóma vagy méhnyak-adenokarcinóma volt, amelyek műtéti és / vagy sugárterápiás kezelésre nem voltak alkalmasak, és nem voltak előzetesen bevacizumabbal vagy más VEGF-gátlókkal vagy receptor-célzó szerekkel kezelve. .
A medián életkor 46,0 év (tartomány: 20-83) volt a csak kemoterápiás csoportban és 48,0 év (tartomány: 22-85) a kemoterápia + Avastin csoportban, a 65 év feletti életkor 9,3% -kal a kezelt csoportban csak kemoterápiával és 7,5% a kemoterápiával + Avastin -nal kezelt csoportban.
A kiindulási 452 randomizált beteg többsége kaukázusi volt (80,0% a csak kemoterápiás csoportban és 75,3% a kemoterápia + Avastin csoportban), laphámrákja volt (67,1% a csak kemoterápiás csoportban), és 69,6% -a kemoterápia + Avastin csoport), a betegség perzisztenciája / kiújulása (83,6% a csak kemoterápiás csoportban és 82,8% a kemoterápia + Avastin csoportban), 1-2 metasztatikus hely (72,0% a csak kemoterápiás csoportban és 76,2% a kemoterápiás csoportban) kemoterápia + Avastin csoport), nyirokcsomó-érintettség (50,2% a csak kemoterápiás csoportban és 56,4% a kemoterápia + Avastin csoportban) és platinamentes intervallum ≥ 6 hónap (72,5% a csak kemoterápiás csoportban és 64,4% a kemoterápia + Avastin csoport).
Az elsődleges hatékonysági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatékonysági végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány. Az elsődleges elemzés és a nyomon követési elemzés eredményei az Avastin-kezelés, valamint a kísérleti kezelés függvényében láthatók, a 23. és 24. táblázatban, illetőleg.
23. táblázat A GOG-0240 vizsgálat hatékonysági eredményei Avastin-alapú kezeléssel
1 Becslések Kaplan-Meier szerint
2 A betegek és a részleges válasz (PR) vagy teljes válasz (CR) betegek százalékos aránya a legjobb általános válasznak bizonyult; százalékos arányt a kiindulási időszakban mérhető betegségben szenvedő betegekre számítva.
3 95% CI binomiális minta esetén a Pearson-Clopper módszer szerint
4IC 95% -ban közelít a két arány közötti különbséghez a Hauck-Anderson módszer szerint
5 Log-rank teszt (rétegzett)
A 6L "elsődleges elemzést 2012. december 12-i határidővel végeztük, és végső elemzésnek tekintjük.
7 A nyomon követési elemzést 2014. március 7-i határidővel végeztük.
A 8P érték csak leíró jellegű
24. táblázat A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei vizsgálati kezeléssel
1 Az elsődleges elemzést a 2012. december 12-i határidővel végezték, és végső elemzésnek tekintik.
2 A nyomon követési elemzést 2014. március 7-i határidővel végeztük. Minden p-érték csak leíró jellegű
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett a bevacizumabbal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjában, emlőrákban, vastagbél- és végbél adenokarcinómában, tüdőrákban (mikrocitoma és nem kissejtes), vese- és vesemedencében. karcinóma (a nephroblastoma, a nephroblastomatosis, a tiszta sejtes szarkóma, a meroblasztos nephroma, a vese velővelő karcinóma és a vese rhabdoid tumor kivételével), a petefészekrák (a rhabdomyosarcoma és a csírasejt -daganatok kivételével), a petevezeték -karcinóma (kivéve a rhabdomyosarcoma és a csírasejt -daganat), (kivéve a blasztómákat és a szarkómákat) és a méhnyak és a méh testének karcinóma.
Két vizsgálatban nem figyeltek meg daganatellenes hatást, összesen 30, 3 évnél idősebb, revalapált vagy progresszív, nagyfokú gliomájú gyermek bevonásával, bevacizumabbal és irinotekánnal kezelve. Nincs elegendő információ a bevacizumab biztonságosságának és hatásosságának megállapításához az újonnan diagnosztizált, magas fokú gliomájú gyermekeknél.
