Immunterápia: terápiás célok
A kutatási erőfeszítések ellenére az Alzheimer -kórhoz (AD) vezető pontos mechanizmusok nagyrészt ismeretlenek: ez korlátozza a lehetséges terápiás célpontok azonosítását a hatékony immunizálás érdekében a betegség megelőzésében vagy módosításában.
A betegség előrehaladása nem ismert, de úgy gondolják, hogy legalább részben és bizonyos AD-formák esetében a β-amiloid- és tau-fehérjék megváltozott metabolizmusához kapcsolódik, ami a β-amiloid plakkok felhalmozódásaként nyilvánul meg. neurofibrilláris gubancok a tau -ban (NFT) az agyban.
Az elmúlt évtizedben a gyógyszergyárak számos erőfeszítést tettek annak érdekében, hogy a β-amiloid peptid (Aβ) fragmentumainak eltávolítását célozzák az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyából az alábbiak alkalmazásával:
- Aβ antigének (aktív oltás): a betegek ugyanazt az antigént injekciózzák;
- Anti-Aβ antitestek (passzív vakcinázás): monoklonális antitesteket (mAb) használnak a β-amiloid peptidek különböző részei ellen (oldható, lerakódott, oligomer).
Állatmodellekben is kimutatták, hogy mind a vakcinák beadása, mind a passzív immunterápia (ezt a kifejezést akkor használják, amikor specifikus aktivált effektor immunsejteket közvetlenül a betegnek adnak be, és nem indukálják vagy tágítják a szervezetben) javuláshoz vezetett a kognitív teljesítményt az amiloid plakk lerakódások clearance -ének növekedésével összefüggésben.
Jegyzet. A clearance a farmakológiában a plazma virtuális térfogatát jelzi, amelyet egy bizonyos anyagból "x" -ből megtisztítanak az időegységben.
Az agyi képalkotással (különösen pozitron emissziós tomográfiával, PET) végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az anti-Aβ antitestekkel végzett passzív immunterápia klinikai vizsgálatainak résztvevői között 18 hónap elteltével csökkent az amiloid ligandumok száma. a plakkokkal lerakódott vagy oldható β-amiloid mennyisége az Alzheimer-kóros betegek agyában.
A mai napig az ellenanyagok egy olyan változatának azonosítása, amely képes megszüntetni az Alzheimer -kórra jellemző amiloid felhalmozódást, de kevés mellékhatással, továbbra is követendő cél.
Immunterápia az Alzheimer -kór ellen
Ami a terápiát illeti, a következőket különböztetjük meg:
- Aktív immunterápia: magában foglalja az immunrendszer stimulálását az Aβ fehérje elleni közvetlen antitestválasz elérése érdekében. Más szóval, ez egy vakcina az Alzheimer -kór ellen.
- Passzív immunterápia: mint fentebb említettük, a már kialakult amiloid-ellenes antitestek bevezetéséből áll, amelyeknek az a célja, hogy megakadályozzák az Aβ-plakkok képződését vagy fokozzák azok eltávolítását.
Ezen okokból kifolyólag az Alzheimer -kór elleni új vakcina stratégiájának kidolgozása hatalmas és folyamatosan fejlődő területet jelent a kutatás területén. A legtöbb esetben alkalmazott megközelítés célja azonban továbbra is a "B -sejtek aktiválása" ( aktív immunizálással), majd specifikus antitestek előállítása (passzív immunizálással).
Tekintettel az állatkísérletek pozitív válaszára, megkezdődött az oltóanyagok tesztelése Alzheimer -kórban szenvedő betegeknél is. Az AN1792 néven ismert vakcinát enyhe vagy közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek egy vagy több adaggal kezelt mintájában használták. Az első megfigyelés egy változó antitestválasz megállapítása volt, amelyben ezeknek a betegeknek egy része nem hozott észrevehető eredményt az antigén ellen.Emiatt a klinikai vizsgálat közepén adjuvánst, a QS-21-et adtak hozzá, hogy fokozzák a vakcinára adott választ. A klinikai fejlődés I. fázisában a betegek jelentős része antitesteket termelt a vakcina ellen. "Aβ, bár eltérő titer, és nem fordultak elő mellékhatások.
Sajnos, a tanulmány 2001 -es sikerei után, a II. Fázisban, aszeptikus meningoencephalopathia (a központi idegrendszer gyulladásos reakciója a vakcinára) kialakulását követően egy betegcsoportban (6%) a klinikai vizsgálatot leállították.
Annak ellenére, hogy a II. Fázisú klinikai vizsgálat során az encephalitises esetek korai befejezését fejezték be, a kutatók továbbra is figyelemmel kísérték a vizsgálatba bevont betegeket, és ígéretes eredményekkel mérték az ellenanyagválaszt.