Egy egykarú vizsgálatban (PBTC-022) 18 gyermek relapszusos vagy progresszív, nem pontines magas fokú gliomában szenvedett (köztük 8 glioblasztóma [WHO IV. Fokozat], 9 anaplasztikus [III. Fokozat] asztrocitoma és 1 anaplasztikus oligodendroglioma [ Fokozat]] bevacizumabbal (10 mg / kg) kéthetes különbséggel, majd bevacizumabbal és CPT-11-tel (125-350 mg / m2) kombinálva kéthetente egyszer a progresszióig. Nem voltak objektív (részleges vagy teljes) radiológiai válaszok (MacDonald kritériumok). A toxicitás és a mellékhatások közé tartozott az artériás magas vérnyomás és a fáradtság, valamint a központi idegrendszeri ischaemia akut neurológiai deficittel.
Egy egyetlen intézményben végzett retrospektív sorozatban 12 relapszusos vagy progresszív, magas fokú gliomájú gyermeket (3 a WHO IV., 9, III. Fokú) egymást követően (2005-2008) kezeltek bevacizumabbal (10 mg / kg) és irinotekánnal (125 mg / m2) 2 hetente. 2 részleges válasz volt és nem teljes válasz (MacDonald kritériumok).
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A bevacizumabra vonatkozó farmakokinetikai adatok tíz, klinikai vizsgálatban gyűjtöttek, amelyekben szilárd rosszindulatú daganatok fordultak elő. Valamennyi klinikai vizsgálatban a bevacizumabot intravénás infúzióban adták be. Az infúziós sebesség a tolerálhatóságtól függött, a kezdeti infúziós idő 90 perc volt. A bevacizumab farmakokinetikai profilja lineáris volt 1-10 mg / kg dózisban.
terjesztés
A tipikus központi rekesz térfogat értéke (Vc) 2,73 l és 3,28 l volt női és férfi betegeknél, az értékek az IgG és más monoklonális antitestek esetében leírt tartományban voltak.Ha a bevacizumabot daganatellenes szerekkel együtt adják be, a tipikus perifériás térfogat (Vp) értéke 1,69 L és 2,35 L volt a nőknél és a férfiaknál. A testtömeg -korrekció után a férfi betegeknél nagyobb volt a Vc (+ 20%), mint a nőknél.
Biotranszformáció
A bevacizumab metabolizmusának elemzése nyulakban, akik egyetlen iv. az endogén IgG -nek, ezért elsősorban a test minden részén, beleértve az endothelsejteket is, proteolitikus katabolizmus révén, és nem elsősorban a vesén és a májon keresztül történő elimináción alapul. -élet.
Kiküszöbölés
A clearance érték átlagosan 0,188 és 0,220 l / nap volt nőknél és férfiaknál. A testtömeg -korrekciót követően a férfiaknál magasabb volt a bevacizumab clearance -e (+ 17%), mint a nőknél. A kétkamrás modellhez képest az eliminációs felezési idő 18 nap egy tipikus női betegnél és 20 nap egy tipikus férfi betegnél.
Az alacsony albumin -értékek és a nagy daganatterhelés általában a betegség súlyosságának mutatói. A bevacizumab kiürülése körülbelül 30% -kal gyorsabb volt alacsony szérumalbumin -értékű betegeknél, és 7% -kal gyorsabb a nagy daganatterhelésű betegeknél, összehasonlítva egy tipikus albuminértékkel és átlagos daganatterheléssel rendelkező beteggel.
Farmakokinetika bizonyos betegpopulációkban
A populáció farmakokinetikáját elemezték a demográfiai jellemzők hatásainak értékelésére. Ennek az elemzésnek az eredményei nem mutattak ki szignifikáns különbséget a bevacizumab farmakokinetikájában az életkor alapján.
Veseelégtelenség
Nem végeztek vizsgálatokat a bevacizumab farmakokinetikájának vizsgálatára veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a vesék nem kritikus szerv a bevacizumab metabolizmusa vagy kiválasztása szempontjából.
Májelégtelenség
Nem végeztek vizsgálatokat a bevacizumab farmakokinetikájának vizsgálatára májelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a máj nem kritikus szerv a bevacizumab metabolizmusában vagy kiválasztásában.
Gyermekpopuláció
A bevacizumab farmakokinetikáját korlátozott számú gyermekbetegen vizsgálták. A kapott farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a bevacizumab eloszlási térfogata és clearance -e hasonló a szolid tumoros felnőttekéhez.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Cynomolgus majmokon végzett, legfeljebb 26 hetes vizsgálatok során epiphysealis diszpláziát figyeltek meg fiatalkorú állatoknál, nyitott növekedési lemezekkel, a bevacizumab átlagos szérumkoncentrációja alatt az emberben várható átlagos terápiás koncentráció alatt. Nyulaknál a bevacizumab gátolta a sebgyógyulást a javasolt klinikai dózis alatti adagokban, de a sebgyógyulásra gyakorolt hatás teljesen visszafordítható volt.
Nem végeztek vizsgálatokat a bevacizumab mutagén és karcinogén potenciáljának értékelésére.
Nem végeztek specifikus állatkísérleteket a termékenységre gyakorolt hatás értékelésére. Azonban ésszerű arra számítani, hogy kedvezőtlen hatást gyakorol a nő termékenységére, mivel az állatokon végzett vizsgálatok a többszörös dózisok beadásával kapcsolatos toxicitásról azt mutatták, hogy "gátolják a petefészek tüszők érését, és csökkentik / hiányzik" sárgatestből, ennek következtében csökken a petefészek és a méh súlya, valamint a menstruációs ciklusok száma.
A bevacizumab embriotoxikus és teratogén volt a nyúlban. A megfigyelt hatások közé tartozott az anyai és magzati testtömeg csökkenése, a magzati felszívódások számának növekedése, valamint a specifikus súlyos malformációk és a magzati csontrendszeri rendellenességek gyakoribb előfordulása. A magzatot érintő végzetes kimenetel minden vizsgált dózisnál megfigyelhető volt; a legalacsonyabb beadott adag átlagos szérumkoncentrációt eredményezett, körülbelül 3-szor magasabbra, mint az embereknél, 2 hetente 5 mg / kg adag beadása után. A forgalomba hozatalt követően megfigyelt magzati rendellenességekről a 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás és 4.8 Nem kívánatos hatások.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Trehalóz -dihidrát
Nátrium -foszfát
Poliszorbát 20
Injekcióhoz való víz
06.2 Inkompatibilitás
Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
Amikor a bevacizumabot glükózoldattal (5%) hígítják, koncentrációfüggő lebomlási profil figyelhető meg.
06.3 Érvényességi idő
Injekciós üveg (zárt)
2 év.
Hígított gyógyszer
A készítmény kémiai és fizikai stabilitása 48 ° C-on bizonyított 2 ° C és 30 ° C között 9 mg / ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban. Mikrobiológiai, a terméket azonnal fel kell használni. azonnali, a felhasználót kell felelőssé tenni a tárolási időért és körülményekért, amelyek általában nem haladhatják meg a 24 órát 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között hajtották végre.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 ° C-8 ° C) tárolandó.
Nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a külső dobozban.
A gyógyszer hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
4 ml oldat 100 mg bevacizumabot tartalmazó, dugóval (butilgumi) ellátott injekciós üvegben (I. típusú üveg).
16 ml oldat 400 mg bevacizumabot tartalmazó injekciós üvegben (I. típusú üveg), dugóval (butilgumi).
1 injekciós üveg csomag.
06.6 Használati utasítás
Az Avastint egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technikával, hogy biztosítsa az elkészített végső oldat sterilitását.
A szükséges mennyiségű bevacizumabot ki kell vonni, és a megfelelő beadási térfogatra kell hígítani 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid injekciós oldattal. A végső bevacizumab oldat koncentrációját 1,4 mg / ml és 16,5 mg / ml között kell tartani. A legtöbb esetben a szükséges mennyiségű Avastin 0,9% -os nátrium -klorid oldatos injekcióval 100 ml -re hígítható.
A parenterális beadásra szánt gyógyszereket beadás előtt szemrevételezésnek kell alávetni, hogy kizárják a részecskék jelenlétét és a színváltozás jeleit.
Nem figyeltek meg inkompatibilitást az Avastin és a polivinil -klorid vagy poliolefin infúziós tasakok vagy készletek között.
Az Avastin csak egyszer használható, mivel a termék nem tartalmaz tartósítószereket. A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Roche Registration Limited
6 Sólyom út
Shire Park
Welwyn kertváros
AL7 1TW
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml -es injekciós üveg
036680015
EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml -es injekciós üveg
036680027
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2005. január 12
Az utolsó megújítás időpontja: 2015. január 14
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2015. március