Az immunizált betegek kognitív funkciót felmérő tesztekkel végzett nyomon követése azt mutatta, hogy a vakcinára adott antitestválasz kialakulását követő évben a betegeknél kisebb volt a kognitív hanyatlás, mint azoknál, akiknél nem volt kimutatható mennyiségű antitest. , a kezdeti kezelést követően, amelyet aztán felfüggesztettek, bizonyos stabilitást mutatott a következő években, ami azt jelzi, hogy az immunterápiás megközelítés még mindig előnyösnek bizonyulhat a kiemelt lehetséges mellékhatások ellenére. Végül a post mortem biopsziák eredményei azt mutatták, hogy egyes betegeknél az Aβ lerakódásának csökkenése, valamint a plakk lerakódásának jelentős csökkenése volt megfigyelhető számos kortikális régióban.
aktív vakcinázás (felelős a vakcina káros hatásaiért), miközben megőrzi az amiloid lerakódásokkal kapcsolatos hatékonysággal kapcsolatos fontos biológiai tevékenységeket.
A különböző klinikai vizsgálatokban megfigyelt alacsony oltóanyag-válasz és a különböző T-sejt-függő mellékhatások megjelenése miatt sok tudós elkezdte értékelni az anti-amiloid monoklonális antitestekkel végzett passzív immunterápiás kezeléseket.
Az Alzheimer-kórra vonatkozó állatkísérleti modelleken végzett első vizsgálatok azt mutatták, hogy az anti-amiloid antitestek intrakraniális beadását követően változásokat lehetett megfigyelni az amiloid felhalmozódásban és a mikroglia (a neuronokkal együtt az idegrendszert alkotó sejtek) aktivációjában. Megfigyelték például, hogy egy hét alatt, ahol az antitestek beadását végezték, voltak agyrégiók, amelyek „megtisztultak” az amiloid és a szabad antitestek felhalmozódásától.
Ezt követően ellenőrizték a passzív immunterápia hatékonyságát amiloid lerakódású állatokban, amelyekben az antitestek szisztémás beadását végezték. Ezeket az állatokat szisztémás adagolásban részesítették "18-22 hónapos korban, ami megfelel az emberek 65-75 éves korának. A kompakt plakkok 90% -os csökkenését figyelték meg a kontroll állatokhoz képest. helyette.
A kísérletről készült első jelentés azonban kimutatta, hogy a passzív immunterápia mikrovérzéseket okozhat olyan állatokban, amelyek idősebb korban amiloid lerakódásokkal rendelkeznek. Azonban még azok az állatok is, amelyek később tapasztalták ezt a káros hatást, mindenesetre mutattak bizonyos előnyöket a memória helyreállítása tekintetében.
A mikrovérzések káros hatásainak kiküszöbölése érdekében az antitesteket megfelelő enzimatikus deglikozilezési technikákkal módosítottuk.
Nyilvánvaló, hogy az aktív immunizálással kapcsolatos problémák számos gyógyszeripari vállalatot arra késztettek, hogy klinikai vizsgálataikat a β-amiloid fehérje elleni monoklonális antitestek felhasználásával irányítsák. Ezek az ellenanyagok közé tartozik a bapineuzimab (AAB-001), amelyet két fontos klinikai vizsgálatban teszteltek enyhe vagy mérsékelt Alzheimer -kór.
A bapineuzimab egy rekombináns Aβ monoklonális antitest, amely az Aβ (AAB-001) N-terminálisa ellen irányul, és amelyet intravénásan adnak be. Az AAB-001 antitest az m3 8 egér monoklonális antitest humanizált változata, amely az Aβ N-végén található első 8 aminosav ellen irányul, és amelyről kimutatták, hogy csökkenti az amiloid plakkokat az AD egérmodelleiben.
Jelenleg az aktív vakcinák második generációja jó biztonsági profilt mutat és jelzi az Aβ peptidek esetleges clearance-ét az AD betegek agyában, de ezeket az eredményeket meg kell vizsgálni. Az aktív Aβ immunterápiák klinikai vizsgálatokban vannak. CAD106, ACC- 001 és Affitope AD02) és passzív anti-Aβ immunterápiák (gantenerumab és krenezumab).
Felhasznált források
- Háttérpapír Alzheimer -kór és más demenciák, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (2013. február 20. Frissítés a 2004 -es BP 6.11 6.11, Kiemelt gyógyszerek Európához és a világhoz "A közegészségügyi megközelítés az innovációhoz"
További cikkek az "Alzheimer -kór elleni védőoltások és immunterápia" témakörben
- Alzheimer -kór - definíció, tünetek, okok
- Alzheimer -kór - diagnózis
- Alzheimer - morfológia, patogenezis és neurokémiai szempontok
- Alzheimer -kór - gyógymódok és kezelések
- Alzheimer -kór - viselkedési zavarok és alternatív terápiák
- Új Alzheimer -kór és kutatási stratégiák
